錢 婧，魏友加，程毅菁，張 奕，彭 博，朱春梅△

(1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科，國家臨床重點?？疲本?100020；2.首都兒科研究所大數(shù)據(jù)中心，北京 100020)

壞死性肺炎(necrotizing pneumonia，NP)是指肺部多種病原體感染引起的肺實質(zhì)正常組織結(jié)構(gòu)的破壞，病程早期呈現(xiàn)肺實變，之后在肺實變區(qū)域出現(xiàn)液化壞死，壞死物質(zhì)經(jīng)支氣管排出后形成多個囊腔或薄壁空洞，可相互融合成大的空洞。兒童NP病情嚴重，病程遷延，治療周期長，可長期遺留肺結(jié)構(gòu)和功能損害，嚴重危害兒童的生長發(fā)育。隨著臨床及影像學(xué)對兒童NP的認識逐漸提高，對于該病的報道也逐漸增多[1]。本研究探討兒童NP的臨床特點及危險因素，以期為臨床早期識別、診治及改善患兒預(yù)后提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2020年1月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院呼吸科住院，確診為NP的患兒96例(NP組)。隨機選取同期住院，相似年齡、性別、感染病原的122例影像學(xué)未發(fā)生肺壞死的重癥肺炎患兒為非壞死性肺炎(non-necrotizing pneumonia, NNP)組。NP組納入標準：病初胸部X線片或肺部CT表現(xiàn)為大葉肺實變影，之后在肺實變影區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)液化壞死，形成多發(fā)含氣空洞或低密度區(qū)，可有液氣平面。NP組排除標準：患肺結(jié)核、先天性肺囊腫、肺膿腫等空洞性肺疾病者[2]。

NP組患兒96例，男54例，女42例，年齡3.20～7.90歲，中位年齡5.70歲。NNP組患兒122例，男57例，女65例，年齡3.50～7.70歲，中位年齡5.70歲。兩組患兒年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-0.06，P=0.952)，性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.07，P=0.15)，所有患兒均既往健康，無基礎(chǔ)疾病。

1.2 方法

兩組患兒均根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果給予抗感染治療，同時給予呼吸支持(鼻導(dǎo)管吸氧、無創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸機支持)，94例患兒靜脈應(yīng)用小劑量甲潑尼松龍，每天2～4 mg/kg，5～7 d；26例患兒靜脈應(yīng)用丙種球蛋白，總量2 g/kg，分3～5 d；174例患兒行支氣管肺泡灌洗治療；76例患兒行胸腔穿刺術(shù)，13例行胸腔閉式引流術(shù)，1例行胸腔廓清術(shù)。

回顧性分析比較兩組患兒的一般資料(性別、年齡)、臨床特征(熱程、住院時間)、實驗室檢查[白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、血小板計數(shù)(platelet，PLT)峰值、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)峰值、降鈣素原(procalcitonin，PCT)峰值、D-二聚體(D-dimer)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)峰值]的差異，總結(jié)病原學(xué)檢查結(jié)果、影像學(xué)特點、支氣管鏡下表現(xiàn)、治療隨訪情況等。細菌感染診斷標準為：痰、支氣管肺泡灌洗液和/或胸腔積液培養(yǎng)出明確細菌，支氣管肺泡灌洗液呼吸道病原學(xué)基因檢測出明確細菌。支原體感染診斷標準為：血清特異性抗體滴度升高4倍以上，同時痰和/或支氣管肺泡灌洗液肺炎支原體(Mycoplasmapneumoniae)核酸檢測陽性?；旌细腥驹\斷標準為：存在以上兩種病原感染或肺泡灌洗液核酸檢測出同時存在其他病原。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

兩組患兒營養(yǎng)不良的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.135，P=0.001)。NP組熱程為18(13，24)d，NNP組熱程為8(6，11)d，NP組患兒熱程明顯高于NNP組(Z=-10.58，P<0.001)。NP組患兒住院時間為12(8，15)d，NNP組住院時間7(5，10)d，NP組住院時間明顯長于NNP組患兒(Z=-6.812，P<0.001)。

