鞏 超，劉秋萍，王佳敏，劉曉非，張明露，楊 瀚，沈 鵬，林鴻波，唐 迅△，高 培,3△

(1.北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系，北京 100191；2.寧波市鄞州區(qū)疾病預防控制中心，浙江寧波 315101；3.北京大學臨床研究所真實世界證據評價中心，北京 100191)

預防心血管病是重要的公共衛(wèi)生研究問題之一，西方發(fā)達國家最新的心血管病預防指南普遍推薦基于風險評估的他汀類藥物預防干預策略[1]，例如2019年《美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會心血管病一級預防指南》推薦采用匯總隊列公式進行風險評估并對十年風險高于7.5%的40～79歲人群采用他汀類藥物預防性干預(Ⅰ級推薦，A級證據)[2]；2021年《加拿大心血管病學會預防成人心血管病的血脂異常管理指南》也建議根據弗明漢風險評分對十年風險高于20%的40～75歲人群采用他汀類藥物干預(強烈推薦，高質量證據)[3]。2019年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)更新了適用于包括中國人群在內的全球21個地區(qū)的心血管病風險評估工具，包括了無實驗室指標的簡易模型和帶有實驗室指標的復雜模型兩種，以兼顧模型的準確性和可推廣性[4]，并在用于基層衛(wèi)生機構的全球心血管病防控HEARTS工具包中推薦對風險高于20%的人群采用他汀類藥物干預[5]。

雖然2019年《中國心血管病風險評估和管理指南》[6]推薦了采用中國動脈粥樣硬化性心血管病風險預測研究(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China, China-PAR)模型作為中國人群心血管病風險評估工具(Ⅰ級推薦，C級證據)，并給出了高危人群風險分層的相應切點(十年風險高于10%)，但該指南并未明確建議針對高危人群進行他汀類藥物的預防干預策略?？紤]到目前國外指南普遍推薦的基于風險評估的他汀干預策略在中國人群心血管病一級預防中效果的證據缺乏，本研究擬在我國沿海發(fā)達地區(qū)的人群中采用馬爾可夫(Markov)模型分別評價基于WHO模型和China-PAR模型進行風險評估并針對高危人群采用他汀干預策略預防心血管病的效果，一方面可以為心血管病預防實踐的公共衛(wèi)生決策提供依據，另一方面也可為后續(xù)進一步開展隨機對照試驗提供線索。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究人群來源于中國鄞州電子健康檔案研究(Chinese electronic health records research in yinzhou, CHERRY)項目[7]，這是一項在浙江寧波經濟發(fā)達地區(qū)開展的雙向性隊列研究，已通過北京大學生物醫(yī)學倫理委員會的批準(批準號：IRB00001052-16011)。研究對象的納入標準為：(1)2010年1月1日至2020年12月31日在區(qū)域衛(wèi)生信息平臺有醫(yī)療記錄，且有效身份識別的健康檔案號唯一的居民；(2)基線年齡在40～79歲。排除標準為：(1)基線有心血管病史；(2)隨訪期間無任何一次總膽固醇(total cholesterol, TC)或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)測量值可用于風險評估。

研究涉及的變量包括研究對象的基本信息(年齡、性別、居住地以及遷入遷出情況等)、用于風險評估的健康指標(腰圍、體重指數、收縮壓、血脂水平、吸煙史、糖尿病病史和心血管病家族史等)和健康結局三部分。健康結局包括研究對象的疾病和死亡發(fā)生的時間、對應的國際疾病分類第十版(International Classification of Diseases-10th, ICD-10)編碼，用于計算心血管病結局事件發(fā)生率和死亡率。CHERRY研究以每年至少一次的頻率更新結局事件信息，本研究采用WHO推薦的心血管病結局事件定義[4]，包括冠心病(Ⅰ21～Ⅰ25)和腦卒中(Ⅰ60～Ⅰ69)，系統(tǒng)中的心血管病結局事件診斷由專業(yè)醫(yī)生在浙江省疾病監(jiān)測及死因登記平臺核查確認。

1.2 模型模擬的他汀干預策略

本研究將分別比較4種策略：策略0，不采取基于風險評估的他汀干預的常規(guī)策略，作為本研究的對照；策略1，采用WHO簡易模型進行心血管病風險分層，根據WHO的推薦[5]，以10%和20%作為低、中、高危風險分層的切點，并對高危人群使用他汀干預；策略2，采用WHO復雜模型進行心血管病風險分層，以10%和20%作為低、中、高危風險分層的切點，并對高危人群使用他汀干預；策略3，采用China-PAR模型進行心血管病風險分層，依據《中國心血管病風險評估和管理指南》[6]的推薦，以5%和10%作為低、中、高危風險分層的切點，并對高危人群使用他汀干預。在心血管病一級預防的他汀干預策略下，按照上述指南推薦，對中危人群采取生活方式干預(包括戒煙、限鹽和控制體質量)，高危人群采取生活方式加他汀藥物干預，比較不同策略的健康結局。

