張英杰 趙 波 劉 璇 冷慧層 尹 榕

1）解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050 2）甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030 3）甘肅省中心醫(yī)院，甘肅 蘭州 730070

腦卒中已經(jīng)成為導(dǎo)致人口殘疾和死亡的主要原因之一［1］。盡管缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）的復(fù)發(fā)率較以往有所下降，但IS的發(fā)病率、患病率仍呈上升或上升趨勢。只有預(yù)防和控制IS 的危險因素，才能降低IS 的發(fā)病率、患病率。以往研究表明，高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血脂水平異常是IS 重要的危險因素［2-4］，但不同的TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型IS［5］與Hcy、血脂［包括甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白（a）、游離脂肪酸］之間的關(guān)系，相關(guān)研究結(jié)果不一致［4，6］。Hcy 和血脂具體成分（尤其LDL-C）與包括大動脈粥樣硬化型（Ⅰ型）和小動脈閉塞型（Ⅲ型）的動脈粥樣硬化性IS 關(guān)系密切［2，7-10］。研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平每增加1個標準差的遺傳預(yù)測效益與Ⅲ型IS相關(guān)，而與Ⅰ型IS無關(guān)［7］，但也有研究顯示，高Hcy 水平可能是TOAST 病因分型Ⅰ型IS 的潛在危險因素［2，8］。同時，血脂與動脈粥樣硬化型IS的關(guān)聯(lián)最強［4］，有研究表明，LDL-C水平升高與任何IS、Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 的發(fā)生風(fēng)險均呈正相關(guān)，進一步行多變量分析時，這種相關(guān)則不存在［9］。而在另一項研究中，降低LDL-C 可能會預(yù)防Ⅰ型IS，但可能無法預(yù)防Ⅱ型或Ⅲ型IS［10］?？紤]到Hcy和血脂循環(huán)水平是IS 可干預(yù)的危險因素，在動脈粥樣硬化性IS患者中結(jié)果存在上述不一致，甚至差異，因此，本研究以急性期和非急性期包括TOAST 病因分型Ⅰ型和Ⅲ型的動脈粥樣硬化性IS 患者為研究對象，探討Hcy、血脂循環(huán)水平變化與動脈粥樣硬化性IS的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象回顧性納入2019-12—2021-05 在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院住院治療的急性期和非急性期動脈粥樣硬化性IS患者。根據(jù)發(fā)病時間，定義急性期和非急性期分別為發(fā)病后1周內(nèi)和發(fā)病后2周及以上［11］。

納入標準：（1）年齡≥45 歲；（2）符合《中國急性缺血腦卒中診治指南2018》診斷標準［11］；（3）符合輕型的急性期IS［美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分≤5 分］和神經(jīng)功能恢復(fù)較好的非急性期IS［改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分］標準；（4）符合急性IS Org 10172 治療試驗（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型為大動脈粥樣硬化型（Ⅰ型）和小動脈閉塞型（Ⅲ型）［5］的動脈粥樣硬化性IS。

排除標準：（1）不能配合完成頭部MR、CT 者；（2）存在腦干梗死、腦腫瘤、癲癇或癇性發(fā)作者；（3）近3 個月內(nèi)有顱內(nèi)感染、創(chuàng)傷性腦損傷、腦出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病史者；（4）近3 個月內(nèi)有大手術(shù)史者；（5）存在嚴重臟器功能損傷（如急性肺部感染、心功能不全、肝腎功能嚴重受損）者。

1.2 資料收集收集所有入組患者的基線資料和實驗室指標，其中基線資料包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、入院前一直規(guī)律使用至少2 周藥物史（包括阿司匹林及硫酸氫氯吡格雷等抗血小板藥物、他汀類藥物、降壓藥和降糖藥）；血液實驗室檢查指標為Hcy、血脂［包括甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、LDL-C、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白（a）、游離脂肪酸］。高血壓、糖尿病的診斷分別參照《中國高血壓防治指南（2018 年修訂版）》《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》。