2.2 病原學(xué)分布

NP組患兒中，細菌感染31例(32.29%)，其中肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)14例、金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)7例、流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)9例、銅綠假單胞菌(Pseudomonaaeruginosa)1例；支原體感染38例(39.58%)；混合感染25例(26.04%)，其中支原體+肺炎鏈球菌9例、支原體+金黃色葡萄球菌5例、支原體+流感嗜血桿菌5例、支原體+銅綠假單胞菌3例、支原體+腺病毒2例、支原體+甲型流感病毒1例；未明確病原感染2例(2.09%)。

NNP組細菌感染41例(33.61%)，其中肺炎鏈球菌19例、金黃色葡萄球菌8例、流感嗜血桿菌10例、銅綠假單胞菌4例；支原體感染40例(32.78%)；混合感染38例(31.14%)，其中支原體+肺炎鏈球菌12例、支原體+金黃色葡萄球菌7例、支原體+流感嗜血桿菌7例、支原體+銅綠假單胞菌4例、支原體+腺病毒5例、支原體+副流感病毒3例；未明確病原感染3例(2.47%)。兩組患兒感染病原學(xué)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.239，P=0.538)。

2.3 實驗室檢查

所有患兒在入院3 d內(nèi)行血常規(guī)、CRP、PCT、生化、凝血等相關(guān)化驗檢查。NP組和NNP組患兒外周血白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、CRP峰值、PCT峰值、D-dimer峰值(正常值范圍0～0.55 mg/L)的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05，表1)。

表1 NP組與NNP組各項實驗室檢查指標的比較

2.4 影像學(xué)特點

總結(jié)分析兩組患兒的影像學(xué)表現(xiàn)，NP組為發(fā)現(xiàn)肺壞死病灶的胸部增強CT，NNP組為病程中病變范圍最嚴重的胸部增強CT。NP組患兒胸部增強CT顯示右肺病變38例(39.58%)，左肺病變46例(47.92%)，雙肺病變12例(12.50%)。對兩組患兒的影像學(xué)情況進行量化分析，兩組影像學(xué)表現(xiàn)的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.96，P=0.23，表2)。

表2 NP組與NNP組患兒影像學(xué)表現(xiàn)

發(fā)病4～10 d的初次胸部X線片或胸部CT檢查結(jié)果顯示，患兒肺內(nèi)存在大片實變影，NP組出現(xiàn)壞死的時間為病程第(13.10±3.54)天，NP組影像學(xué)好轉(zhuǎn)(肺內(nèi)實變及壞死區(qū)吸收范圍達病變范圍75%以上)的時間為32(19，42)d，影像學(xué)吸收(肺實變及空洞病灶基本消失或吸收范圍達病變范圍90%以上)的時間為45(35，72)d。

2.5 支氣管鏡下表現(xiàn)

NP組的44例患兒于病程10 d內(nèi)行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)，52例患兒于病程10 d及以上行首次支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)。NNP組患兒在病程2周內(nèi)有78例行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)。鏡下可見支氣管黏膜充血水腫、白色或黃色黏性分泌物等炎性表現(xiàn)，根據(jù)分泌物多少程度分為少量(黏液分泌物占管腔1/3)、中量(黏液分泌物占管腔1/3～2/3)、大量(黏液分泌物占管腔2/3以上)，兩組患兒支氣管鏡下分泌物及管腔情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 NP組與NNP組患兒支氣管鏡下表現(xiàn)

2.6 治療轉(zhuǎn)歸及隨訪

所有入組患兒均經(jīng)合理抗感染、對癥治療，體溫均恢復(fù)正常，臨床好轉(zhuǎn)出院，無死亡病例。與NNP組相比，NP組住院時間長，治療周期長，體溫恢復(fù)正常的時間長。186例患兒進行了長期隨訪(NP組91例，NNP組95例)，病例隨訪終點為肺實變及空洞病灶基本消失(病灶吸收范圍至少達90%以上)或病程6個月。

