陸 冬 王子德 王 強(qiáng) 謝滿(mǎn)意

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類(lèi)少見(jiàn)的起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，當(dāng)腫瘤細(xì)胞分化程度較低時(shí)又被稱(chēng)為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床少見(jiàn)，約占顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤的1.4%[1，2]，常來(lái)源于顱外其他系統(tǒng)，最常見(jiàn)于呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)前易誤診，缺乏規(guī)范化的治療方案，預(yù)后仍然很差[3，4]。2013年9月至2018年9月手術(shù)治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤156 例，其中顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌15例。本文分析其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、綜合治療效果及預(yù)后等，以期提高該疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料15 例中，男9 例，女6 例；年齡40～75歲，中位年齡63 歲。9 例原發(fā)病灶位于肺部，4 例位于胃腸道，1例位于子宮頸，1例未發(fā)現(xiàn)顱外病灶。

1.2 臨床表現(xiàn)15 例均有頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)，7 例運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)障礙，4 例癲癇發(fā)作，2 例言語(yǔ)不清，3 例視野缺損。術(shù)前KPS 評(píng)分≥70 分10例，＜70分5例。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn) 術(shù)前均完善頭顱CT 及MRI 檢查。9 例顱內(nèi)多發(fā)病變（3 處及以上），位于額葉、顳枕葉及小腦；3例為顱內(nèi)2處轉(zhuǎn)移病灶，位于枕葉和小腦；3例為顱內(nèi)單發(fā)病灶，分別位于額葉、枕葉、小腦。頭顱CT可呈低密度或稍高密度，囊性部分表現(xiàn)為低密度。MRI 顯示病變形態(tài)多不規(guī)則，T1像囊性部分呈高信號(hào)，實(shí)性部分呈等、高混雜不均質(zhì)信號(hào)；T2像囊性部分呈高信號(hào)，實(shí)性部分呈略低信號(hào)；瘤周可見(jiàn)水腫帶；增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀不規(guī)則強(qiáng)化，邊緣強(qiáng)化明顯。

1.4 手術(shù)治療15 例顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯，未行活檢術(shù)，均直接行開(kāi)顱手術(shù)治療。依據(jù)顱內(nèi)腫瘤的部位選擇相應(yīng)的手術(shù)入路。對(duì)于顱內(nèi)多發(fā)病灶，術(shù)前充分溝通，手術(shù)僅切除引起惡性顱內(nèi)壓增高、占位效應(yīng)明顯、短期威脅病人生命的病灶。術(shù)中見(jiàn)病灶呈多樣性，無(wú)明顯邊界，可呈囊性、囊實(shí)性及實(shí)性，實(shí)性病變呈灰白色，囊液呈淡黃色，質(zhì)地相對(duì)柔軟，血供較豐富，部分腫瘤內(nèi)可見(jiàn)出血。

1.5 術(shù)后放化療 排除放化療禁忌后，給予調(diào)強(qiáng)放療：全腦放療劑量30 Gy/10次，術(shù)區(qū)及顱內(nèi)殘留病灶根據(jù)病灶大小局部加量至45～60 Gy。放療結(jié)束后繼續(xù)給予4～6周期依托泊苷（100 mg/m2，第一天至第三天）+順鉑（75 mg/m2，第一天）方案化療，每周期21 d。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)結(jié)果3例單發(fā)病灶均達(dá)到術(shù)中顯微鏡下全切除（圖1、2），其中1例拒絕進(jìn)一步放化療，另2例術(shù)后均行放療。顱內(nèi)多發(fā)病灶12例中，術(shù)后僅行放療8例，同時(shí)行放化療4例。術(shù)后病理檢查診斷為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌9例，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌6例。

圖1 左側(cè)額葉大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌手術(shù)前后MRI表現(xiàn)

2.2 隨訪結(jié)果15 例術(shù)后隨訪1～12 個(gè)月。14 例死亡，平均生存時(shí)間8個(gè)月；1例隨訪12個(gè)月生活基本自理。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌癌起源于具有內(nèi)分泌功能的神經(jīng)組織，幾乎可以出現(xiàn)在任何器官，以肺部和消化系統(tǒng)最為常見(jiàn)[5，6]。顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌是中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，可分為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性?xún)深?lèi)。顱內(nèi)原發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌十分罕見(jiàn)[7，8]，臨床常見(jiàn)的顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌主要是轉(zhuǎn)移性，多數(shù)為肺部病變腦轉(zhuǎn)移。顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌惡性程度高，術(shù)前誤診率高，預(yù)后差[9]。本文15 例術(shù)前診斷均不明確，2 例幕上腦內(nèi)單發(fā)腫瘤術(shù)前考慮膠質(zhì)瘤，其中1 例第四腦室腫瘤考慮髓母細(xì)胞瘤；9 例原發(fā)病灶位于肺部，4例位于胃腸道，1 例位于子宮頸，1 例未發(fā)現(xiàn)顱外病灶。

