賈金鳳，梁 菲，黃建偉，王 昊，韓璞青

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院消化內(nèi)科,廣州 510700)

肝功能衰竭是由于各種原因?qū)е碌母喂δ車?yán)重?fù)p害或失代償，如不進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，預(yù)后極差[1]。患者發(fā)生肝功能衰竭時(shí)，肝無法正常攝取、轉(zhuǎn)化和排泄細(xì)胞毒性物質(zhì)——膽紅素，導(dǎo)致膽紅素在人體內(nèi)大量聚集，會(huì)對(duì)人體各個(gè)器官系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害[2]。肝移植是治療肝功能衰竭最有效的方法，但受困于供體較少、醫(yī)學(xué)倫理復(fù)雜以及費(fèi)用較高等限制，臨床推廣極為困難[3]。人工肝是一種利用體外支持裝置，清除血液中循環(huán)有害物質(zhì)的臨時(shí)性替代性治療方式，能夠?yàn)榛颊吒渭?xì)胞再生和等待肝移植等贏得時(shí)間[4]。血漿置換(plasma exchange，PE)是最早的人工肝模式，但其對(duì)新鮮血漿的需求量較高，且清除膽紅素等毒性物質(zhì)的能力稍弱[5]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(double plasma molecular absorb system，DPMAS)是一種特異性吸附膽紅素、膽汁酸及大分子毒素等的系統(tǒng)，適用于治療伴有高膽紅素血癥的各種重癥肝功能衰竭[6]。既往的臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DPMAS模式可能降低患者的血小板水平，增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此本研究回顧分析了廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院行人工肝治療患者的病例資料，比較DPMAS模式和傳統(tǒng)的PE模式人工肝治療對(duì)患者血小板的影響，并評(píng)價(jià)重組人血小板生成素注射液對(duì)此類血小板下降的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2020年11月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院住院治療的15例DPMAS模式人工肝患者納入DPMAS組，其中男14例,女1例，年齡28～65歲，平均50歲，住院時(shí)間8～35 d，中位數(shù)為20 d，其中有肝衰竭12例,急性黃疸型肝炎2例,梗阻性黃疸1例；另選擇同期、年齡匹配(±5歲)接受血漿置換(PE)的患者15例，納入PE組，其中男性12例，女性3例，平均年齡51歲，住院時(shí)間中位數(shù)21 d，其中肝衰竭11例，急性黃疸型肝炎2例，梗阻性黃疸2例。對(duì)兩組患者病例資料進(jìn)行回顧性分析比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合2016年版《非生物型人工肝治療肝衰竭指南》中的人工肝適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性出血或彌漫性血管內(nèi)凝血者；(2)對(duì)治療過程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等嚴(yán)重過敏者；(3)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；(4)心腦血管意外所致梗死非穩(wěn)定期者；(5)血管外溶血者；(6)嚴(yán)重膿毒癥者；(7)血液系統(tǒng)疾病、失血性休克及年齡<18歲者。

本研究開始前已經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者予以常規(guī)內(nèi)科治療，PE患者采用Microplas MPS血漿分離器MPS07(貝爾克公司，意大利)，每次血漿置換量2 500～3 000 mL，血流速度100 mL/min，分漿率20%，血漿補(bǔ)充量 2 000～2 500 mL及5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))人血白蛋白500 mL，一般治療時(shí)間2.5～3 h。DPMAS組患者采用MultiFiLtrate設(shè)備(FRESENIUS KABI,德國(guó))，血漿從體內(nèi)泵除后首先經(jīng)過Plasmaflus血漿過濾器，然后依次流過離子交換樹脂(BS330)和中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)，與血細(xì)胞混合后輸注回患者體內(nèi)，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，進(jìn)行1～15次人工肝支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者人工肝治療前后的臨床癥狀(如乏力、黃疸、少尿、水腫等)是否改善，并比較兩組患者治療前后的血常規(guī)(特別是血小板)、凝血功能等指標(biāo)變化趨勢(shì)，比較患者治療期間重組人血小板生成素的使用情況以及血小板的輸注量。

1.4 療效判定

有改善：乏力、食欲減退等肝功能衰竭臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病、肝腎綜合征等得到控制，血清總膽紅素<正常上限值的5倍。無改善：治療后，臨床癥狀或肝功能指標(biāo)無明顯變化，或病情加重，出現(xiàn)并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件，計(jì)量資料經(jīng)方差檢驗(yàn)后以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)(率)的形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀改善情況和轉(zhuǎn)歸比較

