劉笑芬 毋海蘭 范亞新 李熠 李鑫 陳淵成 張菁

摘要：頭孢哌酮/舒巴坦是目前臨床廣泛使用的一種β-內(nèi)酰胺類合劑。該藥抗菌譜廣，主要用于治療呼吸道感染、腹腔感染等多種感染。該藥臨床已使用多年，對(duì)于耐藥菌的治療地位也越來越受到廣泛關(guān)注。故綜述其藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)，總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道的給藥方案優(yōu)化策略，以供臨床使用中借鑒和參考。

關(guān)鍵詞：藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)；藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)；頭孢哌酮/舒巴坦；給藥方案

中圖分類號(hào)：R978.1? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Pharmacokinetics/pharmacodynamics mediated dose optimization of cefoperazone/sulbactam in clinics

Liu Xiao-fen， Wu Hai-lan， Fan Ya-xin， Li Yi， Li Xin， Chen Yuan-cheng， and Zhang Jing

（Institute of Antibiotics， Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040）

Abstract Cefoperazone/sulbactam is a combination of β-lactam antibiotic with β-lactamase inhibitor. It is widely used in the treatment of respiratory tract infection， abdominal infection， and other infections. The pharmacokinetics/pharmacodynamics and the dosing optimization strategies of cefoperazone/sulbactam compound were reviewed.

Key words Pharmacokinetic; Pharmacodynamic; PK/PD; Cefoperazone/sulbactam; Dosage regimen

頭孢哌酮（cefoperazone）是一種具有廣譜抗菌活性的第三代頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)野生型腸桿菌科細(xì)菌都有活性，對(duì)于銅綠假單胞菌也有較好的抗菌作用[1]。頭孢哌酮與舒巴坦組成的復(fù)合制劑頭孢哌酮/舒巴坦（cefoperazone/sulbactam，SCF）擴(kuò)大了包括鮑曼不動(dòng)桿菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌在內(nèi)的抗菌譜，對(duì)多數(shù)產(chǎn)A類酶菌株保持活性，而易受C類酶影響[2]。

頭孢哌酮/舒巴坦在臨床中應(yīng)用廣泛，而在臨床患者中，由于患者的基礎(chǔ)疾病、感染病原菌等情況復(fù)雜，合理制定用藥方案仍存在較大挑戰(zhàn)。如患者腎功能減退時(shí)，藥物的分布容積（distribution volume，Vd）可因多種因素的影響而發(fā)生變化，如水腫、脫水，又如血漿白蛋白降低使游離藥物增多，致分布容積增大，最終血藥濃度仍可能較正常腎功能患者低。對(duì)于老年患者，由于體內(nèi)各組成成分、血流量和生理功能和青壯年者相比均有較大變化，導(dǎo)致藥物的體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)，包括吸收、分布、代謝和排泄均有變化，其中以對(duì)消除過程影響較為顯著[3]。頭孢哌酮/舒巴坦作為一個(gè)復(fù)方制劑，本文將從PK/PD角度綜述針對(duì)不同人群如何調(diào)整用藥，達(dá)到在臨床上合理用藥的目的。

1 頭孢哌酮/舒巴坦的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

1.1 健康人群的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

頭孢哌酮口服不吸收，一般采用靜脈滴注給藥。頭孢哌酮3 g靜脈滴注15 min，血藥峰濃度（Cmax）為430.9 μg/mL，曲線下面積（AUC0-∞）為356 μg·h/mL。舒巴坦1.5 g靜脈滴注15 min，Cmax可達(dá)83.4 μg/mL，AUC0-∞為77.7 μg·h/mL，見表1。單獨(dú)注射頭孢哌酮、舒巴坦與同時(shí)注射等量頭孢哌酮/舒巴坦相比，藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無明顯變化，提示兩藥聯(lián)合后其藥動(dòng)學(xué)無明顯相互作用[4]。