入院后隨即或第2 天清晨空腹抽取患者外周靜脈血，送至中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院檢驗科檢測，其中血脂結(jié)果均為第2 天清晨空腹抽血檢查獲得。根據(jù)動脈粥樣硬化性IS患者的發(fā)病時間，將所有入組患者分為急性期IS 組和非急性期IS 組。根據(jù)TOAST 病因分型分為4 個亞組，即急性期Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 組、非急性期Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計分析，用K-S 檢驗對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2 組比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，2組比較采用χ2檢驗。Spearman 相關(guān)分析急性期和非急性期動脈粥樣硬化性IS與Hcy、LDL-C的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性期IS 組與非急性期IS 組患者的臨床資料最終納入345 例患者，年齡（66.01±11.05）歲，男228例（66.1%），其中急性期IS組216例（包括31例短暫性腦缺血發(fā)作），非急性期IS組129例。非急性期IS 組患者入院前使用抗血小板藥物、他汀類藥物和降壓藥的比例更高，急性期IS 組Hcy 和LDL-C 水平均高于非急性期IS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z值分別為—5.038、—3.969，均P＜0.01）。見表1。

表1 急性期IS組與非急性期IS組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in acute IS group and non-acute IS group

2.2 急性期和非急性期IS各亞組間臨床資料比較

2.2.1急性期和非急性期相同TOAST病因分型IS亞組間的臨床資料比較：急性期Ⅰ型IS 組和非急性期Ⅰ型IS 組患者分別96 例、26 例，急性期Ⅲ型IS 組和非急性期Ⅲ型IS組患者分別120例、103例。在急性期和非急性期的Ⅰ型IS 兩亞組間，非急性期Ⅰ型IS組患者入院前使用抗血小板藥物和他汀類藥物的比例更高（P＜0.01），但急性期Ⅰ型IS 組Hcy 和LDL-C循環(huán)水平高于非急性期Ⅰ型IS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Hcy：Z=—2.329，P=0.02；LDL-C：Z=—3.078，P＜0.01）；在急性期和非急性期的Ⅲ型IS 兩亞組間，非急性期Ⅲ型IS 組患者入院前使用抗血小板藥物、他汀類藥物和降壓藥的比例更高，但急性期Ⅲ型IS 組患者吸煙、飲酒的比例更高，且急性期Ⅲ型IS組Hcy和LDL-C 循環(huán)水平也高于非急性期Ⅲ型IS 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z 值分別為—4.271、—3.064，P＜0.01）。見表2。

表2 急性期和非急性期相同TOAST病因分型IS亞組資料比較Table 2 Comparison of the data between IS subgroups of the same TOAST etiology type in acute and nonacute phases

2.2.2 急性期和非急性期不同TOAST病因分型IS各亞組間臨床資料比較：在急性期Ⅰ型IS 和急性期Ⅲ型IS 兩亞組間，急性期Ⅰ型IS 組患者年齡更大（t=—2.225，P=0.027），而急性期Ⅲ型IS 組載脂蛋白A1水平更高（Z=—2.596，P＜0.01），但載脂蛋白A1 循環(huán)水平的中位數(shù)在正常臨床參考值范圍內(nèi)。在非急性Ⅰ型IS 和非急性期Ⅲ型IS 兩亞組間，非急性期Ⅰ型IS組吸煙、飲酒、入院前使用抗血小板藥物和他汀類藥物的比例更高（P＜0.01），而非急性期Ⅲ型IS組游離脂肪酸水平更高（Z=—2.3132，P=0.021），但游離脂肪酸循環(huán)水平的中位數(shù)在正常臨床參考值范圍內(nèi)。

2.3 Spearman 相關(guān)性分析Spearman 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，急性期IS 與Hcy（r=0.278）、LDL-C（r=0.227）呈正相關(guān)（P＜0.01）。同時，急性期Ⅰ型IS 與Hcy（r=0.218）、LDL-C（r=0.296）呈正相關(guān)（P＜0.05），急性期Ⅲ型IS與Hcy（r=0.293）、LDL-C（r=0.219）也呈正相關(guān)（P＜0.01）。見表3。

