王晨 劉鵬 張紅紅 王昀 李小會 邱新萍

摘要 目的：觀察白虎加桂枝湯對尿酸性腎?。℉N）大鼠的治療效果，并從腎小管損傷角度探討其作用機制。方法：將60只無特定病原體（SPF）級SD雄性大鼠隨機分為正常對照組、模型組、白虎加桂枝湯高劑量組（BHJGZ高組）、白虎加桂枝湯中劑量組（BHJGZ中組）、白虎加桂枝湯低劑量組（BHJGZ低組）、別嘌醇組，每組10只。采用腺嘌呤灌胃聯(lián)合腹部皮下注射氧嗪酸鉀構(gòu)建大鼠尿酸性腎病模型，連續(xù)造模18 d。造模成功后，正常對照組及模型組給予等體積蒸餾水灌胃，其余各組給予對應藥物灌胃，連續(xù)干預8周。觀察大鼠體質(zhì)量、活動能力、精神狀態(tài)及毛色，檢測大鼠血清尿酸（UA）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、24 h尿蛋白定量（24 h UTP），通過HE染色、過碘酸希夫（PAS）染色和Masson染色，觀察高尿酸血癥（HUA）大鼠腎臟組織形態(tài)學、腎小球系膜增生以及腎間質(zhì)纖維化情況。結(jié)果：與模型組比較，治療6周后，白虎加桂枝湯各劑量組大鼠體質(zhì)量增加，活動能力、精神狀態(tài)及毛色好轉(zhuǎn)（ P <0.05）。BHJGZ中組可顯著降低大鼠血清Scr水平（ P <0.01），BHJGZ中組、BHJGZ高組可明顯降低大鼠血清BUN水平（ P <0.01）;白虎加桂枝湯各劑量組均可明顯降低HUA大鼠血清UA、24 h UTP水平并改善腎組織形態(tài)學、腎小球系膜增生及腎間質(zhì)纖維。結(jié)論：白虎加桂枝湯可能通過抑制腎小球系膜基質(zhì)增生、減少腎小管損傷及腎間質(zhì)纖維化，延緩HN進展。

關(guān)鍵詞 白虎加桂枝湯;尿酸性腎病;生化檢測;HE染色;PAS染色;Masson染色;腎小管損傷;腎間質(zhì)纖維化

Mechanism of Baihu Jiaguizhi Decotion in Attenuating Renal Tubular Injury in Rats with Hyperuricemic Nephropathy

WANG Chen1，LIU Peng1，2，ZHANG Honghong1，WANG Yun1，LI Xiaohui3，QIU Xinping1

（1 Shunyi Hospital，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China; 2 Institute of Clinical Medicine， China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China; 3 Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712000，China）

AbstractObjective： To study the therapeutic effect of Baihu Jiaguizhi Decoction（BHJGZ） on the rats with hyperuricemic nephropathy（HN），and explore the underlying mechanism from renal tubular injury. Methods： Sixty SPF-grade male SD rats were randomly assigned into a normal group，a model group，an allopurinol group，and high-，medium-，and low-dose BHJGZ groups，with 10 rats in each group.The HN rat model was established by gavage of adenine combined with abdominal subcutaneous injection of potassium oxonate for 18 days.After modeling，the normal group and the model group were given an equal volume of distilled water by gavage，and the other groups were given corresponding drugs by gavage for eight weeks.The body weight，activity，mental state，and coat color of the rats were measured and observed.Furthermore，the levels of serum uric acid（UA），serum urea nitrogen（BUN），serum creatinine（Scr），and 24 h urine total protein（24 h-UTP） were measured.Hematoxylin-eosin（HE） staining，periodic acid-Schiff（PAS） staining，and Masson staining were employed to observe the morphology of the kidney tissue，mesangial hyperplasia，and renal interstitial fibrosis in HN rats. Results： Compared with the model group，six weeks of treatment with BHJGZ increased the body weight and activity and improved the mental state and coat color of the rats（ P <0.05）.Further，the medium-dose BHJGZ reduced the Scr level（ P <0.011），and the medium-and high-dose BHJGZ lowered the BUN level（ P <0.01）.All the doses of BHJGZ significantly reduced the levels of UA and 24 h-UTP，improved renal tissue morphology，and alleviated mesangial hyperplasia and renal interstitial fibersis in HN rats. Conclusion： BHJGZ may inhibit the expansion of glomerular mesangial matrix and reduce renal tubular damage and renal interstitial fibrosis to delay the progression of HN.132E811B-59F1-4B75-AC56-5F39F1BE546F

