張琳 姬新才

摘要：腸道菌群失調(diào)和糖代謝疾病具有密切關(guān)系。腸道菌群失調(diào)和1型糖尿病發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系尚不明確，腸道菌群失調(diào)引發(fā)2型糖尿病的主要機(jī)制為產(chǎn)生短鏈脂肪酸，在釋放腸道激素的同時(shí)能夠減輕腸道免疫系統(tǒng)的破壞，并調(diào)節(jié)膽汁代謝。腸道菌群、腸促胰素之間具有一定影響關(guān)系。腸促胰素降糖藥物在2型糖尿病治療中占有一定地位。本文通過(guò)對(duì)糖代謝異常、腸道菌群二者之間關(guān)系進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

關(guān)鍵詞：腸道菌群;糖代謝異常;研究進(jìn)展

腸道菌群包含病菌、細(xì)菌、真菌以及原生動(dòng)物。有研究表明，人體腸道是一個(gè)復(fù)雜的、動(dòng)態(tài)平衡的微生物群體。目前2型糖尿?。═2DM） 人數(shù)不斷增多，伴隨的并發(fā)癥相比之前更為嚴(yán)重，加速人體血管以及微血管出現(xiàn)病變。糖尿病防控工作的難度相比之前也明顯增加，因此需要找到高效、安全的預(yù)防策略。

1腸道菌群和T2DM

糖尿病作為當(dāng)前影響人類健康的主要慢性病癥，主要是受血糖代謝異常的影響，從而導(dǎo)致出現(xiàn)身體異常。從病因上可以分為1型、2型糖尿病。根據(jù)近50年的調(diào)查數(shù)據(jù)，糖尿病發(fā)生率呈現(xiàn)明顯升高。1型糖尿病的增長(zhǎng)人群在6歲以下，肥胖兒童相比之前明顯增加。當(dāng)前人體腸道內(nèi)存在約1000種菌群，這些菌群具有調(diào)節(jié)腸道淋巴系統(tǒng)、營(yíng)養(yǎng)吸收等作用，同時(shí)與人體的生長(zhǎng)發(fā)育階段具有明顯相關(guān)。人體的隱形器官即為腸道微生物，在疾病中發(fā)揮中重要作用 [1]。腸道微生物失調(diào)和肥胖、糖尿病具有密切關(guān)系，主要以2型糖尿病為代表。2型糖尿病患者的腸道微生物群整體菌群濃度相對(duì)較高，在功能、結(jié)構(gòu)上和正常人存在一定差異。人腸道菌群中的大腸埃希菌、加氏乳桿菌、變形鏈球菌均為致病菌群。腸道微生物影響糖代謝主要是通過(guò)脂肪代謝、調(diào)控能量從而產(chǎn)生激素調(diào)節(jié)相關(guān)機(jī)制。2018年的研究表明，通過(guò)腸道菌群影響代謝的新機(jī)制—丙酸咪唑的作用，從而阻斷胰島素的影響 [2]。經(jīng)研究表明，腸道微生態(tài)的改變和糖尿病的早期發(fā)病具有明顯關(guān)系?；趦和哪c道菌群測(cè)序表示，隨著時(shí)間的推移，與厚壁菌門(mén)相比，擬桿菌門(mén)的比例較高。

2腸道菌群和糖代謝

腸道菌群會(huì)受到飲食、年齡、藥物的影響。腸道微生物群組成的變化會(huì)直接影響宿主的健康、患病狀態(tài)。目前已發(fā)現(xiàn)腸道菌群的代謝產(chǎn)物、潛在生物學(xué)，腸道菌群失調(diào)會(huì)影響多種疾病的發(fā)生。

通過(guò)對(duì)人體、動(dòng)物進(jìn)行的研究表明，非糖尿病、1型糖尿病宿主的菌群結(jié)構(gòu)明顯不同。1型糖尿病患者中雙歧桿菌、布氏桿菌明顯減少，而瘤胃球菌數(shù)量較多。1型糖尿病作為一種自身免疫性疾病 [3]，目前和腸道菌群之間誘發(fā)的關(guān)系不明確。腸道菌群失調(diào)和2型糖尿病、肥胖具有密切關(guān)系，在出現(xiàn)糖代謝異常時(shí)，主要表現(xiàn)為腸道菌群豐度明顯減少，同時(shí)丁酸鹽減少。腸道菌群和2型糖尿病發(fā)生的機(jī)制主要為：（1） 產(chǎn)生短鏈脂肪酸 [4];（2） 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、影響屏障功能。

