胡慧芹 孫粼希 謝雁鳴 高陽 耿洪嬌 楊云云

摘要 目的：通過對真實世界中丹參川芎嗪注射液聯(lián)合中西藥治療腦梗死合并高血壓的數(shù)據(jù)分析，探索中西藥聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案。方法：從建立的大型電子病歷倉庫中，提取914例患者信息、843種藥物，采用Tabu搜索算法進行數(shù)據(jù)分析。結果：調(diào)控血脂：聯(lián)用阿托伐他汀鈣+硫酸氫氯吡格雷;調(diào)控血糖：二甲雙胍+腦蛋白水解物+血管保護藥，血糖控制不佳聯(lián)用胰島素+前列地爾。合并其他癥狀：卒中后便秘，卒中急性期聯(lián)用甘油，必要時可聯(lián)用甘油果糖氯化鈉注射液+甘油，恢復期聯(lián)用甘油+四磨湯;卒中后呃逆：阿司匹林+依達拉奉+甲氧氯普胺;卒中后合并肺部感染，聯(lián)用喜炎平+燈盞生脈膠囊+連花清瘟，痰多聯(lián)用鮮竹瀝/痰熱清+祛痰止咳或清熱解毒劑;卒中相關頭痛：聯(lián)合使用地西泮+醒腦靜注射液+鹽酸氟桂利嗪。結論：本研究中腦梗死合并高血壓使用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合的中西藥用藥方案，符合相關臨床指南，可為臨床用藥提供參考。

關鍵詞 真實世界;丹參川芎嗪注射液;腦梗死;高血壓;腦卒中;缺血性腦卒中;Tabu搜索;用藥方案

Medication Regimen of Danshen Ligustrazine Injection for Cerebral Infarction Combined with Hypertension：A Real-world Study

HU Huiqin1，2，SUN Linxi1，XIE Yanming1，GAO Yang1，3，GENG Hongjiao1，YANG Yunyun4

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100020，China; 3 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China; 4 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）

AbstractObjective： To analyze the data in the treatment of cerebral infarction combined with hypertension with Danshen Ligustrazine Injection in combination with Chinese and western medicines in the real world and further explore the optimal scheme of combined use of Chinese and western medicines. Methods： The information of 914 patients and 843 drugs were extracted from the electronic medical record database，and the data were analyzed by Tabu search algorithm. Results： Danshen Ligustrazine Injection was used in combination with other medicines for the following conditions.Blood lipid regulation：atorvastatin+clopidogrel.Blood glucose regulation：metformin+cerebroprotein hydrolysate+vascular protectives，combined with insulin+alprostadil in the case of poor blood glucose control.Other symptoms：1） Constipation after stroke：glycerin at acute stage of stroke; glycerin fructose sodium chloride injection+glycerin if necessary; glycerin+Simo Decoction in convalescence.2） Hiccups after stroke：aspirin+edaravone+metoclopramide.3） Pulmonary infection after stroke：Xiyanping Injection+Dengzhanshengmai Capsules+Lianhua Qingwen preparation，combined with Fresh Bamboo Juice/Tanreqing+expectorant antitussives or antipyretic antidotes in the case of excessive phlegm.4） Stroke-related headache：diazepam+Xingnaojing Injection+flunarizine hydrochloride. Conclusion： In this study，the medication regimen involving Danshen Ligustrazine Injection for cerebral infarction combined with hypertension conforms to relevant clinical guidelines and can provide reference for clinical practice.

Keywords Real world; Danshen Ligustrazine Injection; Cerebral infarction; Hypertension; Stroke; Ischemic stroke; Tabu search; Medication regimen

中圖分類號：R289.5;R259 文獻標識碼：A ?doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2022.09.024

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是各種腦血管病變所致相應神經(jīng)功能缺損的疾病，與高血壓同為心腦血管常見病，二者關系密切。高血壓是腦梗死的重要危險因素，也是腦梗死常見的并發(fā)癥。丹參川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、降低血液黏稠度、改善微循環(huán)等作用[1]，本研究通過收集真實世界中的相關數(shù)據(jù)進行研究分析，獲得丹參川芎嗪注射液治療腦梗死合并高血壓的中西藥聯(lián)合用藥的優(yōu)化方案。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源