頭孢哌酮和舒巴坦均能較好地分布到各組織和體液，包括膽汁、膽囊、皮膚、闌尾、輸卵管、卵巢、子宮和其他組織及體液中。家兔靜脈注射頭孢哌酮400 mg/kg 1 h后，頭孢哌酮在尿、膽汁及腎組織的濃度可以超過同時(shí)期血濃度幾倍至幾十倍以上[5]。肝、脾、膽囊壁、骨髓、睪丸（或卵巢）及心臟的組織體液濃度約為同時(shí)間血濃度的1/4～1/5，小腸中也有較高濃度。血供較少的組織如肌肉、骨髓、脂肪、房水及腦脊液等也能測(cè)到一定藥物濃度，約為血濃度10%及以下。頭孢哌酮蛋白結(jié)合率高（70%～93.5%），舒巴坦的蛋白結(jié)合率約為38%[6]。頭孢哌酮在體內(nèi)幾乎不代謝，主要由膽汁排泄（40%以上），少部分經(jīng)腎排泄（20%～30%），其半衰期（t1/2）約為1.7 h[7]。舒巴坦主要經(jīng)腎排泄（90%），其t11/2約為1 h。

1.2 頭孢哌酮/舒巴坦在肝損害患者中的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

當(dāng)患者有肝臟疾病和/或膽道梗阻時(shí)，頭孢哌酮的t1/2通常延長，并且尿液排出量增加。肝移植患者靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦3 g（2：1，含頭孢哌酮2 g，舒巴坦1 g）30 min后，頭孢哌酮和舒巴坦的清除率均為術(shù)中高于術(shù)后，兩者的術(shù)后t1/2均延長，且高于術(shù)中t1/2（表2）[10-11]。

輕中度肝損害患者無需調(diào)整給藥方案，然而嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或同時(shí)合并腎功能損害時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)頭孢哌酮血藥濃度，根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量。對(duì)這些患者如未密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，頭孢哌酮的每日劑量不應(yīng)超過2 g[10]。舒巴坦主要經(jīng)腎臟代謝，肝損害的患者一般不需要調(diào)整劑量[3]。

1.3 頭孢哌酮/舒巴坦在腎損害患者中的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

頭孢哌酮/舒巴坦3 g（2：1，含頭孢哌酮2 g，舒巴坦1g）q12 h給藥時(shí)，頭孢哌酮藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有因腎損害或透析而發(fā)生明顯變化，健康受試者和患者t1/2無明顯差別。舒巴坦在腎損害患者中的總清除率和肌酐清除率高于健康受試者，t1/2明顯延長至9.7 h（表3）。

患者的肌酐清除率小于30 mL/min時(shí)，頭孢哌酮/舒巴坦3 g（2：1）復(fù)方制劑給藥一次，給藥12 h后補(bǔ)充等效劑量的頭孢哌酮單藥以降低舒巴坦每日2 g的總劑量；這種調(diào)整適用于肌酐清除率小于15 mL/min的情況；對(duì)于腎病晚期的患者進(jìn)行血液透析后仍可按照該方案進(jìn)行治療[12]。

1.4 頭孢哌酮/舒巴坦在老年患者中的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

健康老年人靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦（1：1，含頭孢哌酮1 g，舒巴坦1 g）后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，與成年人相比，頭孢哌酮的差異不明顯，而舒巴坦存在明顯差異（清除率下降約54%，分布容積降低近50%，達(dá)峰濃度升高100%，AUC升高約130%）[8]。在伴有輕度腎損害和肝損害的老年人群中進(jìn)行了頭孢哌酮/舒巴坦3 g（2：1，含頭孢哌酮2 g，舒巴坦1 g）的藥動(dòng)學(xué)研究，與健康成年受試者相比，頭孢哌酮的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有明顯變化，舒巴坦顯示出t1/2延長[13]。在伴有嚴(yán)重腹腔感染（肌酐清除率在25～118 mL/min之間）的老年患者中，頭孢哌酮的t1/2明顯延長，清除率下降[14]，見表4。由于腎功能下降，老年人使用含舒巴坦制劑時(shí)，藥物在體內(nèi)的清除減慢，應(yīng)結(jié)合腎功能情況，適當(dāng)減少舒巴坦的用量；而肝功能正常時(shí)，頭孢哌酮用量可不調(diào)整。

