李玲，祁鵬，徐蕾，逯瑤，曹若瑤，王妍焱，楊鈺珩，沈正寅，杜旸，陳涓*

1.北京醫(yī)院，國家老年醫(yī)學(xué)中心，國家衛(wèi)生健康委北京老年醫(yī)學(xué)研究所，國家衛(wèi)生健康委老年醫(yī)學(xué)重點實驗室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；2.北京醫(yī)院放射科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；3.北京醫(yī)院神經(jīng)外科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；4.北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730；*通信作者 陳涓 13521566485@163.com

惡性大腦中動脈梗死（malignant middle cerebral artery infarction，MMI）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的嚴重并發(fā)癥之一，指由于頸內(nèi)動脈或大腦中動脈近端閉塞導(dǎo)致大面積梗死伴水腫及占位征象，從而引起中線偏移及腦疝[1]。早期的去骨瓣減壓術(shù)可以降低病死率，改善患者預(yù)后，而單純保守治療的患者1周內(nèi)病死率達80%[2-3]。

AIS患者發(fā)生MMI主要與血管內(nèi)治療后血管再通情況[4]、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institute of health stroke scale，NIHSS）評分[5]、心房顫動[5]、梗死面積[4,6]等有關(guān)，其中通過多模態(tài)CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）-CT灌注（computed tomography perfusion，CTP）可以尋找到更多相關(guān)影像學(xué)參數(shù)，早期發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生MMI的線索。有研究者提出可以通過列線圖定量分析AIS患者發(fā)生MMI的風(fēng)險[5]，但是對于接受血管內(nèi)治療的患者，有必要提出一個風(fēng)險評分系統(tǒng)以幫助臨床預(yù)測其發(fā)生MMI的風(fēng)險。本研究擬通過分析相關(guān)臨床及多模態(tài)CT影像學(xué)數(shù)據(jù)，篩選影響患者發(fā)生MMI的風(fēng)險因子，并基于Nomogram預(yù)測模型建立相關(guān)風(fēng)險預(yù)測評分，以期為患者的臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入北京醫(yī)院2016年3月—2021年6月急診腦卒中綠色通道收治的120例AIS患者進行回顧性分析，并對其信息進行匿名化處理。納入標準：①24 h內(nèi)發(fā)病的AIS患者；②所有患者均行一站式CTA-CTP檢查，影像學(xué)顯示頸內(nèi)動脈或大腦中動脈近端閉塞；③患者于24 h內(nèi)行血管內(nèi)治療；④患者或監(jiān)護人簽署知情同意書。排除標準：①頭部CT平掃顯示顱內(nèi)出血；②患者接受血管內(nèi)治療前行靜脈溶栓治療；③患者存在嚴重的心臟及腎臟等功能障礙；④圖像質(zhì)量不滿足診斷需求。符合納入標準者共151例，排除血管內(nèi)治療前行靜脈溶栓治療21例、嚴重偽影影響診斷7例、急性心肌梗死1例、急性腎衰竭2例，最終納入120例前循環(huán)大血管閉塞的AIS患者，根據(jù)血管內(nèi)治療術(shù)后是否發(fā)生MMI分為非MMI組96例及MMI組24例。本研究獲得北京醫(yī)院倫理委員會批準（2020BJYYEC-267-02）。

MMI的診斷標準[7-8]：①發(fā)病早期出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損伴意識障礙進行性加重，非優(yōu)勢半球梗死時NIHSS評分>15分或優(yōu)勢半球梗死時NIHSS評分>20分；②影像學(xué)檢查顯示梗死體積大于大腦中動脈供血區(qū)域的2/3，早期出現(xiàn)占位效應(yīng)，繼而出現(xiàn)腦疝需進行去骨瓣減壓術(shù)，或繼發(fā)死亡。

1.2 一般資料 記錄患者的年齡、性別、病史，如有無吸煙、心房顫動、高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠心病等；記錄患者發(fā)病至影像學(xué)檢查時間、發(fā)病至手術(shù)開始時間及手術(shù)時間。記錄NIHSS評分[9]（總分0～42分，0分代表神經(jīng)功能良好，評分越高表示神經(jīng)功能缺損程度越重）和改良腦梗死溶栓分級[10]（modified thrombolysis in cerebral infarction score，mTICI，0～2a代表再通不良，2b～3代表再通良好）。

1.3 多模態(tài)影像學(xué)資料 行頭部CT平掃以排除出血，同時評估患者的Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS），總分0～10分，其中0分代表腦組織廣泛存在缺血，10分代表未見缺血區(qū)[11]。