表3 急性期動脈粥樣硬化性IS與Hcy、LDL-C的Spearman相關(guān)分析Table 3 Spearman correlation analysis of acute atherosclerotic IS with Hcy and LDL-C

3 討論

本研究通過對345 例動脈粥樣硬化性（包括TOAST 病因分型Ⅰ型和Ⅲ型）IS 患者的Hcy 和血脂循環(huán)水平變化分析發(fā)現(xiàn)，Hcy和LDL-C的循環(huán)水平變化與TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期動脈粥樣硬化性IS均相關(guān)。另外，盡管總膽固醇、載脂蛋白B 循環(huán)水平在正常臨床參考值范圍內(nèi)，但其在TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的動脈粥樣硬化性IS急性期與非急性期各組比較中也存在顯著性差異。

高Hcy血癥誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙、平滑肌細胞增殖、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等，這些病理改變在動脈粥樣硬化和腦卒中等多種疾病的發(fā)病機制中起非常重要的作用［8，12-15］。Hcy是卒中的獨立危險因素［2-3，12，14］，但其引起卒中的確切機制尚不清楚。Hcy 促血栓形成作用和促氧化作用已被提出作為假設(shè)［6］。IS 作為一種異質(zhì)性疾病，Hcy 在不同TOAST 病因亞型IS 中可能發(fā)揮特定作用，但相關(guān)研究結(jié)果并不一致［2-3，6-8，15］。在377例中國IS患者中，伴嚴重腦白質(zhì)疏松癥的Ⅲ型IS患者血Hcy水平最高［15］。在對英國黑人IS 的研究中，結(jié)果也是在伴腦白質(zhì)疏松癥的Ⅲ型IS 患者中Hcy 水平最高［3］。最近一項在健康人群中的研究顯示，血Hcy 水平與包括血管源性腔隙病灶、腦白質(zhì)病變體積、腦微出血、血管周圍間隙擴大等腦小血管病相關(guān)［16］。也有研究顯示，高Hcy 水平可能是TOAST 病因分型Ⅰ型，尤其是顱內(nèi)大動脈狹窄IS的潛在危險因素［8］。一項中國隊列研究顯示，總Hcy 水平與全因病死率之間的關(guān)系僅在Ⅰ型IS患者中顯著，而與Ⅲ型IS無相關(guān)性，說明在IS急性期總Hcy 水平升高可能對Ⅰ型IS 更有害，或總Hcy 水平在Ⅰ型IS 中升高，但在Ⅲ型IS 中較穩(wěn)定［2］。盡管如此，最近一項孟德爾隨機化研究支持Hcy 每增加1個標準差的遺傳預(yù)測效益與Ⅲ型IS相關(guān)（OR=1.34，95%CI：1.13～1.58），而與Ⅰ型或Ⅱ型IS無關(guān)［7］。血管內(nèi)皮損傷是小血管疾病發(fā)病機制中關(guān)鍵的一個過程［17］，結(jié)合Hcy的病理作用［8，14-15］，與顱外血管相比，腦微血管似乎對高Hcy 血癥更敏感，因此，總Hcy 水平升高在Ⅲ型IS 中的作用較其他TOAST 病因分型IS和冠心病更加突出［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，Hcy循環(huán)水平升高與TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期動脈粥樣硬化性IS 均相關(guān)，盡管其中的因果關(guān)系未進一步證明，但在急性期動脈粥樣硬化性IS 患者中，Hcy循環(huán)水平確實升高。本研究也暫未發(fā)現(xiàn)Hcy在Ⅰ型與Ⅲ型IS之間存在差異。