Keywords Baihu Jiaguizhi Decoction; Hyperuricemic nephropathy; Biochemical test; HE staining; PAS staining; Masson staining; Renal tubular injury; Renal interstitial fibrosis

中圖分類號：R285.5 文獻標識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.015

高尿酸血癥（Hyperuricemia，HUA）是嘌呤代謝紊亂導致尿酸（Uric Acid，UA）生成過多和（或）排泄減少的一種代謝性疾病，尿酸性腎?。℉yperuricemic Nephropathy，HN）是其重要并發(fā)癥之一[1-3]。在我國，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)、環(huán)境與遺傳因素的改變，HN患病率快速上升，主要集中在沿海及經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)[4]，目前已成為全世界的主要健康問題之一。美國2007—2008年國家健康和營養(yǎng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，美國人群HUA患病率為21.4%，而當血清UA≥10 mg/dL時，86%的患者存在腎臟損害[2]。而慢性腎臟病患者伴HUA時，腎功能快速進展且達到腎替代治療的風險顯著增高[5]。由此可見，HUA不僅是腎功能衰減的標志和病理結(jié)果，更是引發(fā)、加重腎臟病變的獨立危險因素。腎小管損傷是導致HN發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)。大量證據(jù)表明，UA水平升高與腎小管損傷和繼發(fā)的腎小管間質(zhì)纖維化有關(guān)[6-7]。HN時，腎小管中集聚大量的UA，干擾正常的能量代謝，出現(xiàn)尿酸腎結(jié)石、慢性間質(zhì)性腎炎和纖維化，導致腎小管氧化分解脂質(zhì)供能相對不足，造成腎小管細胞損傷，加速HN腎臟纖維化損害，進一步發(fā)展為慢性腎臟病。

HN中醫(yī)學多將其歸屬于“痹證”“白虎病”“腰痛”等范疇。大多數(shù)醫(yī)家認為HN屬濕熱痹[8]。如《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹……其熱者，陽氣多，陰氣少，病氣勝，陽遭陰，故為痹熱?！北緢F隊根據(jù)全國基層工作室名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗，認為本病屬于中醫(yī)“溫瘧”范疇，《金匱要略·瘧病脈證并治》曰：“溫瘧者，其脈如平，身無寒，但熱，骨節(jié)疼煩，時嘔，白虎加桂枝湯主之。”HN患者臨床常常表現(xiàn)為“關(guān)節(jié)紅腫熱痛，交替發(fā)作”的癥狀與溫瘧病“身無寒，但熱，骨節(jié)疼煩”相似，因此基于名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗及前期觀察提出，HN病因病機多由于熱為風寒濕所郁，濕聚熱蒸，壅于經(jīng)絡肌表及陽明氣分，氣血流行不暢，邪熱內(nèi)伏，耗傷真陰，陰虛津傷，脈絡瘀阻所致，治以清熱保津，宣通陽明，疏風利濕為法。

然而，HN損傷機制復雜多變，隨著疾病病情進展，各類損傷信號相互促進。目前西醫(yī)主要以激素、免疫抑制劑或?qū)ΠY治療該病，缺乏針對腎臟腎小管損傷的有效治療措施。臨床和實驗研究表明，中醫(yī)藥對于防治腎臟腎小管損傷具有顯著療效，特別在腎小管損傷早期給予中藥干預，可有效延緩腎臟纖維化的進展。故本實驗以腺嘌呤誘導構(gòu)建HUA大鼠模型，研究白虎加桂枝湯不同劑量對HN大鼠尿蛋白、腎功能及腎臟組織的影響，探討該方通過抑制腎小球系膜基質(zhì)增生、減少腎小管損傷及腎間質(zhì)纖維化，延緩HN進展的作用。