數(shù)據(jù)來源于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所建立的全國61家三級甲等醫(yī)院大型電子病歷庫，從中提取2006年10月3日至2015年12月26日使用丹參川芎嗪注射液，出院診斷包含“腦梗死”“高血壓”，臨床結局為治愈、好轉的患者信息，共914例，提取藥物種數(shù)共843種。本研究所涉及的倫理問題已經(jīng)過中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎研究所倫理委員會批準（倫理審批號：2011，No.11）。

1.2納排標準

納入標準：提取數(shù)據(jù)中患者住院期間使用丹參川芎嗪注射液，出院診斷中包含“腦梗死”“高血壓”，且出院結局為“治愈”“好轉”。排除標準：排除不能明確為腦梗死的患者，如“腦血管意外”“腦出血”。

1.3數(shù)據(jù)標準化

本研究數(shù)據(jù)來源于全國不同醫(yī)院，故對提取的數(shù)據(jù)進行標準化處理，西醫(yī)診斷參照《國際疾病分類標準編碼》（ICD-10）進行標準化。西藥名稱根據(jù)解剖學治療學及化學分類系統(tǒng)（Anatomical Therapeutic Chemical，ATC）藥品編碼進行標準化;中藥名稱根據(jù)《中華人民共和國藥典》2015版和《國家醫(yī)保藥品目錄·中藥目錄》行編碼標準化。

1.4統(tǒng)計分析

本研究采用隨機搜索的Tabu搜索算法，構成網(wǎng)絡的所有節(jié)點集合中，若存在一個使節(jié)點的截面組內(nèi)方差和最小的節(jié)點子集，該子集則分為一組。Tabu搜索算法劃分了整體網(wǎng)絡、子網(wǎng)絡（子結構），并且計算出以不同子網(wǎng)絡為元素的密度矩陣。

2結果

2.1治愈好轉人群核心聯(lián)用中西藥

本研究納入中西藥物中頻次高于50的藥物，共100種藥物。見表1。經(jīng)分析，100種中西藥構成的網(wǎng)絡被劃分為30個中西藥用藥子結構（用藥方案集），具體劃分結果見表2。

研究表明，編號為1、3、4、5、8等子結構，其與其他子結構的聯(lián)系最多。編號為10和12與其他子結構間的關系為孤立狀態(tài)。編號為1～5、6～9、11、13～15、16～20、21～25、26～30的子結構間存在較為緊密的結構關系。見圖1。子網(wǎng)（用藥方案集）展開見圖2。

2.2治愈好轉人群核心聯(lián)用西藥

提取914例中核心聯(lián)用西藥共583種，為納入頻次高于50的藥物，共86種藥物。見表3。經(jīng)分析，86種西藥構成的網(wǎng)絡劃分為30個西藥用藥子結構（用藥方案集），具體劃分結果見表4。

根據(jù)密度矩陣及關系矩陣，可以得到上述30種子結構間的關系信息。研究表明，編號為1～5、6～10、11～15、16～20、21～25、26、28和30的子結構間存在較為緊密的結構關系，編號27為孤立狀態(tài)。編號為4、7、8等子結構，其與其他子結構的聯(lián)系最多，編號為27與其他子結構間的關系為孤立狀態(tài)。見圖3。子網(wǎng)（用藥方案集）展開見圖4。

2.3治愈好轉人群核心聯(lián)用中藥

提取914例中核心聯(lián)用中藥260種，納入頻次高于5的藥物，共85種藥物。見表5。經(jīng)分析，85種中藥構成的網(wǎng)絡劃分為30個中藥用藥子結構（用藥方案集），具體劃分結果見表6。

密度矩陣及關系矩陣得到上述30種子結構間的關系信息。研究表明，編號為1～5、6～10、11～13、15、16～20、21～25、26～30的子結構間存在較為緊密的結構關系，編號為5、11、13、16、22等子結構，其與其他子結構的聯(lián)系最多，編號14為孤立狀態(tài)。見圖5。子網(wǎng)（用藥方案集）展開見圖6。

3討論

我國高血壓、腦卒中的發(fā)病率仍在上升[2-3]，腦卒中是目前我國高血壓人群最主要的并發(fā)癥，二者之間存在強烈的、連續(xù)的、一致的、獨立的相關性[3]。高血壓作為腦梗死新發(fā)和復發(fā)的危險因素[4]，在腦卒中人群中普遍存在，調(diào)血壓對改變?nèi)毖宰渲械哪X循環(huán)具有一定的影響[5]，是腦卒中最重要的可改變的因素[6]。丹參川芎嗪注射液適用于改善腦梗死神經(jīng)功能缺損癥狀、肢體功能障礙等，聯(lián)合降壓藥使用，有利于改善腦梗死的預后[1]。