血脂與IS的關(guān)系十分復(fù)雜。膽固醇水平與IS存在直接關(guān)系，不同TOAST 病因分型IS 與血脂的關(guān)系可能不同，動脈粥樣硬化性IS 的關(guān)聯(lián)最強［4］。最近兩項孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，高水平LDL-C 會增加IS 的風(fēng)險［9-10］。在YUAN 等［9］的研究中，通過單變量孟德爾隨機化分析，LDL-C 水平升高與任何IS、Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 的發(fā)生風(fēng)險均呈正相關(guān)，但進一步行多變量分析時，這種相關(guān)則不存在。而在HINDY 等［10］的研究中，降低LDL-C可能會預(yù)防Ⅰ型IS，但可能無法預(yù)防Ⅱ型或Ⅲ型IS。本研究顯示，LDL-C循環(huán)水平升高與TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期動脈粥樣硬化性IS 均相關(guān)，但其中的因果關(guān)系未進一步證明。相關(guān)研究也暫未完全表明LDL-C是動脈粥樣硬化性IS 的危險因素，尤其在Ⅰ型IS 與Ⅲ型IS 之間是否存在差異并不清楚［9-10］。本研究中急性期動脈粥樣硬化性IS 患者LDL-C 循環(huán)水平確實升高，相較于急性期動脈粥樣硬化性IS 患者，非急性期動脈粥樣硬化性IS 患者服用他汀類藥物比例更高，這可能引起非急性期動脈粥樣硬化性IS 患者LDL-C、總膽固醇和載脂蛋白B水平更低，導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果可能被放大。盡管本研究暫無法進一步探究上述原因，但有研究表明，使用他汀類藥物降低膽固醇水平可以降低卒中（尤其IS）的風(fēng)險［19］。另外，他汀類藥物已被證明可有效降低LDL-C 水平，并對于非心源性IS 或短暫性腦缺血發(fā)作患者，當LDL-C下降≥50%或LDL≤1.8 mmoL/L（70 mg/dL）時，二級預(yù)防更為有效［4，18］。

Hcy與LDL-C之間是否存在潛在的關(guān)系，本研究尚不可知。在IS患者中，Hcy與血脂譜關(guān)系的研究尚有限，且存在爭議［6，20］。KIM等［6］的研究表明，Ⅲ型IS患者Hcy水平與LDL-C水平呈負相關(guān)，可能與Hcy通過氧化低密度脂蛋白產(chǎn)生硫醇化低密度脂蛋白，抑制細胞內(nèi)抗氧化酶，并降低一氧化氮的生物利用度有關(guān)。而LI 等［20］的研究運用Spearman 回歸分析顯示，腦梗死患者Hcy水平與LDL-C、甘油三酯、總膽固醇水平呈正相關(guān)。同時本研究發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A1 及游離脂肪酸循環(huán)水平變化與動脈粥樣硬化性IS 可能存在潛在關(guān)系，但其循環(huán)水平的中位數(shù)均在正常臨床參考值范圍內(nèi)，故未做深入探討。

本研究表明，Hcy 和LDL-C 循環(huán)水平在TOAST病因分型大動脈粥樣硬化型（Ⅰ型）和（或）小動脈閉塞型（Ⅲ型）的動脈粥樣硬化性IS 急性期升高，同時總膽固醇、載脂蛋白B、載脂蛋白A1等循環(huán)水平變化可能與動脈粥樣硬化性IS急性期也有關(guān)。

本研究優(yōu)勢在于，納入的急性期動脈粥樣硬化性IS患者為NIHSS評分≤5分的輕型IS患者，與納入非急性期mRS 評分≤2 分的神經(jīng)功能預(yù)后較好的動脈粥樣硬化性IS 患者具有較好的呼應(yīng)，并一定程度降低了中、重型急性IS 引起的嚴重急性應(yīng)激反應(yīng)和血液指標急劇變化等因素可能造成的干擾及偏倚。本研究也存在一些不足之處，首先，本研究為回顧性研究，且樣本量較小、病例數(shù)不均衡可能影響統(tǒng)計效能。其次，由于納入研究的急性期動脈粥樣硬化性IS患者NIHSS評分≤5分，限制了本研究的結(jié)論推廣到所有動脈粥樣硬化性IS 患者。最后，缺乏健康對照組，無法評估急性動脈粥樣硬化性IS 與Hcy、LDL-C 循環(huán)水平之間的因果關(guān)系。因此，在未來的研究中，應(yīng)繼續(xù)探討神經(jīng)功能缺損嚴重程度的急性動脈粥樣硬化性IS 與Hcy、LDL-C 循環(huán)水平間的關(guān)系。