1材料與方法

1.1材料

1.1.1動物選用無特定病原體（Specific Pathogen Free，SPF）級6周齡SD雄性大鼠60只，體質(zhì)量（200±10）g。由斯貝特（北京）生物技術(shù)有限公司提供，動物使用許可證號：SCXK（京）2016-0002，合格編碼：1103241911017558。大鼠均飼養(yǎng)于中國中醫(yī)科學院動物實驗中心，溫度（25±3）℃，相對濕度（55±15）%，保持12 h光照/12 h黑暗交替，自由飲水和常規(guī)飼料喂養(yǎng)。本實驗通過動物福利倫理委員會批準（倫理審批號：SYSB2021-18）。

1.1.2藥物白虎加桂枝湯（BHJGZ）由知母18 g、生石膏48 g、桂枝9 g、炙甘草6 g、薏苡仁18 g，穿山龍30 g組成。以上中藥常規(guī)煎煮2次，合并濾液，分別水浴蒸發(fā)至1.16 g/mL、0.58 g/mL、0.29 g/mL。本課題組用于研究的白虎加桂枝湯配方顆粒均由北京康仁堂藥業(yè)有限公司加工而成，藥材質(zhì)量達標。別嘌醇片（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H31020334）。

1.1.3試劑與儀器 腺嘌呤（Sigma試劑公司，美國，批號：WXBB0585V）;氧嗪酸鉀（Sigma試劑公司，美國，貨號：STBD5759V）;氯化鈉NaCl（Sigma試劑公司，美國，貨號：S9625）;二甲苯（Sigma試劑公司，美國，貨號：95682）;甲醛溶液（Amresco公司，美國，貨號：0493-200ML）;OCT包埋劑（Sakura公司，日本，貨號：4583）;蘇木精-伊紅（北京索萊寶科技有限公司，貨號：G1120）;中性樹膠封片劑（北京索萊寶科技有限公司，貨號：G8590）。CD-1600全自動生化分析儀（雅培公司，美國，型號：BH13MD1600）;低溫大容量離心機（Jouan公司，法國，型號：CVHG1100）;光學顯微鏡（Olympus公司，日本，型號：BX43-32P01HAL）;冰凍切片機（櫻花公司，日本，型號：Tissue-tekCryo3）。

1.2方法

1.2.1分組與模型制備所有大鼠均以常規(guī)普通飼料適應性喂養(yǎng)2周，稱量大鼠體質(zhì)量并進行基礎(chǔ)狀態(tài)觀察，將其隨機分為6組：正常對照組、模型組、白虎加桂枝湯高劑量組（BHJGZ高組）、白虎加桂枝湯中劑量組（BHJGZ中組）、白虎加桂枝湯低劑量組（BHJGZ低組）、別嘌醇組，每組10只。模型組、白虎加桂枝湯高、中、低組、別嘌醇組給予100 mg/（kg·d）腺嘌呤灌胃、100 mg/（kg·d）氧嗪酸鉀鹽腹部皮下注射，同時給予含10%酵母的飼料100 g/（kg·d）喂養(yǎng)，連續(xù)造模18 d。實驗第18天禁食8 h后在模型組中隨機取2只大鼠處死取腎臟組織，進行蘇木精-伊紅染色（Hematoxylin and Eosin Staining，HE Staining），觀察腎臟組織病理顯示有尿酸鹽結(jié)晶沉著于腎小管和腎間質(zhì)，提示造模成功。各組大鼠在造模后同時分別每天灌胃給藥，正常組及模型組給予等體積蒸餾水灌胃，其余4組給予對應藥物灌胃，連續(xù)給藥8周。132E811B-59F1-4B75-AC56-5F39F1BE546F