在Aquilion ONE（佳能醫(yī)療）320排CT上進行一站式CTA-CTP檢查，掃描范圍為16 cm，共獲得19期動態(tài)容積影像學(xué)數(shù)據(jù)。通過后處理工作平臺（Vitrea 6.7.2，Vital Images）獲得4D CTA圖像，評估患者的血栓負荷評分及側(cè)支循環(huán)評分：血栓負荷評分滿分10分代表不存在血栓，0分代表存在廣泛的血栓負荷[12]。通過改良的ASITN/SIR側(cè)支評分[13]在4D CTA圖像上評估側(cè)支循環(huán)狀態(tài)：0～2分表示側(cè)支循環(huán)不良，3～4分代表側(cè)支循環(huán)良好。

此外，通過后處理軟件（OleaSphere 3.0，Olea醫(yī)療）獲得CTP梗死核心體積。OleaSphere是一個自動化灌注處理軟件，采用貝葉斯算法，其梗死核心定義為相對腦血流量小于對側(cè)25%的區(qū)域。

1.4 回歸模型及列線圖的構(gòu)建 通過多因素Logistic分析構(gòu)建預(yù)測MMI的回歸模型。由于本研究中的變量存在一定的相關(guān)性，因此采用最小絕對收縮與選擇算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）選擇變量納入多因素Logistic回歸模型，該方法考慮了自變量之間的共線性，且最終獲得的變量均與因變量具有顯著相關(guān)性。將年齡、性別、閉塞位置、基線NIHSS評分、mTICI分級、基線ASPECTS評分、梗死核心體積、4D CTA側(cè)支循環(huán)評分、血栓負荷評分，有無吸煙、心房顫動、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病共15個變量納入LASSO回歸模型（圖1）。通過10倍交叉驗證選擇最佳λ值，隨著懲罰系數(shù)λ的進入，模型納入的自變量逐步壓縮，以避免其過度擬合。圖2中可見2個特殊的λ值，分別為lambda.min（獲得最小目標參量均值的λ值）及l(fā)ambda.1se（λmin加1個標準誤的λ值）。根據(jù)LASSO篩選出的變量建立預(yù)測MMI的Nomogram模型，Nomogram模型中的獨立預(yù)測因子的每一刻度分別對應(yīng)Nomogram圖像上方相應(yīng)分數(shù)，隨即將所有分數(shù)相加即可得到總分，總分對應(yīng)著Nomogram圖像下方患者出現(xiàn)MMI的預(yù)測概率。此外，采用校正曲線評估構(gòu)建風(fēng)險模型的預(yù)測效能與實際診斷效能的一致性。

圖1 Log（λ）值與LASSO回歸系數(shù)的關(guān)系

圖2 Log（λ）值與納入變量數(shù)目對應(yīng)走勢，圖中左右2條虛線分別為lambda.min（獲得最小目標參量均值的λ值）及l(fā)ambda.1se（λmin加一個標準誤的λ值），取lambda.1se最終共3個變量納入模型，分別為mTICI分級、梗死體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0及R4.1.0軟件，計量資料通過Shapiro-Wilk檢驗證明均為偏態(tài)數(shù)據(jù)，以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用R軟件中的“glmnet”包進行LASSOLogistic回歸分析；通過“rms”包構(gòu)建Nomogram圖及校正圖，通過Bootstrap重抽樣1 000次進行內(nèi)部驗證；通過“pROC”包繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計算曲線下面積及一致性系數(shù)（concordance index，Cindex），C-指數(shù)越接近1，說明預(yù)測結(jié)果與實際結(jié)果一致性越好；通過“Resource Selection”包行Hosmer-Lemeshow檢驗分析Nomogram圖的擬合優(yōu)度，P>0.05表明擬合較好。雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料及是否發(fā)生MMI的臨床特征 與非MMI組比較，MMI組患者基線NIHSS評分更高（Z=?4.071，P<0.001）、頸內(nèi)動脈閉塞更多見（χ2=5.335，P=0.021）、再通不良占比更高（P<0.001）、梗死核心體積更大（Z=?6.672，P<0.001）、基線ASPECTS評分更低（Z=?3.693，P<0.001）、4D CTA側(cè)支循環(huán)評分更低（Z=?6.085，P<0.001）、血栓負荷評分更低（Z=?2.853，P=0.004），見表1。

表1 AIS患者血管內(nèi)治療后有無MMI的臨床及影像特征

2.2 預(yù)測因子的篩選及多因素回歸模型建立 通過LASSO回歸分析獲得lambda.1se的值為0.093 975 55，此時納入mTICI分級、梗死核心體積、4D CTA側(cè)支循環(huán)評分進入模型。以發(fā)生MMI作為因變量，將上述3個自變量納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示mTICI分級（OR=22.098，95%CI3.100～157.503，P=0.002）、梗死核心體積（OR=1.022，95%CI1.008～1.037，P=0.002）、4D CTA側(cè)支循環(huán)評分（OR=0.288，95%CI0.128～0.647，P=0.003）均是MMI的獨立預(yù)測因子（表2）。