1.3 馬爾可夫模型的構建

與前期研究[8]一致，馬爾可夫模型的狀態(tài)轉換圖主要劃分為4種健康狀態(tài)(圖1)，分別為未患心血管病(Status 1)、患有心血管病(Status 2)、死于心血管病(Status 3)和死于其他疾病(Status 4)。研究對象根據目前所處的狀態(tài)按照各個分支的發(fā)生概率選擇路徑進入下一個狀態(tài)，在一定時間內按照健康狀態(tài)間相互轉換的概率模擬疾病發(fā)病的過程，累積各個健康狀態(tài)和狀態(tài)轉換過程的健康效用。馬爾可夫模型每個循環(huán)周期設定為1年，共模擬10年，在這10個周期內死亡的個體將進入吸收狀態(tài)，即不再模擬疾病的發(fā)展，10個周期結束后仍然存活的個體也將停止其狀態(tài)轉換過程的模擬，通過模擬人群疾病發(fā)生發(fā)展的過程，估計10年心血管病相關結局。

CVD, cardiovascular diseases; P1, probability from CVD-free status to alive with CVD status; P2, probability from CVD-free status to CVD death status; P3, probability from CVD-free status to non-CVD death status; P4, probability to stay alive without CVD; P5, probability from alive with CVD status to CVD death status; P6, probability from alive with CVD status to non-CVD death status; P7, probability to stay alive with CVD.

馬爾可夫模型的參數主要包括健康狀態(tài)的效用值、干預措施的效應值以及不同狀態(tài)之間的轉換概率，詳見表1[9-13]。狀態(tài)轉換概率的參數盡可能從CHERRY研究的隊列人群中直接計算獲得，干預措施的效應值及健康狀態(tài)的效用值與前期已發(fā)表的研究一致[8]?？紤]到基線不同年齡組的心血管病發(fā)病率存在較大差異，本研究按照基線年齡每10歲一組將人群劃分為4組，分別進行狀態(tài)轉換概率的參數估計。本研究只考慮與心血管病患病狀態(tài)有關的生命質量，即假設未患有心血管病時的生命質量最高，死亡所對應的生命質量最低，根據疾病的發(fā)展累積各個健康狀態(tài)和狀態(tài)轉換過程的健康效用值計算質量調整生命年(quality-adjusted life year, QALY)。

表1 馬爾可夫模型的效應值參數及其來源

1.4 統(tǒng)計學分析

隊列人群的基線特征連續(xù)變量用均數±標準差表示，分類變量用頻數(%)表示，連續(xù)變量和分類變量分別采用t檢驗和卡方檢驗比較組間差異，均為雙側檢驗，顯著性水平為α=0.05。在主分析部分，計算不同干預策略下的心血管病事件發(fā)生數、死亡數和全因死亡數等結局事件數、人群的總體生存時間和QALYs等健康收益以及每預防一例心血管病事件或死亡的需干預人數(number need to treat, NNT)，比較他汀干預的不同策略預防心血管病的效果?？紤]到馬爾可夫模型的狀態(tài)轉換概率參數對結果的影響，對心血管病發(fā)病率進行單因素敏感性分析；考慮到干預措施效應風險比參數的不確定性，采用蒙特卡羅模擬的方法進行10 000次模擬，獲得95%不確定性區(qū)間(uncertainty interval,UI)。本研究使用R 4.0.5統(tǒng)計軟件進行分析。

2 結果

2.1 隊列人群的基線特征

本研究共納入225 811名研究對象(表2)，其中男性105 550人，女性120 261人，男性的平均年齡、心血管病家族史比例、吸煙率、體重指數、腰圍和血壓水平均高于女性，女性的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平高于男性(P<0.001)。

表2 研究人群的基線特征

2.2 他汀干預的不同策略的效果比較

如表3所示，與不采取基于風險評估的他汀干預的策略0相比，采用WHO簡易模型的策略1可以預防的心血管病事件為3 482例(95%UI: 2 110～4 661)，采用WHO復雜模型的策略2為3 685例(95%UI: 2 255～4 912)，采用China-PAR模型的策略3為3 895例(95%UI: 2 396～5 181)。策略1、2和3每預防一例心血管病事件使用他汀的NNT分別為22人(95%UI: 14～54)、21人(95%UI: 14～52)和27人(95%UI: 17～67)。比較三種策略發(fā)現，采用China-PAR模型的策略可預防的心血管病事件更多，而WHO簡易模型或復雜模型在每預防一例心血管病事件的需干預人數方面更有優(yōu)勢。