根據(jù)Tabu搜索算法關聯(lián)規(guī)則核心聯(lián)用中西藥的復雜網(wǎng)絡分析，臨床中腦梗死合并高血壓的治療重點在于改善患者神經(jīng)功能障礙，控制相關危險因素以改善腦血循環(huán)從而提高生活能力。根據(jù)以上復雜網(wǎng)絡分析的子結構劃分及子結構間的關聯(lián)關系，結合人工選擇、指南對比等，篩選出丹參川芎嗪注射液治療腦梗死合并高血壓患者在臨床內(nèi)科治療常見聯(lián)合用藥優(yōu)化方案。

3.1控制危險因素

3.1.1調(diào)控血脂腦梗死合并高血壓伴有血脂異?；蝾i動脈粥樣硬化，聯(lián)用阿托伐他汀鈣+硫酸氫氯吡格雷為主要藥物的方案。頸動脈粥樣硬化、血脂異常均為心腦血管疾病常見危險因素，抗血小板治療、他汀類藥物的使用可使高血壓、腦卒中的患者臨床獲益，缺血性腦卒中患者合并高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化應采取長期服用他汀類藥物以適度調(diào)脂，減少心腦血管事件風險[7]。阿托伐他汀作為代表性藥物，具有降脂、穩(wěn)定斑塊的作用，硫酸氫氯吡格雷是抗血小板藥物，在丹參川芎嗪注射液治療腦梗死合并高血壓的聯(lián)合用藥方案中，加入他汀藥物，可以改善患者預后。

3.1.2調(diào)控血糖糖尿病是影響腦梗死患者臨床預后不良的重要危險因素，腦卒中后出現(xiàn)高血糖、高血壓合并高血糖均為常見現(xiàn)象，據(jù)研究我國缺血性腦卒中住院患者中糖尿病的患病率高達45.8%[8]。根據(jù)關聯(lián)規(guī)則，急性腦梗死合并高血壓、高血糖，聯(lián)用二甲雙胍+腦蛋白水解物+血管保護藥，若血糖控制不佳可聯(lián)用胰島素+前列地爾。高血壓伴有2型糖尿病，《中國高血壓防治指南》指出其首選用藥為二甲雙胍[5]。一項臨床研究顯示二甲雙胍干預腦梗死合并2型糖尿病患者，具有明顯的調(diào)控空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白的作用[9]，能夠有效控制腦血管病的多個危險因素。腦蛋白水解物為神經(jīng)保護劑，可改善腦代謝。血管保護藥的使用能顯著提高血管閉塞的再通率，使閉塞血管得以開通[10]。胰島素可通過降糖等多方面機制減輕缺血性腦損傷。前列地爾可抑制血小板聚集，應用于2型糖尿病合并腦梗死患者能改善神經(jīng)功能及血液流變學指標[11]。 因此在腦梗死合并高血壓、高血糖的情況下，使用抗血小板、神經(jīng)保護劑的同時，積極控制血糖，可有效減輕神經(jīng)功能障礙及預防腦梗死復發(fā)。

3.2合并其他相關癥狀的聯(lián)合用藥方案

3.2.1卒中后便秘便秘是卒中后最常出現(xiàn)的癥狀之一，發(fā)生率在29% ～79%之間[12]，不僅導致患者生命質(zhì)量下降，嚴重者由于排便用力而引起死亡，尤其卒中急性期是便秘的高發(fā)期。腦梗死合并高血壓急性期出現(xiàn)便秘，聯(lián)用甘油，必要時可聯(lián)用甘油果糖氯化鈉注射液+甘油。恢復期聯(lián)用甘油+四磨湯。甘油是潤滑性通便藥，通過高滲作用，潤滑并刺激腸道而軟化糞便，使糞便易于排出。甘油灌腸作用溫和，不良反應發(fā)生率低，易于接受，便于提高患者依從性[13]。甘油果糖氯化鈉注射液，是由甘油、果糖、氯化鈉組成的高滲性脫水劑，能減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓，通過血-腦屏障后參與腦代謝[14]，由于甘油果糖氯化鈉注射液不由腎臟代謝，故可避免引起腎臟損傷，配合甘油使用適用于高齡患者因急性腦梗死出現(xiàn)顱壓增高或腦水腫，伴有腎功能損害的患者。腦梗死及高血壓需要長期進行二級預防，使用抗高血壓藥、利尿劑等藥物和長期臥床等常常引起便秘。四磨湯可以順氣降逆、消積止痛，使用甘油灌腸+四磨湯，適用于腦梗死恢復期中出現(xiàn)的慢性功能性便秘。

