劉卓楓　梁江　陳大琳　盧云　余謙　王晶

【摘 要】目的：分析黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效相關(guān)影響因素，構(gòu)建3個(gè)月內(nèi)短期療效預(yù)測(cè)模型。方法：回顧性分析2019年1月至2021年9月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的198例寒痹證類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床資料，根據(jù)最小絕對(duì)收縮選擇算子（LASSO）回歸法篩選變量確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型，ROC曲線(xiàn)評(píng)估模型效能。結(jié)果：來(lái)氟米特的使用、初始治療的DAS28（DAS280）、治療1個(gè)月后的CRP（CRP1）是黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎預(yù)后短期療效達(dá)標(biāo)的主要影響因素，并構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，模型ROC曲線(xiàn)下面積為0.768，準(zhǔn)確度為73.5%。結(jié)論：該臨床預(yù)測(cè)模型具有較好的區(qū)分度和準(zhǔn)確度，根據(jù)該模型可快速計(jì)算出患者達(dá)到低疾病活動(dòng)度的概率。

【關(guān)鍵詞】 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊;臨床預(yù)測(cè)模型;療效影響因素;LASSO分析

Efficacy of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊）Combined with Tofatib Citrate on the Short-term Efficacy Prediction Models in the Treatment of Rheumatoid Arthritis with Cold Bi Syndrome

LIU Zhuo-feng，LIANG Jiang，CHEN Da-lin，LU Yun，YU Qian，WANG Jing

【ABSTRACT】Objective：To analyze the related factors of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊）combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with cold bi syndrome，and to build a short-term efficacy prediction model within 3 months.Methods：The clinical data of 198 patients with rheumatoid arthritis with cold bi syndrome treated in the First Affiliated Hospital of Guizhou University of Chinese Medicine from January 2019 to September 2021 were analyzed retrospectively.The variables were selected according to the LASSO regression method，the independent risk factors were determined，the prediction model was established，and the efficiency of the model was evaluated by ROC curve.Results：The use of leflunomide，DAS28（DAS280）of initial treatment and CRP（CRP1）after one month of treatment were the main influencing factors of the short-term efficacy of Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang combined with tofatib citrate in the treatment of rheumatoid arthritis with cold bi syndrome.A nomogram prediction model was constructed.The area under the ROC curve of the model was 0.768 and the accuracy was 73.5%.Conclusion：The clinical prediction model has good discrimination and accuracy.According to the model，the probability of patients reaching low disease activity can be calculated quickly.

【Keywords】rheumatoid arthritis;Heiguteng Zhuifenghuoluo Jiaonang（黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊）;clinical prediction model;influencing factors of curative effect;LASSO analysis

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因不明的，以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為主要特征的慢性自身免疫性疾病[1]。本病尚無(wú)根治方法，長(zhǎng)期治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，因此科學(xué)評(píng)估治療目標(biāo)，找到最優(yōu)治療方案對(duì)保護(hù)患者的關(guān)節(jié)健康、減少醫(yī)療開(kāi)支具有重要意義[2]。28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（DAS28）[3]是由歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在1996年正式推薦作為RA疾病活動(dòng)度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，該評(píng)分系統(tǒng)目前已常規(guī)用于RA的療效達(dá)標(biāo)評(píng)估以及調(diào)整治療方案的重要依據(jù)，多年來(lái)受到業(yè)界好評(píng)。然而，抗風(fēng)濕藥品增多、聯(lián)合用藥方式的推陳出新以及患者個(gè)體差異，使單靠DAS28評(píng)分難以滿(mǎn)足醫(yī)患雙方較準(zhǔn)確預(yù)判某一用藥組合療效結(jié)局的需求。因此，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和計(jì)算機(jī)技術(shù)的革新下，催生了根據(jù)既往真實(shí)世界病例數(shù)據(jù)分析結(jié)果構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型這一新研究類(lèi)型的發(fā)展，使上述問(wèn)題有望得到解決。

黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊是多年來(lái)用于寒痹證RA的苗藥，由追風(fēng)傘、青風(fēng)藤、黑骨藤組成，研究表明，該藥聯(lián)合來(lái)氟米特治療RA可有效改善關(guān)節(jié)冷痛癥狀和炎癥相關(guān)指標(biāo)[4]。枸櫞酸托法替布是近年來(lái)審批用于RA的JAK激酶抑制劑，起效較快[5]。因此，我們臨床中嘗試將二者配合用于寒痹證RA的治療。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)藥物治療RA短期達(dá)標(biāo)及預(yù)后影響因素研究甚少，僅有報(bào)道稱(chēng)RA患者的性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF），以及C反應(yīng)蛋白（CRP）[6]對(duì)預(yù)后有一定的相關(guān)性。因此，本研究旨在回顧性分析真實(shí)世界的臨床病例數(shù)據(jù)構(gòu)建短期療效預(yù)測(cè)模型，探索黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA患者3個(gè)月內(nèi)達(dá)到低疾病活動(dòng)度的預(yù)測(cè)因素，為患者及時(shí)調(diào)整用藥方案提供科學(xué)依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 病例資料 收集2019年1月至2021年9月在貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院第一門(mén)診及住院部收治的147例RA患者作為建模組;貴州中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院第二門(mén)診及住院部收治的51例RA患者作為驗(yàn)?zāi)＝M。本研究經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）制定的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]辨證為痹病（寒濕痹阻證），主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)沉重、冷痛，屈伸不利，晨僵，關(guān)節(jié)受涼后疼痛加重，舌質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～75歲;③病情處于活動(dòng)期（DAS28 > 3.2）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①RA晚期患者，放射學(xué)病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)在Ⅳ級(jí)者;②既往合并其他自身免疫性疾病所致的關(guān)節(jié)炎患者;③合并嚴(yán)重感染、腫瘤、肺間質(zhì)病變等患者;④合并心、腦、肝、腎臟和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者;⑤妊娠期或哺乳期婦女;⑥精神病患者;⑦近3個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素或者其他生物制劑、其他小分子靶向抗風(fēng)濕藥的患者。

2 方 法

2.1 治療方法 建模組給予黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊（國(guó)藥集團(tuán)老來(lái)福藥業(yè)有限公司，產(chǎn)品批號(hào)Z20025279，規(guī)格0.3 g）每次0.9 g，每日3次，口服。枸櫞酸托法替布（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，產(chǎn)品文號(hào)H20181078，規(guī)格5 mg）每次5 mg，每日2次，口服。2組均以治療90 d為1個(gè)療程。驗(yàn)?zāi)＝M治療方法與建模組相同。

2.2 變量的設(shè)置 采用回顧性分析對(duì)RA患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)資料包括年齡、性別、病程、BMI，初始基線(xiàn)和1，3個(gè)月后的C反應(yīng)蛋白（計(jì)為CRP0、CRP1、CRP3），初始基線(xiàn)和1，3個(gè)月后的抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（計(jì)為抗CCP抗體0、抗CCP抗體1、抗CCP抗體3），初始基線(xiàn)和1，3個(gè)月后的類(lèi)風(fēng)濕因子（計(jì)為RF0、RF1、RF3），初始基線(xiàn)和3個(gè)月后的DAS28評(píng)分（計(jì)為DAS280、DAS283）;合并用藥情況（甲氨蝶呤、非甾體抗炎藥、來(lái)氟米特）和治療結(jié)局，按以上資料治療結(jié)局不同進(jìn)行分組展示列表。

2.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照2010年ACR/EULAR制定的DAS28-3（ESR）[9]評(píng)分公式，以治療3個(gè)月后DAS28≤2.6作為顯效標(biāo)準(zhǔn)。因回顧性搜集病例部分患者中醫(yī)癥狀評(píng)分資料普遍缺失，故采用西醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間資料比較采χ²檢驗(yàn);計(jì)量資料以表示。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)類(lèi)型分別用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ²檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)，或非參數(shù)檢驗(yàn)。根據(jù)黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療RA患者的治療結(jié)果，以3個(gè)月后的治療結(jié)局為因變量（0 = 無(wú)效，1 = 顯效），將其余因素作為協(xié)變量，患者被分成有效組、無(wú)效組。黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療RA患者的預(yù)后影響因素分析采用多因素Logistics回歸分析;利用絕對(duì)最小的收縮和選擇算子（LASSO）方法降維并執(zhí)行選擇最有用的預(yù)測(cè)候選因子[10]。通過(guò)R軟件（R-4.0.3）的ggplot工具包程序生成列線(xiàn)圖。應(yīng)用Bootstrap方法重復(fù)抽樣1000次進(jìn)行驗(yàn)證，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)和繪制校準(zhǔn)曲線(xiàn)圖（Calibration Plot）反映模型的校準(zhǔn)度，ROC曲線(xiàn)評(píng)估列線(xiàn)圖模型的區(qū)分度。其中，由于不可控性的外部原因，患者離組造成病例脫落從而隨訪指標(biāo)的缺失，為了減少統(tǒng)計(jì)的偏倚性，對(duì)本應(yīng)該搜集到的數(shù)據(jù)發(fā)生丟失按照多重插補(bǔ)予以補(bǔ)充[11]，缺失率不超過(guò)30%的重要數(shù)據(jù)方可按照多重插補(bǔ)方法進(jìn)行補(bǔ)充，而缺失率超過(guò)30%的數(shù)據(jù)不納入此次研究，則可直接將不符合的病例剔除。而本次研究中缺失數(shù)值最多的因素不超過(guò)20%，可近似認(rèn)為對(duì)后續(xù)分析結(jié)局影響不大，不必予數(shù)據(jù)差補(bǔ)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患者病例臨床信息特征 198例患者中，女性比男性多。年齡、病程、BMI、抗CCP抗體0、抗CCP抗體1、RF0、RF1、RF3合并使用甲氨蝶呤片、非甾體抗炎藥情況DAS283比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1至表6。