NP組患兒影像學(xué)吸收時間明顯長于NNP組(P<0.05，表4)。進一步在NP組中分析不同病原感染的影像學(xué)吸收時間，支原體感染組影像學(xué)吸收時間為(4.13±1.47)個月，影像學(xué)吸收時間為1、3、6個月內(nèi)的患兒分別為12、16、9例；細菌感染組為(3.19±1.85)個月，影像學(xué)吸收時間為1、3、6個月內(nèi)的患兒分別為9、13、9例；混合感染組為(4.46±2.58)個月，影像學(xué)吸收時間為1、3、6個月內(nèi)的患兒分別為3、14、6例；細菌感染組與支原體感染組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，細菌感染組與混合感染組間，以及支原體感染組與混合感染組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表4 NP組與NNP組患兒影像學(xué)吸收情況

NP組中，肺泡灌洗術(shù)的時機早晚(<10 d或≥10 d)與患兒年齡(<6歲或≥6歲)的交互作用對灌洗后影像學(xué)吸收時間有顯著影響(F=5.954，P=0.020)。

進一步探究肺泡灌洗時機及患兒年齡對影像學(xué)吸收時間的影響，建立廣義的線性模型，灌洗時機≥10 d的影像學(xué)吸收時間比灌洗時機<10 d的病例增加1.9 d。

2.7 NP的多因素Logistic回歸分析

適當放寬納入標準，并排除具有共線性的變量(白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值)，繼而將營養(yǎng)不良、熱程、住院時間、CRP、PCT、D-dimer等兩組間有差異或有潛在差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示熱程、CRP、PCT、D-dimer是繼發(fā)肺壞死的獨立預(yù)測指標(分別為P<0.001、P<0.001、P=0.013、P=0.001，表5)。

表5 NP各風險指標多因素Logistic分析

2.8 NP獨立預(yù)測指標的ROC臨界值

經(jīng)單因素分析后，將有統(tǒng)計學(xué)意義的指標繪制ROC曲線，發(fā)現(xiàn)當熱程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L時，對于預(yù)測肺壞死的發(fā)生有一定診斷價值[ROC曲線下面積(area under ROC curve, AUC)=0.909、0.836、0.747，P均<0.001]，其中熱程>11.5 d有較高診斷價值(AUC=0.909,P<0.001, 圖1)。

3 討論

NP是社區(qū)獲得性肺炎的嚴重并發(fā)癥，其特征是實變迅速發(fā)展為壞死和空洞，發(fā)病率和死亡率高，病程遷延，后遺癥多發(fā)[3]，可遺留肺結(jié)構(gòu)和肺功能損害。既往報道NP患兒中最常見的病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和肺炎支原體，亦有其他多種病原感染的報道[4]。本組病例的病原分析結(jié)果顯示，單一病原肺炎支原體、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌是主要的病原，肺炎支原體位于首位，這與近年來肺炎支原體逐漸成為兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體，且重癥支原體肺炎的發(fā)病逐年增加相一致。此外，隨著病原學(xué)檢測手段的逐漸進步，目前對于NP的病原學(xué)診斷更加全面，我們發(fā)現(xiàn)26.04%的NP病例為多種病原混合感染，呈現(xiàn)出多種病原混合感染的臨床特點，其潛在機制尚不清楚，分析可能與宿主易感性和多種病原的毒力因素相互作用有關(guān)，因此，在臨床中對于多種病原感染的重癥肺炎及重癥支原體肺炎要高度警惕NP的發(fā)生，早期監(jiān)測肺部影像學(xué)變化。