圖2 左側(cè)枕葉小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)前MRI表現(xiàn)、術(shù)后頭顱CT復(fù)查

3.1 臨床及影像學(xué)特征 顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)無(wú)特征性，通常起病隱匿，病程較短，多數(shù)表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)壓增高癥狀。病灶位于功能區(qū)時(shí)，可能出現(xiàn)肢體活動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、視力障礙等。本文15例內(nèi)分泌功能檢查均未見(jiàn)異常，術(shù)前診斷困難，影像學(xué)診斷誤診率較高[10]。頭顱CT 顯示為等、低或稍高密度，增強(qiáng)多為明顯而較均勻或環(huán)形強(qiáng)化，瘤內(nèi)可見(jiàn)囊變，為瘤內(nèi)出血和壞死。本文9例頭顱CT 表現(xiàn)為等密度影，4 例表現(xiàn)為低密度影，2例為高密度影（術(shù)中證實(shí)瘤內(nèi)有出血）。MRI 檢查T(mén)1WI 可為等、低混雜信號(hào)，T2WI 可呈高、低混雜信號(hào)，增強(qiáng)后明顯強(qiáng)化，瘤周水腫明顯，部分腫瘤內(nèi)部有出血壞死，部分病例可見(jiàn)腦內(nèi)多發(fā)病灶，如病變單發(fā)則與膠質(zhì)瘤鑒別難度大[10]。免疫組織化學(xué)檢查顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌癌至少表達(dá)一種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物（Syn、CgA、CD56等），其中NSE敏感性較強(qiáng)但特異性略差，CgA和Syn敏感性、特異性強(qiáng)，常用作診斷指標(biāo)[11]。本文15例術(shù)后病理確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

3.2 顱內(nèi)內(nèi)分泌癌的治療和預(yù)后 顱內(nèi)內(nèi)分泌癌臨床罕見(jiàn)，目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案[10，12]。顱內(nèi)原發(fā)性且無(wú)明顯占位效應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，可行立體定向穿刺活檢術(shù)，明確病理性質(zhì)，為進(jìn)一步放化療提供基礎(chǔ)。顱內(nèi)單發(fā)病灶且占位效應(yīng)明顯或者多發(fā)病灶有局部占位效應(yīng)明顯，不管是原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌癌，在保留功能的情況下，應(yīng)盡量全切除腫瘤；對(duì)于非功能區(qū)的單發(fā)病灶，可以適當(dāng)?shù)財(cái)U(kuò)大切除，術(shù)后輔助以放、化療。本文15例中，術(shù)后10例僅行放療，4例同時(shí)行放化療，1例拒絕放化療；隨訪結(jié)果顯示術(shù)后放化療對(duì)病人是有獲益的。本文病例均未接受伽瑪?shù)吨委?。有文獻(xiàn)報(bào)道顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌術(shù)后行伽瑪?shù)吨委熆墒共∪双@益[4]。另外，顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療藥物主要使用依托泊苷、順鉑以及替莫唑胺，但具體的化療方案目前還不統(tǒng)一[13]。惡性腫瘤的靶向治療研究進(jìn)展很快，但顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率低，大樣本臨床及基礎(chǔ)研究難以開(kāi)展，靶向治療相關(guān)研究相對(duì)缺乏。但有文獻(xiàn)報(bào)道EGFR酪氨酸激酶抑制劑和血管生成抑制劑可用于神經(jīng)內(nèi)分泌肺癌的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，能夠部分改善病人的預(yù)后[4，5]。

綜上所述，顱內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床罕見(jiàn)，的治療方案要結(jié)合病變的部位、病人臨床表現(xiàn)及術(shù)后病理結(jié)果等因素綜合決定，多數(shù)病人仍以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以放、化療，規(guī)范的治療方案仍有待進(jìn)一步研究。