3.2 療效結(jié)局影響的關(guān)鍵因素篩選結(jié)果 使用LASSO算法構(gòu)造預(yù)測(cè)模型標(biāo)簽，不同變量之間具有一定相關(guān)性，為降維處理并優(yōu)選出最佳預(yù)測(cè)預(yù)后因子;LASSO分析所有自變量后可觀察到，若隨著懲罰系數(shù)λ的改變初始所納入的相關(guān)系數(shù)進(jìn)

一步縮小范圍。在選擇10倍交叉驗(yàn)證誤差為最小λ+1（lambda.1se = 0.1733），即為懲罰系數(shù)最佳值，這使模型性能優(yōu)良且影響因素最少。在得出的LASSO模型中，來(lái)氟米特使用、DAS280、CRP1、CRP3，及抗CCP抗體3是優(yōu)選預(yù)測(cè)因子（均P < 0.05）。因預(yù)測(cè)分析治療第3個(gè)月末的CRP、抗CCP抗體時(shí)效性差，因此將此因素予以去掉?；讵?dú)立危險(xiǎn)因素（來(lái)氟米特使用、DAS280、CRP1）生成列線(xiàn)圖，采用Bootstrap法對(duì)列線(xiàn)圖進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，自抽樣次數(shù)1000次，結(jié)果顯示，內(nèi)部驗(yàn)證的C-index為0.7589。該模型用于預(yù)測(cè)模型建立后ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）是0.768（95%CI =?[0.7019，0.8654]，基于外部驗(yàn)證法該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為73.5%，提示模型的區(qū)分度較高。模型的校準(zhǔn)圖顯示通過(guò)該列線(xiàn)圖得出的預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值之間具有良好的一致性。列線(xiàn)圖得分可由求和得出總分?jǐn)?shù)（范圍：0～100），將總分?jǐn)?shù)定位在總分?jǐn)?shù)軸上，自上而下畫(huà)一條垂線(xiàn)與最底部量表的交點(diǎn)即為黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA的療效在3個(gè)月內(nèi)短期療效預(yù)測(cè)指數(shù)（范圍：0.2～0.9）。預(yù)測(cè)模型ROC曲線(xiàn)及Calibration校準(zhǔn)曲線(xiàn)見(jiàn)圖1和圖2，列線(xiàn)圖見(jiàn)圖3。

4 討 論

4.1 構(gòu)建模型的必要性 RA是一種導(dǎo)致關(guān)節(jié)進(jìn)行性致殘的自身免疫炎癥性疾病，以枸櫞酸托法替布為代表的JAK抑制劑是新的口服抗RA藥，起效較快，由此給醫(yī)患帶來(lái)了除改善病情抗風(fēng)濕藥以外的更多抗RA聯(lián)合用藥方案。已有研究證實(shí)，在改善病情抗風(fēng)濕藥來(lái)氟米特的基礎(chǔ)上，配伍針對(duì)風(fēng)寒濕痹證特點(diǎn)的苗藥黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊能有效改善關(guān)節(jié)冷痛、晨僵的癥狀，對(duì)疾病活動(dòng)度控制也有協(xié)同作用;但是，患者個(gè)體化差異較大，用藥方案各異。在用藥之前能根據(jù)患者適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)進(jìn)行近期3個(gè)月內(nèi)療效的預(yù)測(cè)，將對(duì)后續(xù)方案的選擇提供客觀指導(dǎo)，甚至有望節(jié)約醫(yī)療資源。預(yù)測(cè)模型又被稱(chēng)作疾病評(píng)分模型，是一種依賴(lài)于多種疾病影響因素對(duì)于疾病發(fā)生或者發(fā)展的預(yù)后結(jié)局的一種模型[12]。SERGEANT JC即利用此思路建立了MTX療效反應(yīng)不足的預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá)75%[13]。因此，我們嘗試根據(jù)我院風(fēng)濕科既往使用黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療的寒痹證RA患者資料進(jìn)行回顧性分析，建立3個(gè)月療效預(yù)測(cè)模型，為臨床該用藥配伍的療效預(yù)判提供參考，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。