1.5 頭孢哌酮/舒巴坦在腹膜透析患者中的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

腹膜透析患者在給予頭孢哌酮/舒巴坦3g（2：1，含頭孢哌酮2g，舒巴坦1g）復(fù)合制劑時(shí)，頭孢哌酮的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)沒有明顯變化，舒巴坦在腹膜透析者中表現(xiàn)出t1/2延長，清除率下降[15]（表5）。頭孢哌酮在腹膜透析患者中無需調(diào)整劑量，舒巴坦則在體內(nèi)的消除減慢，需調(diào)整使用劑量。

1.6 頭孢哌酮/舒巴坦在感染患者中的藥動(dòng)學(xué)特征及給藥方案優(yōu)化

來自華山醫(yī)院的周穎杰等[16]采用非對(duì)照前瞻性研究方法對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦治療MDR糖非發(fā)酵菌醫(yī)院獲得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）的臨床療效、微生物學(xué)療效及安全性評(píng)價(jià)，自2009年1月至2012年12月入組了55例上海市華山醫(yī)院的HAP患者。通過采血測(cè)定受試者用藥后頭孢哌酮及舒巴坦的血藥濃度，計(jì)算受試者的PK參數(shù)，發(fā)現(xiàn)在HAP患者，頭孢哌酮和舒巴坦的t1/2分別為（3.62±1.24）h和（1.66±0.61）h，較文獻(xiàn)報(bào)道健康受試者延長；AUC0-τ分別為（521.48±204.19）mg·h/L和（80.77±41.87）mg·h/L，Vss分別為（21.04±7.88）L和（28.93±15.73）L，均較健康受試者增大；頭孢哌酮穩(wěn)態(tài)清除率（CLss）為（4.72±1.76）L/h，較健康受試者減少，而舒巴坦（16.88±15.69）L/h，較健康受試者增加。該研究提示對(duì)于HAP合并腎損害時(shí)，可考慮調(diào)整舒巴坦的劑量，合并肝功能異常，應(yīng)注意頭孢哌酮的劑量[16]。

2 頭孢哌酮/舒巴坦對(duì)于部分常見臨床病原的流行病學(xué)數(shù)據(jù)

頭孢哌酮/舒巴坦目前臨床上參照頭孢哌酮的折點(diǎn)數(shù)據(jù)。圖1列舉了納入全球50余個(gè)國家和地區(qū)的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)（antimicrobial testing leadership and surveillance，ATLAS）中2018—2019年4種臨床常見革蘭陰性菌頭孢哌酮/舒巴坦的MIC分布。鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌分離株主要集中于高M(jìn)IC區(qū)域，而大腸埃希菌整體MIC值較低，分布相對(duì)較平均[17]。CHINET監(jiān)測(cè)網(wǎng)中提供了幾種重要臨床分離菌在2009—2019年間的耐藥性變遷情況的數(shù)據(jù)，如圖2所示，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率變化平緩，而鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌從2016年開始有所上升。

3 頭孢哌酮/舒巴坦PK/PD特征優(yōu)化給藥方案

頭孢哌酮、舒巴坦均屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物。目前較多文獻(xiàn)及2018年中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專業(yè)委員會(huì)發(fā)表《抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》支持對(duì)于頭孢菌素的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）指數(shù)為%fT>MIC，靶值為60%～70%[19-23]。通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間提高%fT>MIC，可提高臨床療效[23]。

通過蒙特卡洛方法模擬不同給藥方案下的達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA），計(jì)算累積響應(yīng)百分率（cumulative fraction of response，CFR），可以評(píng)價(jià)頭孢哌酮/舒巴坦治療不同細(xì)菌感染的預(yù)期治療效果。姚欣凱等[24]模擬了16種給藥方案，其中頭孢哌酮/舒巴坦3.0 gq8 h對(duì)于ICU患者分離到的大腸埃希菌，其CFR均大于90%，可作為初始給藥方案。辛棟軼等[25]發(fā)現(xiàn)3.0 g q8 h的給藥方案對(duì)敏感、中介、耐藥的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌%T>MIC值分別為104.5、83.25和62.0。劉佳等[26]模擬針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌（MIC50定為16 mg/L）感染患者的治療，頭孢哌酮/舒巴坦在3 g q6 h，6 g q6 h和6 g q8 h給藥方案下，藥效學(xué)指標(biāo)達(dá)標(biāo)（%fT>MIC大于40%）的概率分別為92.04%，99.63%和97.04%，由于6g q6h和6g q8h方案臨床一般不采用，因此推薦臨床給藥方案3 g q6 h。