表3 他汀干預的不同策略之間的效果比較

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析的結果(圖2)顯示，心血管病事件的發(fā)生數在不同策略之間的差別隨不同年份的基線心血管病發(fā)病率的增高而增大。在概率敏感性分析中，對于可預防的心血管病事件數，采用China-PAR模型的策略3被選為最優(yōu)策略的頻率為100%；而對于每預防一例心血管病事件的需干預人數，采用WHO復雜模型的策略2被選為最優(yōu)策略的頻率最高(99.9%)，因此，單因素敏感性分析和概率敏感性分析的結果與主分析結果一致。

Strategy 0, usual care without cardiovascular risk assessment; Strategy 1, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the WHO non-laboratory-based model; Strategy 2, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the WHO laboratory-based model; Strategy 3, statin treatment strategy based on cardiovascular risk assessment using the China-PAR model.WHO, World Health Organization; China-PAR, prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China.

3 討論

本研究發(fā)現在我國沿海發(fā)達地區(qū)的40～79歲人群中采用西方發(fā)達國家指南普遍推薦的基于心血管病風險評估的他汀干預的不同策略均能獲得更多的健康收益。他汀干預策略在心血管病一級預防中的效果已經在西方人群中得到實驗研究的廣泛證實，例如2016年發(fā)表在《柳葉刀》上的一項meta分析表明，在心血管病一級預防中，他汀類藥物能顯著降低心血管病事件和死亡的風險[14]，但目前仍缺乏中國人群的研究證據。

本研究采用馬爾可夫模型分析的結果與其他國家的研究結果相似。一項利用22個國家86個前瞻性隊列數據開展的模型研究對基于弗明漢(Fra-mingham)風險評分等心血管病風險評估的他汀干預策略進行了比較，發(fā)現不同策略可獲得的健康收益和效率相近，每預防一例心血管病事件，需要使用他汀類藥物干預的人數為37～39人[15]；另一項基于丹麥人群的隊列研究對西方國家五個不同的心血管病一級預防指南推薦的他汀干預策略進行了比較，也發(fā)現不同策略的預防效率相近，每預防一例心血管病事件需要使用他汀類藥物干預的人數為27～32人，但英國、加拿大和美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會推薦的他汀干預策略可獲得的健康收益更多，更適用于人群的心血管病一級預防[1]。這些研究結果提示推行他汀干預策略應當因地制宜，充分考慮干預策略在目標人群中可獲得的健康收益。

從心血管病風險評估工具的選擇來看，本研究提示采用China-PAR模型可以獲得更多的健康收益，而采用預測變量指標更少的WHO簡易/復雜模型則更有效率。一項基于美國全國健康與營養(yǎng)調查數據開展的他汀干預策略的效果評價研究發(fā)現，與基于實驗室指標的弗明漢風險評分相比，結合基于非實驗室指標的風險評估工具的多階段序貫篩查策略可避免25%～75%的實驗室檢測，并能夠達到相似的健康收益[16]。風險評估工具在基層實踐中的可推廣性會受到預測變量指標測量可及性的影響，結合WHO簡易/復雜模型的序貫篩查策略，在發(fā)展中國家基層實踐中可能更有優(yōu)勢。

考慮到我國人群心血管病發(fā)病率目前仍處在持續(xù)上升階段[17]，本研究在單因素敏感性分析中考慮了心血管病的不同發(fā)病率水平對結果的影響，無論心血管病發(fā)病率水平隨時間還是隨人群發(fā)生變化，結果顯示心血管病發(fā)病率越高，基于風險評估的他汀干預策略預防心血管病的效果越好，而采用不同的風險評估工具的三種策略的健康收益的差異也越明顯。

本研究的局限性包括未考慮他汀干預的不良反應，但2021年《英國醫(yī)學雜志》最新發(fā)表的一篇mata分析提示他汀干預的獲益遠大于其副作用[18]；另外，雖然本研究計算的需干預人數已經體現了干預需付出的代價，但在后續(xù)研究中還需進一步考慮經濟成本開展相關策略的成本效果分析，以提供更加全面的決策依據。本研究中針對模型參數不同來源導致的不確定性進行了敏感性分析，且提示了結果的穩(wěn)健性，但本研究的區(qū)域人群數據可能會影響結論的外推性，因此還需要在其他人群中開展更多研究，以便提供中國人群的本土證據。

綜上，本研究提示在我國發(fā)達地區(qū)人群中采用西方國家心血管病一級預防指南普遍推薦的基于風險評估的他汀干預策略能夠取得更好的健康效果；在風險評估工具的選擇上，采用China-PAR模型可以獲得更多的健康收益，而采用預測變量更少的WHO模型則更有效率。