3應(yīng)激影響腸道菌群的機(jī)制

作為一種慢性疾病，2型糖尿病在臨床上較為常見(jiàn)，該病癥主要特征為血糖代謝障礙，患者發(fā)病后若治療不及時(shí)，則會(huì)引發(fā)一系列并發(fā)癥，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命健康。目前來(lái)說(shuō)，應(yīng)激能夠引起腸道功能受損，從而影響菌群定植。例如，在母嬰分離、避水應(yīng)激時(shí)能夠增加鼠腸黏膜的通透性，會(huì)參與腸道損傷。CRHR1能夠介導(dǎo)黏膜損傷，還會(huì)改變菌群結(jié)構(gòu)。在應(yīng)激產(chǎn)生時(shí)會(huì)調(diào)節(jié)腸道免疫狀態(tài)，在正常狀態(tài)下，免疫系統(tǒng)能夠有效保持腸道菌群的穩(wěn)定。腸道分泌型IgA能夠和腸道內(nèi)的微生物進(jìn)行結(jié)合，并能夠清除宿主。除此之外，研究表明，IgA缺陷中空腸菌群結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的變化。在多種模式識(shí)別受體中，通過(guò)對(duì)細(xì)菌成分中的腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行改善，在此過(guò)程中能夠有效增加結(jié)腸黏膜的細(xì)菌總量。

4腸道菌群影響糖代謝的機(jī)制

4.1 腸道菌群和能量吸收、脂肪代謝

發(fā)生2型糖尿病的關(guān)鍵因素為肥胖。有學(xué)者通過(guò)對(duì)動(dòng)物模型、肥胖人群進(jìn)行菌群分析，肥胖人群和非肥胖人群的菌群均在一定差異。肥胖人群的腸道菌群主要表現(xiàn)為擬桿菌門(mén)豐度降低、硬壁菌門(mén)豐富。通過(guò)將小鼠分為2種，將瘦型、肥胖菌群分別注入，結(jié)果顯示，腸道菌群和肥胖具有密切關(guān)系 [5]。

影響糖代謝的主要機(jī)制主要包含以下2點(diǎn)：（1） 腸道菌群中存在龐大的多糖代謝基因，在有效分解宿主無(wú)法吸收的碳水化合物時(shí)具有一定的效果。在以小鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)對(duì)腸道的元基因組進(jìn)行測(cè)序，肥胖小鼠能夠促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，促進(jìn)宿主能量的輸入增加。肥胖患者的腸道菌群通過(guò)降低腺苷一磷酸促進(jìn)蛋白激酶的活化;（2） 腸道菌群能夠調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞，在導(dǎo)致人體的三酰甘油沉積時(shí)，從而使脂代謝受到影響 [6]。

4.2 腸道菌群調(diào)控膽汁酸代謝

膽汁酸作為一種弱酸類有機(jī)物，主要是以膽固醇為原料合成分泌，其主要功能是促進(jìn)脂類營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，在促進(jìn)脂肪代謝中具有明顯作用。近年來(lái)，經(jīng)過(guò)研究表明，膽汁酸能夠有效激活核受體的信號(hào)通路，對(duì)于2型糖尿病患者的調(diào)控具有明顯作用。膽汁酸能夠有效激活生物x受體，在誘導(dǎo)纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)，能夠確保胰島素的敏感性增加，并改善患者的糖耐量。在激活胰島細(xì)胞、調(diào)節(jié)胰島素分泌的同時(shí)，能夠起到良好的調(diào)節(jié)作用 [7]。

腸道菌群和膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)化具有密切關(guān)系。腸道菌群在分解膽汁酸上的?；撬?、甘氨酸基團(tuán)時(shí)能夠完成差向修飾，并完成菌群調(diào)節(jié)。Narushima通過(guò)將人類糞便的細(xì)菌、小鼠體內(nèi)膽汁酸代謝參與，類桿菌能夠促進(jìn)膽汁酸向游離膽汁的解離，在結(jié)合膽汁酸、游離膽汁酸比例降低的同時(shí)，從而導(dǎo)致2 型糖尿病脂質(zhì)的消化吸收。在調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)化、形成時(shí)，還會(huì)影響膽汁酸的吸收。綜上所述，腸道菌群在有效進(jìn)行膽汁酸調(diào)節(jié)的同時(shí)，從而導(dǎo)致糖代謝受到影響 [8]。

4.3 腸道菌群和代謝產(chǎn)物。

短鏈脂肪酸作為現(xiàn)階段人體的一種重要代謝產(chǎn)物，主要包含丁酸、丙酸和乙酸，在宿主腸道內(nèi)比例為1∶1∶3，在正常人體腸道內(nèi)將會(huì)產(chǎn)生SCFA，而對(duì)于結(jié)腸細(xì)胞中主要以丁酸鹽為產(chǎn)能物質(zhì)。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，丁酸能夠有效提升腸道內(nèi)有害菌的比例，和丁酸分解的離子有關(guān)。同時(shí)通過(guò)小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，丁酸對(duì)腸道內(nèi)細(xì)胞進(jìn)行分解，能夠有效降低患者的腸道pH值，促進(jìn)有益菌的繁殖，使腸道內(nèi)的大腸桿菌、沙門(mén)桿菌等有害菌死亡。除此之外，2 型糖尿病患者中腸道內(nèi)丁酸鹽菌群比正常人相對(duì)較少。丙酸咪唑?qū)τ谌梭w的信號(hào)通路具有明顯影響，阻斷胰島素信號(hào)并減少I(mǎi)RS的產(chǎn)生。研究表明，相比較正常人群，2型糖尿病患者腸道微生物菌群整體丙酸咪唑能力相對(duì)較高。在初發(fā)型糖尿病患者試驗(yàn)中，其外周血中丙酸咪唑比糖尿病患者明顯升高，說(shuō)明二者具有一定關(guān)系。目前丙酸咪唑并認(rèn)為是激活代謝機(jī)制的激活劑 [9]。