NP的發(fā)病機制迄今仍不十分清楚，致病微生物本身的侵襲性和細胞因子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。目前的研究認為，肺組織壞死是侵襲性病原菌相關(guān)的血管炎和靜脈栓塞結(jié)果[5]。不同病原感染的肺壞死發(fā)病機制不同，肺炎鏈球菌感染后可誘導(dǎo)全身過度炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)中性粒細胞浸潤，部分侵襲力強的血清型可導(dǎo)致血流感染，造成肺內(nèi)血管壁破壞，繼發(fā)局部肺血栓形成[6]。金黃色葡萄球菌能分泌溶血毒素、殺白細胞素、血漿凝固酶等，造成肺組織壞死，隨著壞死組織的進一步排出，局部出現(xiàn)空洞[7]。肺炎支原體黏附于宿主細胞后通過合成、分泌過氧化氫以及過度炎癥反應(yīng)造成肺損傷。

本研究顯示，NP患兒的熱程及住院時間均長于NNP組患兒，這與國內(nèi)多項研究一致。有報道顯示，發(fā)熱時間的延長可能與肺壞死導(dǎo)致的肺實質(zhì)進一步破壞有關(guān)[8]，臨床上患兒一旦出現(xiàn)NP的并發(fā)癥，病情嚴重程度及治療費用均會明顯增加，造成社會經(jīng)濟負擔加重，因此早期識別和積極治療NP至關(guān)重要。本研究中NP組患兒外周血白細胞峰值、中性粒細胞比例峰值、CRP峰值、PCT峰值均明顯高于NNP組，提示NP與嚴重全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，監(jiān)測炎癥指標的變化可早期預(yù)警病變壞死，這一結(jié)論已有多項研究證實[9-10]。

近年來胸部增強CT檢查在NP的診斷中起到了關(guān)鍵作用，它可以發(fā)現(xiàn)胸部X線片上不易顯示的病變，因此被認為是NP最敏感的診斷手段[11-13]。肺壞死發(fā)生的部位可以是單側(cè)肺也可以是雙側(cè)肺，NP組患兒以單側(cè)受累為主(87.5%)。有研究報道，從出現(xiàn)癥狀到影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺壞死改變的時間為(21.0±6.9)d[14]，本組NP患兒從出現(xiàn)臨床癥狀到發(fā)生肺壞死的時間為(13.10±3.54)d，提示從癥狀出現(xiàn)到出現(xiàn)肺壞死的時間在2周左右，如患兒發(fā)熱持續(xù)2周、炎癥指標持續(xù)升高不降，要警惕NP的發(fā)生，及時行胸部增強CT檢查可以發(fā)現(xiàn)NP的早期征象。臨床上應(yīng)結(jié)合患兒癥狀、實驗室檢查結(jié)果選擇胸部增強CT的檢查時機，避免漏診及過度檢查。

經(jīng)過半年的隨訪發(fā)現(xiàn)，NP組的影像學(xué)吸收時間明顯長于NNP組，NP組中不同病原的影像學(xué)吸收時間不同，混合感染組明顯較單一病原感染組影像學(xué)吸收時間長，分析原因可能為混合感染病原的多種發(fā)病機制協(xié)同作用，促進肺壞死病變發(fā)展，減緩了肺部病變的吸收時間。提示對于多重病原混合感染肺壞死的患兒可延長影像學(xué)監(jiān)測間隔時間及隨訪時間，減少胸部增強CT的檢測次數(shù)，進一步減輕經(jīng)濟負擔。

本研究分析兩組中進行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)的患兒發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在支氣管鏡下的表現(xiàn)無明顯差異，但NP組灌洗時機早晚、患者年齡交互作用對影像學(xué)恢復(fù)時間有顯著影響?；純耗挲g與灌洗時機的交互作用可較大程度上影響影像學(xué)的吸收時間，6歲以下患兒的影像學(xué)吸收時間短于6歲以上者，10 d內(nèi)行支氣管肺泡灌洗術(shù)患兒的影像學(xué)吸收時間短于10 d以上者。其原因與兒童呼吸道解剖生理功能有關(guān)，嬰幼兒氣道狹窄，軟骨柔軟，支撐作用弱，黏膜柔嫩，血管豐富，感染時易發(fā)生黏液壅塞，此外，嬰幼兒咳嗽反射弱，分泌物不易排出，因此，小年齡組患兒行支氣管鏡肺泡灌洗的療效更具優(yōu)勢[15-16]。