4.2 模型的構(gòu)建方法與優(yōu)化選擇 臨床預(yù)測(cè)模型是根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和計(jì)算機(jī)方法利用臨床大數(shù)據(jù)資料推算重點(diǎn)結(jié)局發(fā)生概率的一種方法，目前已經(jīng)成熟應(yīng)用于各學(xué)科，尤其在腫瘤發(fā)病率和生存期預(yù)測(cè)方面報(bào)道多，常見(jiàn)的有多因素Logistic回歸和LASSO方法。Logistics回歸分析被廣泛用于探索疾病的危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)其疾病發(fā)生的概率;但是，Logistic回歸分析一般要求應(yīng)變量為分類(lèi)變量，所以具有一定的局限性。LASSO方法特點(diǎn)是直觀性強(qiáng)，分類(lèi)速度快，尤其是可解釋性較強(qiáng)，基于這一特點(diǎn)對(duì)于分類(lèi)問(wèn)題變得極其重要。目前，通常的做法是建立2種以上的模型，根據(jù)檢驗(yàn)效度選擇更精準(zhǔn)而契合臨床的。在建立黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA療效預(yù)測(cè)模型的過(guò)程中，選取的3類(lèi)指標(biāo)：患者基礎(chǔ)特征，RA疾病活動(dòng)度相關(guān)指標(biāo)、合并用藥情況。其基本反映了患者3個(gè)月的癥狀和疾病活動(dòng)度。LASSO預(yù)測(cè)模型的ROC曲線(xiàn)下的面積AUC值以及區(qū)分度較優(yōu)，經(jīng)外部驗(yàn)證法該模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率良好，因此，確定以此繪制列線(xiàn)圖用于后續(xù)評(píng)估。

4.3 臨床預(yù)測(cè)模型結(jié)果分析與影響因素分析 從模型的準(zhǔn)確率和正確率來(lái)看，本研究構(gòu)建的模型具有良好的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，來(lái)氟米特的使用、DAS280、CRP1是黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA預(yù)后短期療效達(dá)標(biāo)的主要影響因素，并構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，模型ROC曲線(xiàn)下面積為0.768，準(zhǔn)確度為73.5%。結(jié)合臨床實(shí)際分析，由模型提示的影響因素可知：使用來(lái)氟米特、初始治療的DAS28評(píng)分低、治療1個(gè)月后的CRP水平的患者是黑骨藤追風(fēng)活絡(luò)膠囊聯(lián)合枸櫞酸托法替布治療寒痹證RA預(yù)后更容易短期

3個(gè)月內(nèi)達(dá)到迅速治療。通過(guò)這些指標(biāo)的結(jié)果，就可以完成對(duì)患者服藥后療效的預(yù)測(cè)，尤其治療前DAS28評(píng)分、CRP是否持續(xù)下降可能是提示藥物快速有效的重要指標(biāo)。

4.4 結(jié)論與研究的局限性 我們初步構(gòu)建了預(yù)測(cè)精度尚可的療效模型并以列線(xiàn)圖形式展現(xiàn)出來(lái)，便于臨床預(yù)判該用藥方案療效，是利用真實(shí)世界醫(yī)療數(shù)據(jù)為中西藥結(jié)合治療特定證型RA的短期療效預(yù)測(cè)方面的一次有益嘗試。然而，該研究仍存在以下局限性：以門(mén)診患者為主，時(shí)間有限，對(duì)于晨僵時(shí)間，疼痛VAS評(píng)分這些與患者主觀較強(qiáng)的數(shù)據(jù)難于記錄精準(zhǔn);而寒痹的活動(dòng)度評(píng)分（中醫(yī)藥管理局的診療計(jì)劃）項(xiàng)目過(guò)于復(fù)雜，門(mén)診難以細(xì)致搜集，數(shù)據(jù)缺失過(guò)多，所以不納入。單純以DAS28評(píng)分療效評(píng)估是客觀的，但后期變化勢(shì)必對(duì)后期中西藥聯(lián)用療效有影響，這是本研究因技術(shù)條件沒(méi)能涉及的缺陷;因此，雖然圖形化的預(yù)測(cè)模型有一定參考價(jià)值，但尚待更大樣本量、更長(zhǎng)時(shí)間、更詳細(xì)中醫(yī)指標(biāo)體系的加入，予以進(jìn)一步修正和完善。

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收稿日期：2021-10-30;修回日期：2022-01-11