5降糖藥物以及腸道菌群研究

糖尿病以高血糖為主要臨床特點(diǎn)，隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如腎病、心腦血管疾病、周?chē)窠?jīng)病變等。隨著人們生活水平的提高及生活方式的改變，糖尿病的發(fā)生率持續(xù)增長(zhǎng)，且呈年輕化趨勢(shì)。研究顯示，糖尿病已成為發(fā)達(dá)國(guó)家中繼心血管疾病和腫瘤之后的第3大非傳染病，是嚴(yán)重威脅人類健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。控制好血糖水平，減少并發(fā)癥是糖尿病治療的基本目的。糖尿病目前尚無(wú)法根治，飲食管理是治療糖尿病的基本措施。不論病情輕重或采用何種治療藥物，糖尿病患者必須合理地控制飲食。飲食治療的目的在于減輕患者的胰島負(fù)擔(dān)，使血糖、血脂達(dá)到或接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，使患者維持正常的體重，維持健康。降糖藥物包含雙胍類、磺脲類藥物。當(dāng)前降糖的一線藥物為二甲雙胍，此種藥物能夠有效改善胰島素敏感機(jī)制，整體降糖效果相對(duì)較好。通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者在服用二甲雙胍治療后進(jìn)行糞便測(cè)序發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組中的丙酸鹽、丁酸鹽數(shù)量顯著增加。除此之外，阿卡波糖也能夠有效增加雙歧桿菌的數(shù)量，在2型糖尿病降糖治療中，腸道菌群開(kāi)辟了新的道路。阿卡波糖作為一種葡萄糖酶抑制劑，能夠有效降低患者的餐后血糖，阻斷碳水化合物的吸收。此種藥物能夠有效抑制胰島素的分泌，減少腸道對(duì)于葡萄糖的吸收。有學(xué)者研究，A組采用阿卡波糖、B組采用其他的降糖藥物。在進(jìn)行3個(gè)月的藥物治療后，對(duì)雙歧桿菌、乳酸桿菌等進(jìn)行定量檢測(cè)，A組降低幅度明顯更大。采用阿卡波糖能夠有效改善患者的腸道菌群，促進(jìn)糖脂代謝。腸道菌群一般寄居在腸道黏膜的表層，種類相對(duì)較多，同時(shí)腸道菌群一般占據(jù)90%以上 [10]。腸道菌群和人體的營(yíng)養(yǎng)代謝中具有明顯作用。根據(jù)腸道菌群、宿主關(guān)系表明，生理性細(xì)菌、病原菌以及致病菌等作為優(yōu)勢(shì)菌群，在數(shù)量較少的情況下一般不易致病。條件致病菌作為潛在的致病性因素，在3種細(xì)菌共生、拮抗中，能夠有效維持腸道生態(tài)的平衡。

糖尿病在目前來(lái)看作為一種代謝性疾病，以持續(xù)高血糖作為基本特征，其原因尚不明確。目前認(rèn)為病理、生理、遺傳、環(huán)境因素等都能造成胰島素分泌缺陷，同時(shí)胰島素效能下降將會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體能量代謝活動(dòng)出現(xiàn)紊亂，在蛋白質(zhì)、脂肪代謝以及體內(nèi)糖失衡的情況下表現(xiàn)出高血糖的癥狀。目前，糖代謝異常、腸道菌群失衡關(guān)系被證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)益生菌補(bǔ)充腸道菌群預(yù)防效果一般。腸道菌群受飲食、性別、年齡等多種因素的影響，整體發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。腸道菌群和糖代謝異常發(fā)病機(jī)制存在多種，通過(guò)以降糖藥物為切入點(diǎn)，能夠提供治療糖尿病的新策略，在使用降糖藥物時(shí)，能夠有效改善糖代謝異常 [11]。2型糖尿病作為代謝性紊亂疾病，腸道菌群直接參與代謝過(guò)程，在臨床應(yīng)關(guān)注降糖藥物的效果，做好對(duì)應(yīng)的探究。通過(guò)對(duì)降糖藥物、腸道菌群關(guān)系進(jìn)行探討，能夠?qū)?型糖尿病的發(fā)生及發(fā)生提應(yīng)對(duì)應(yīng)的借鑒。

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