1.2.2給藥方法大鼠灌胃劑量根據(jù)人與大鼠體表面積折算系數(shù)換算，正常對照組及模型組給予蒸餾水10 mL/（kg·d）灌胃，別嘌醇組給予別嘌醇10.5 mg/（kg·d）灌胃。白虎加桂枝湯高劑量組為11.6 g/（kg·d）、中劑量組5.8 g/（kg·d）、低劑量組2.9 g/（kg·d）。各組大鼠給藥1次/d，連續(xù)8周。實驗期間從給藥0周開始，每4周于大鼠尾尖部取血，檢測大鼠血清UA水平。 每4周將大鼠轉(zhuǎn)移入代謝籠1次，大鼠禁食但不禁水，收集24 h尿液后測定尿量，混勻后留取1.5 mL，10 000 r/min，4 ℃，離心半徑10 cm，離心5 min，留取上清液，保存于-80 ℃冰箱用于檢測24 h尿蛋白量。給藥8周實驗結(jié)束，在大鼠禁食12 h后，以10%水合氯醛 （300 mg/kg）腹腔注射對大鼠進行麻醉，腹主動脈取血，血樣靜置30 min，以3 500 r/min，4 ℃，離心半徑8 cm，離心15 min，留取上清液，檢測血清BUN及Scr水平。摘取腎臟去除髓質(zhì)后，一半置于10%中性甲醛溶液中固定（配置方法：分別稱取Na2HPO4·12H2O 2.9 g、KH2PO4 0.2 g、KCl 0.2 g和NaCl 8.0 g加入去離子水900 mL后充分溶解，用HCl將pH值調(diào)至7.4，再加入去離子水定容至1 000 mL，于121 ℃高壓滅菌30 min，待其冷卻后，置于4 ℃保存，即1×磷酸鹽緩沖液（Phoshate Buffered Saline，PBS）;分別量取100 mL的40%甲醇溶液與0.01 mol/L PBS 300 mL進行混勻，即10%中性甲醛溶液），另一半置于4%多聚甲醛中固定，進行包埋、切片，HE染色、過碘酸希夫（Periodic Acid-Schiff，PAS）染色及Masson染色。取材結(jié)束后對實驗大鼠施以安樂死。

1.2.3檢測指標與方法

1.2.3.1血清生化指標檢測采用全自動生化分析儀檢測大鼠血UA、血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN），24 h尿蛋白定量（24 h UTP）。

1.2.3.2腎臟組織病理學觀察 將腎臟組織固定于4%的多聚甲醛溶液24 h，棄去多聚甲醛，流水沖洗1 h。經(jīng)常規(guī)脫水，包埋后做石蠟切片，制成4 μm切片，烤片，行HE染色、PAS染色、Masson染色，常規(guī)脫水，透明、中性樹膠封片，光學顯微鏡下觀察腎臟病理學改變。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標準差（ ?±s ）表示，各組間數(shù)據(jù)比較采用單變量方差分析（One-Way ANOVA），組間的兩兩比較選用LSD檢驗，以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1各組大鼠一般狀態(tài)實驗期間白虎加桂枝湯干預組大鼠較HN組活動能力、精神狀態(tài)及毛色均好轉(zhuǎn)。

2.2白虎加桂枝湯不同劑量對HUA大鼠UA水平的影響與模型組0周UA比較，BHJGZ低、中、高組與別嘌醇組均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（均 P >0.05）;與模型組4周、8周UA比較，BHJGZ低、中、高組與別嘌醇組可改善大鼠UA水平，其中4周時BHJGZ低、中組與別嘌醇組改善最明顯（均 P <0.01）;8周時BHJGZ中、高組與別嘌醇組改善最明顯（均 P <0.01）。見表1。

2.3白虎加桂枝湯不同劑量對HUA大鼠24 h UTP水平的影響與模型組0周24 h UTP比較，BHJGZ低、中、高組與別嘌醇組均無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義（均 P >0.05）;與模型組4周、8周24 h UTP比較，BHJGZ低、中、高組與別嘌醇組均可改善大鼠24 h UTP水平，其中4周時BHJGZ高組、別嘌醇組改善最明顯（均 P <0.01）;8周時BHJGZ低、中、高組與別嘌醇組均可明顯改善大鼠24 h UTP水平（均 P <0.01）。見表2。