兩組患者的臨床癥狀改善率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[86.67%(13/15)vs.73.33%(11/15)，χ2=0.833，P>0.05]，兩組患者90 d內(nèi)的病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46.67%(7/15)vs.66.67%(10/15)，χ2=1.222，P>0.05]。

2.2 兩組患者治療前后血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)比較

治療后白細(xì)胞(white blood cell, WBC)、紅細(xì)胞(hemoglobin, Hb)兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DPMAS組患者治療后血小板(platelet, PLT)水平明顯低于治療前(P<0.05)，且顯著低于治療后PE組(P<0.05)。治療后PE組患者的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)得到明顯改善(P<0.05)，但DPMAS組患者INR水平變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05, 表1)。

表1 兩組患者治療前后血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

PE組治療前后ALT、AST、TBil比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DPMAS組治療前后ALT、AST、TBil比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05, 表2)。

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較

2.4 DPMAS組重組人血小板生成素使用情況及血小板變化情況

DPMAS組使用重組人血小板生成素平均(8.2±3.1)支，住院期間輸注血小板(1.5±0.3)IU,輸注重組人血小板生成素后血小板明顯上升(圖1)。

Red arrow, start time of infusion of recombinant human thrombopoietin.

3 討論

肝是人體極為重要的器官之一，各種原因引起的肝功能衰竭可能會(huì)導(dǎo)致高膽紅素血脂、出凝血異常、腹水甚至肝性腦病等嚴(yán)重后果，如得不到及時(shí)治療可能危及患者生命。人工肝治療是臨床上用于臨時(shí)治療肝功能衰竭的方法之一，可以臨時(shí)替代肝的部分功能，過濾血液中的膽紅素等，減輕肝的負(fù)擔(dān)，為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造機(jī)會(huì)，也為部分患者贏得移植前的等待供體時(shí)間[7-8]。臨床最常見的人工肝是非生物型的，通過各項(xiàng)不同模式的互相組合，發(fā)揮不同的肝替代功能，應(yīng)用最為廣泛的是血漿置換或血漿置換聯(lián)合濾過[9]。

膽紅素作為一種細(xì)胞毒型物質(zhì)，其在體內(nèi)的大量聚集會(huì)啟動(dòng)肝細(xì)胞凋亡程序，還會(huì)導(dǎo)致免疫損傷的發(fā)生[10-11]。DPMAS是一種針對(duì)高膽紅素血癥的有效治療方法，其通過HA330-Ⅱ和BS330吸附柱特異性吸附膽紅素，并通過HA330-Ⅱ吸附柱吸附血液中的大分子毒素、氨、硫醇等。既往的研究顯示，DPMAS模式比常規(guī)的PE模式更能降低血液中的膽紅素水平[12]。本研究發(fā)現(xiàn)DPMAS模式比PE模式更容易降低血小板水平，這可能是因?yàn)樵趩渭冞M(jìn)行DPMAS模式人工肝治療過程中，無法補(bǔ)充新鮮血漿(包括凝血因子、血小板等)。本研究也證實(shí)單純DPMAS模式并不能有效改善患者的凝血功能，提示應(yīng)用DPMAS模式進(jìn)行人工肝治療的時(shí)候需加強(qiáng)對(duì)凝血因子、血小板的補(bǔ)充。農(nóng)村立等[13]指出，DPMAS序貫PE，既能夠改善凝血功能，亦達(dá)到了吸附膽紅素、炎性介質(zhì)等的目的。但由于臨床新鮮血漿供應(yīng)短缺以及費(fèi)用等問題，DPMAS序貫PE治療技術(shù)的推廣存在較大難度，因此，臨床上希望可以找到更好的改善方法。

重組人血小板生成素是通過中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)，經(jīng)提純制成的，其藥理作用與內(nèi)源性血小板生成素具有很高的相似性，通過結(jié)合靶細(xì)胞表面的血小板生成素受體實(shí)現(xiàn)刺激干細(xì)胞增殖的作用，還能夠誘導(dǎo)巨核細(xì)胞增殖、分化和成熟[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于接受DPMAS模式人工肝治療后血小板降低的患者，運(yùn)用重組人血小板生成素后能夠提高血小板的水平，特別是在用藥8 d后可使血小板達(dá)到正常值，從而降低因血小板下降導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)，但本研究的病例數(shù)較少，且未與DPMAS序貫PE模式等其他人工肝模式進(jìn)行比較，因此還有待更深入的研究。

綜上所述，與PE模式相比，DPMAS人工肝模式可能降低患者血小板水平，應(yīng)用重組人血小板生成素可刺激患者血小板再生，提高血小板水平，從而降低因血小板低下而發(fā)生的出血風(fēng)險(xiǎn)。