周穎杰等[16]按臨床治愈與失敗的療效結(jié)果，以28例鮑曼不動(dòng)桿菌感染的HAP受試者的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，比較頭孢哌酮和舒巴坦的%fT>MIC值。發(fā)現(xiàn)頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合給藥時(shí)，舒巴坦%fT>MIC值預(yù)測(cè)臨床療效的靶值為32.3%[16]。頭孢哌酮%fT>MIC值以文獻(xiàn)報(bào)道的50%為靶值，舒巴坦以該研究中尋找到的32.3%為靶值，按給藥方案分組分析，MIC<8 mg/L時(shí)，3.0 g q6 h及q8 h滴注2 h給藥方案，預(yù)測(cè)可以獲得良好的臨床療效；MIC<4 mg/L時(shí)，3.0 g q8 h滴注1.5 h與3.0 g q12 h滴注2 h的給藥方案，預(yù)測(cè)可以獲得良好的臨床療效[16]。對(duì)于舒巴坦單藥進(jìn)行腎損害患者中的蒙特卡洛模擬，%fT>MIC的靶值為60%，患者的肌酐清除率（CLcr）為15 mL/min，MIC<4 mg/L時(shí)，給藥方案為1 g q12 h時(shí)鮑曼不動(dòng)桿菌的PTA可以達(dá)到90%；而患者CLcr為90 mL/min，MIC<4 mg/L時(shí)，給藥方案為2 g q6 h才可使鮑曼不動(dòng)桿菌的PTA可以達(dá)到90%[27]。除制定給藥劑量和頻次的策略以外，也有研究支持延長輸注時(shí)間可能獲得較好的治療效果。Sutep等[28]研究發(fā)現(xiàn)在呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia， VAP）患者中，在血清白蛋白1.7～2.4 g/dL及CLcr為90～120 mL/min，%fT>MIC的靶值為60%時(shí)，對(duì)于高M(jìn)IC（如8 μg/mL）的鮑曼不動(dòng)桿菌，從1h延長至4h輸注時(shí)間是有效的給藥策略，1 g q6 h， 2 g q12 h， 2 g q8 h以及2 g q8 h都可以使PTA達(dá)到90%；MIC為16 mg/L時(shí)，給藥方案需調(diào)整為2 g q6 h或3 g q8 h[28]。對(duì)于膿毒血癥患者，%fT>MIC的靶值為60%，MIC<4 mg/L時(shí)，舒巴坦1 g，q12 h或1 g， q8 h的給藥方案在延長4h輸注后，PTA可達(dá)到90%以上[29]。

4 小結(jié)

頭孢哌酮/舒巴坦是一個(gè)在我國已臨床應(yīng)用多年的經(jīng)典合劑藥物，對(duì)于呼吸道感染；泌尿道感染；腹膜炎、膽囊炎、膽管炎和其他腹腔內(nèi)感染；敗血癥；腦膜炎；皮膚和軟組織感染；骨骼和關(guān)節(jié)感染；盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、淋病和其他生殖系統(tǒng)感染等有很好的治療作用。但隨著細(xì)菌耐藥趨勢(shì)的日益嚴(yán)峻，以及特殊人群特殊病理生理狀態(tài)下的劑量優(yōu)化需要，對(duì)于更合理使用頭孢哌酮/舒巴坦提出了更高的需求。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合藥物的藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)特點(diǎn)，對(duì)于部分重癥患者和高M(jìn)IC病原菌感染者，可以采用增加給藥頻次、劑量、延長輸注時(shí)間等方式來提高治療效果。

參 考 文 獻(xiàn)

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