2.4白虎加桂枝湯不同劑量對HUA大鼠Scr、BUN水平的影響與模型組8周比較，BHJGZ低、中、高組、別嘌醇組均可以明顯降低Scr和BUN水平，其中BHJGZ中組可顯著降低Scr水平（均 P <0.01）;BHJGZ中、高組可明顯降低BUN水平（均 P <0.01）。見表3。

2.5白虎加桂枝湯不同劑量對HUA大鼠腎組織形態(tài)學、腎小球系膜基質(zhì)增生及腎間質(zhì)纖維化的影響HE染色顯示，正常對照組大鼠腎組織腎小球體積及細胞數(shù)正常，結(jié)構(gòu)紋理清楚，系膜基質(zhì)無增生，球囊腔無擴大，腎小管形態(tài)、大小均正常，腎小管間質(zhì)未見炎癥細胞浸潤及纖維化等病變;模型組大鼠腎組織中腎小球重度纖維化，代償性肥大，腎小管擴張，腎小管上皮細胞水腫變性，腎小管萎縮，上皮細胞呈空泡樣變性，腎間質(zhì)可見大量單核、淋巴細胞浸潤、成纖維細胞增殖等;BHJGZ高、中、低組可以不同程度改善HUA大鼠腎小管上皮細胞變性、宮腔擴張等病理學改變，腎小球輕度纖維化、腎小球系膜輕度增厚，毛細血管壁輕度增厚;別嘌醇組腎小球中度纖維化，腎小球系膜中度增厚，毛細血管壁中度增厚，腎小管中度擴張伴上皮空泡樣改變，可見輕度炎癥細胞浸潤。見圖1。

PAS染色顯示，正常對照組大鼠腎小球和腎小管形態(tài)、結(jié)構(gòu)正常，結(jié)構(gòu)紋理清楚，無明顯病理學改變;模型組大鼠腎小球和腎小管可見大小不等結(jié)節(jié)，糖原蛋白大量沉積，腎小球系膜基質(zhì)增厚;BHJGZ高、中、低組大鼠腎小球和腎小管糖原蛋白沉積明顯較模型組減少，可見少量糖原蛋白沉積，腎小球系膜基質(zhì)輕度增厚;別嘌醇組大鼠腎小球和腎小管細胞內(nèi)中量糖原蛋白沉積，腎小球系膜基質(zhì)中度增厚。見圖2。

Masson染色顯示，正常對照組大鼠腎小球、腎小管形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，腎間質(zhì)可見大量紅色肌纖維，僅可見少量藍色或綠色的膠原纖維;模型組腎小球中可見大量絮團狀亮藍綠色膠原纖維沉積和積聚，腎臟內(nèi)固有細胞重度纖維化，系膜基質(zhì)重度增生，基底膜、毛細血管壁明顯增厚，腎小球萎縮、硬化損傷嚴重;BHJGZ高、中、低組組織間質(zhì)中亮藍綠色膠原纖維較模型組明顯減少，呈輕度纖維化，腎小球系膜基質(zhì)輕度增生，基底膜輕度增厚，球囊壁增厚不明顯;別嘌醇組大鼠腎小球中度纖維化，系膜基底膜中度增厚，球囊壁增厚，基質(zhì)中度增生。見圖3。132E811B-59F1-4B75-AC56-5F39F1BE546F

3討論

白虎加桂枝湯出自漢代張仲景，《金匱要略·瘧病脈證治第四》，是治療“溫虐”之主方[9]。方中石膏甘寒清熱不傷陰津，清陽明氣分邪熱;知母助石膏滋陰潤燥清熱，專理陽明獨勝之熱;佐以桂枝辛溫解肌，發(fā)散退熱，解在表之風寒，具有辛甘通陽化濕之用。如吳瑭所言：“單桂枝一味，領(lǐng)邪外出，作向?qū)е?，得熱因熱用之妙?！本籽a中益氣，健脾益胃;甘草從中調(diào)和。諸藥合用，主治“溫瘧”之癥，具有清熱生津，兼解表邪的功效[10]。