3.2.2卒中后呃逆聯(lián)用阿司匹林+依達拉奉+甲氧氯普胺。腦梗死后患者出現(xiàn)呃逆多屬于中樞性呃逆，常表現(xiàn)為頑固性呃逆。阿司匹林是抗血小板藥，單用對非心源性缺血性腦卒中具有良好的效果。依達拉奉能有效減小缺血半暗帶區(qū)域大小，清除自由基，促進神經(jīng)功能恢復[15]。甲氧氯普胺屬多巴胺阻滯劑，通過阻斷胃腸道多巴胺受體而發(fā)揮止吐作用，對頑固性呃逆有效[16]。三藥聯(lián)合使用在腦梗死合并高血壓治療中，能有效改善神經(jīng)功能缺損和血小板聚集，同時改善頑固性呃逆的癥狀。

3.2.3卒中后合并肺部感染聯(lián)用喜炎平+燈盞生脈膠囊+連花清瘟，痰多聯(lián)用鮮竹瀝/痰熱清+祛痰止咳或清熱解毒劑。腦卒中患者在急性期容易發(fā)生肺部感染，一項基于真實世界的研究顯示，喜炎平注射液在臨床使用中，聯(lián)用清熱劑治療肺部感染有效[17]。連花清瘟具有宣肺泄熱、清瘟解毒功效，在上呼吸道感染及輔助肺炎治療中具有提高臨床有效率的作用[18]。燈盞生脈膠囊為燈盞花制劑，在腦梗死急性期治療的臨床療效與安全性均存在一定的優(yōu)勢[19]。因此該方案適用于急性腦梗死合并肺部感染的情況。

3.3.4卒中相關頭痛聯(lián)合使用地西泮+醒腦靜注射液+鹽酸氟桂利嗪。頭痛在臨床中可作為卒中的先兆癥狀出現(xiàn)，少數(shù)在缺血性腦病后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)。地西泮是苯二氮 ?艸 ?卓 ?類的鎮(zhèn)靜藥，安全性較高，鹽酸氟桂利嗪屬于鈣離子拮抗劑，通過抑制腦血管痙攣以改善神經(jīng)元代謝，聯(lián)合丹參類活血化瘀通脈以改善缺血再灌注，從而改善頭痛[20]。醒腦靜注射液具有開竅醒神、通絡的作用，可雙向調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)，對腦血管病具有良好療效[21]。三者聯(lián)用，可起到鎮(zhèn)靜、改善腦血流的作用以改善腦梗死相關頭痛的癥狀。

4優(yōu)勢與不足

本研究數(shù)據(jù)來源于基于全國多家三級甲等醫(yī)院建立的大型病歷庫，可反映真實世界中實際臨床藥物的運用。采用禁忌搜索算法（Tabu），通過分析復雜網(wǎng)絡之間的節(jié)點關系，得出優(yōu)化用藥方案，可為臨床聯(lián)合用藥方案提供新思路。同時也因數(shù)據(jù)來源于不同醫(yī)院，因標準存在差異，數(shù)據(jù)部分缺失，故得出的用藥方案僅供臨床參考，且本研究雖屬真實世界研究，數(shù)據(jù)量相比于現(xiàn)實世界中仍較小。

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（2021-04-05收稿本文編輯：張雄杰）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400）——“十種中成藥大品種和經(jīng)典名方上市后治療重大疾病的循證評價及其效應機制的示范研究作者簡介：胡慧芹（1995.01—），女，碩士研究生在讀，研究方向：針灸臨床，E-mail：huhqin2@163.com;高陽（1991.03—），男，博士，主治醫(yī)師，助理研究員，研究方向：中風相關預警，E-mail：gaomd2017@163.com通信作者：謝雁鳴（1959.11—），女，本科，首席研究員，博士研究生導師，研究方向為中醫(yī)藥上市后再評價方向，E-mail：ktzu2018@163.com