此外，對于重癥支原體感染患兒，應(yīng)關(guān)注其發(fā)生閉塞性支氣管炎的可能，在行支氣管鏡檢查過程中應(yīng)盡可能向深部探查，以盡早發(fā)現(xiàn)支氣管閉塞情況。多項研究顯示，重癥肺炎早期行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗術(shù)可減少局部病原微生物及炎癥因子，及早清除痰液、黏液栓及肉芽壞死組織，解除支氣管阻塞，改善通氣，降低管腔狹窄、閉塞的發(fā)生率，有利于肺復(fù)張。此外，支氣管鏡檢查可獲得支氣管肺泡灌洗液，有助于NP的病原學(xué)診斷，對疾病的治療有重要意義。因此，NP患兒的診治應(yīng)在積極抗感染治療的基礎(chǔ)上，可依據(jù)病情早期行支氣管鏡檢查及肺泡灌洗，尤其是對于低年齡組的患兒，既有助于疾病的診治，又有助于預(yù)后的改善，體現(xiàn)了支氣管鏡檢查在NP診治中的獨特地位[17-19]。

為臨床早期預(yù)測NP，我們繪制了ROC曲線，發(fā)現(xiàn)當熱程>11.5 d、CRP>48.35 mg/L、D-dimer>4.25 mg/L時，對于預(yù)測肺壞死的發(fā)生有一定診斷價值。NP組出現(xiàn)壞死的時間為病程第(13.10±3.54)天，ROC曲線診斷肺壞死的臨界值為熱程11.5 d，提示對于臨床上經(jīng)積極抗感染治療仍持續(xù)發(fā)熱超過11.5 d的患兒，應(yīng)注意監(jiān)測胸部增強CT，可早期發(fā)現(xiàn)肺壞死。另外，CRP升高是肺壞死的預(yù)警指標，提示重癥肺部感染繼發(fā)的全身炎癥反應(yīng)，在積極抗感染的基礎(chǔ)上可酌情加用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)，以期阻止或延緩肺壞死的進程。重癥感染時血管內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)，引起凝血功能異常，可導(dǎo)致局部微血栓形成，這是肺壞死發(fā)生的重要機制[20]。D-dimer是纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，其升高反映繼發(fā)性纖溶亢進和機體高凝狀態(tài)，可作為血栓形成的分子標志物[21-22]。本研究顯示，NP組D-dimer明顯高于NNP組，提示肺壞死患兒血液處于高凝狀態(tài)且存在微小血栓，需要采取積極抗凝治療。本研究顯示D-dimer>4.65 mg/L是肺壞死的獨立預(yù)測指標，這與其他研究結(jié)果一致[23-24]，我們建議D-dimer>4.65 mg/L時，根據(jù)病情可酌情考慮使用低分子肝素抗凝治療。但由于本研究樣本量較少，預(yù)測截點值存在一定局限性，尚需要更多的多中心、大樣本臨床數(shù)據(jù)研究進行驗證，以進一步指導(dǎo)臨床工作。

綜上所述，兒童NP表現(xiàn)為熱程、住院時間及影像學(xué)吸收時間長，炎癥指標明顯升高，熱程、CRP、PCT、D-dimer是重癥肺炎繼發(fā)肺壞死的危險因素，當熱程>11.5 d、炎癥指標持續(xù)不降、存在高凝狀態(tài)時，應(yīng)及時行胸部增強CT明確肺壞死情況，尤其是對于6歲以下的患兒，應(yīng)早期行支氣管鏡肺泡灌洗治療，可改善預(yù)后。