黃豪杰等[11]臨床研究顯示，白虎加桂枝湯能有效降低風濕郁熱型急性痛風性關(guān)節(jié)炎患者紅細胞沉降率，對抑制急性痛風性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應有較好療效。王挺挺等[12]應用白虎加桂枝湯合四妙丸治療HN，療效優(yōu)于別嘌醇合秋水仙堿組。華亮等[13]發(fā)現(xiàn)清熱除濕通絡法可下調(diào)AUG大鼠核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（Nucleotide Binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3，NLRP3）炎癥小體表達，拮抗炎癥介質(zhì)。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)，生石膏具有良好的抗炎、解熱作用，其作用機制可能是通過調(diào)控前列腺素E2的含量[14]，協(xié)同抑制炎癥反應，降低纖維蛋白原的水平，調(diào)節(jié)血漿蛋白的比例，進而促使紅細胞沉降率恢復正常水平;桂枝中揮發(fā)油、乙酸乙酯部位及桂皮醛、桂皮酸可通過抑制NLRP3炎癥小體的激活而發(fā)揮抗炎作用[15];知母具有抑制血小板血栓的形成，且知母總多糖具有抗炎作用，可改善炎癥反應[16]。

HN主要是因為機體內(nèi)嘌呤代謝紊亂，UA產(chǎn)生過多，或腎臟排泄減少使UA水平升高，血液中尿酸鹽過飽和，沉積于腎臟，導致腎組織炎癥病變及纖維化進展，最終發(fā)展為慢性腎功能衰竭[17-18]。目前國內(nèi)外學者普遍認為HUA主要表現(xiàn)為血清UA水平過高，可通過抑制肝臟黃嘌呤氧化酶的活性減少UA生成，及通過調(diào)控腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運體增加UA排泄2方面調(diào)控UA水平。黃嘌呤氧化酶是UA合成的重要酶之一，可直接調(diào)控體內(nèi)UA水平的高低[19-20]。別嘌醇作為臨床降低UA的一線藥物，是黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過抑制黃嘌呤氧化酶鉬碟活性中心，使嘌呤類無法轉(zhuǎn)化為UA，從而降低機體UA含量。目前臨床使用中存在較多嚴重的不良反應。因此探索中醫(yī)藥治療HN是目前醫(yī)學研究重點。

本研究結(jié)果表明，白虎加桂枝湯中劑量組可顯著降低HN模型大鼠BUN水平，白虎加桂枝湯中、高劑量組可明顯降低大鼠Scr水平;白虎加桂枝湯各劑量組可明顯改善血清UA及24 h UTP水平，通過對腎臟組織HE染色、PAS染色、Masson染色分析白虎加桂枝湯各劑量組均可不同程度改善HN大鼠腎組織形態(tài)學、腎小球系膜增生及腎間質(zhì)纖維化改變，提示其具有明顯的降UA功效。

綜上所述，白虎加桂枝湯可通過改善腎小管損傷及腎小球系膜基質(zhì)增生，減輕腎臟纖維化，對腎臟具有一定的保護作用。

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（2021-07-12收稿本文編輯：吳珊）

基金項目：國家自然科學基金項目（81904174）;全國中醫(yī)藥創(chuàng)新骨干人才培訓項目（國中醫(yī)藥人教函[2019]128號）;北京市屬醫(yī)院科研培育計劃項目（PZ2021023）;北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院院級自然科學基金項目（SYYJ-201901）作者簡介：王晨（1991.12—），女，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腎臟病，E-mail：740304252@qq.com通信作者：邱新萍（1977.11—），女，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治內(nèi)科疾病，E-mail：59442016@qq.com132E811B-59F1-4B75-AC56-5F39F1BE546F