表2 AIS患者血管內(nèi)治療后發(fā)生MMI的多因素分析

此梗死核心體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分對MMI的預(yù)測價值顯示，梗死核心體積及4D CTA側(cè)支評分預(yù)測MMI的最佳截斷值分別為55.99 ml（敏感度為0.917，特異度為0.854）及2分（敏感度為0.958，特異度為0.729），其曲線下面積分別為0.941（P<0.001）及0.889（P<0.001），見圖3。

圖3 4D CTA側(cè)支評分、梗死核心體積及多因素預(yù)測模型預(yù)測AIS患者血管內(nèi)治療后出現(xiàn)MMI的ROC曲線

2.3 Nomogram風(fēng)險評分系統(tǒng)的建立及評價 根據(jù)mTICI分級、梗死核心體積及4D CTA側(cè)支評分建立多元Logistic回歸模型并建立Nomogram圖像（圖4）。Nomogram預(yù)測模型顯示，不良的mTICI分級、較大的梗死核心體積及不良的4D CTA側(cè)支評分預(yù)測著其MMI的風(fēng)險上升。

圖4 預(yù)測AIS患者血管內(nèi)治療后出現(xiàn)MMI的Nomogram圖模型

通過ROC曲線分析該風(fēng)險預(yù)測模型的能力（圖3），曲線下面積為0.965（95%CI0.915～0.990，P<0.001）。行Bootstrap內(nèi)部驗證法，自抽樣次數(shù)為1 000次，真實值與預(yù)測值符合度的平均絕對誤差為0.025，提示符合度良好；C-index為0.965；Calibration驗證顯示該模型的預(yù)測值及實際值的一致性較好（圖5）；行Hosmer-Lemeshow檢驗，P=0.878，表示該模型無偏離擬合（P>0.05）。

圖5 Nomogram圖模型預(yù)測AIS患者血管內(nèi)治療后出現(xiàn)MMI的風(fēng)險與實際發(fā)生情況的校準圖形，模型預(yù)測與實際一致時表示為圖中理想曲線

3 討論

對于發(fā)生MMI的AIS，僅接受保守治療的患者病死率高達80%[2-3]。因此早期識別MMI，通過去骨瓣減壓治療降低死亡風(fēng)險至關(guān)重要。Nomogram圖又稱為列線圖，其基于Logistic回歸分析或生存分析模型，整合不同的預(yù)測變量，用于預(yù)測發(fā)生某事件的個體概率，并定量給出其預(yù)測風(fēng)險值[14]。本研究基于一站式多模態(tài)CTA-CTP信息，結(jié)合mTICI分級、梗死體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分定量提出一個MMI風(fēng)險預(yù)測模型，C-index為0.965，表明該模型區(qū)分度較好，同時Calibration驗證顯示模型的校準性良好。

3.1 MMI的預(yù)測因素 本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生MMI的患者基線NIHSS評分更高、閉塞主要發(fā)生在頸內(nèi)動脈、成功再通比例更低、梗死核心體積更大、ASPECTS評分更低、4D CTA側(cè)支評分更低、血栓負荷評分更低，與既往研究[5-6,15-16]一致。NIHSS評分反映了AIS患者神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS評分越高，其病變越重，梗死體積越大，因此發(fā)生MMI的風(fēng)險越高[5,15]。閉塞發(fā)生在頸內(nèi)動脈的AIS患者，與單純大腦中動脈閉塞患者相比，其血栓負荷更重，遠端側(cè)支循環(huán)更差，從而發(fā)生水腫的腦組織體積更大，其預(yù)后更差[15]。此外，ASPECTS評分反映了CT平掃圖像上的梗死體積情況，梗死體積越大，預(yù)后越差，發(fā)生MMI的風(fēng)險越高[7,11]。

由于本研究因素存在一定的相關(guān)性，因此使用LASSO回歸對相關(guān)因素進行降維處理，最后獲得與MMI最相關(guān)的3個因素：mTICI分級、梗死核心體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分。多因素Logistic回歸顯示三者均為患者血管內(nèi)治療術(shù)后發(fā)生MMI的危險因素。

既往研究證明[4]，mTICI分級是MMI有力的預(yù)測因子，mTICI 0～2a級代表接受血管內(nèi)治療后患者的閉塞血管未完全開通，往往預(yù)示預(yù)后不良[10]。Sabben等[4]研究發(fā)現(xiàn)，成功再通的大面積AIS患者發(fā)生MMI的概率明顯低于不良再通組（31.8%比65.0%，P=0.015），提示早期的成功再通對患者存在保護作用。此外，Broocks等[17]的多中心觀察性研究表明，通過再灌注治療可以減小最終梗死體積，延緩腦水腫的進展，從而減少MMI的發(fā)生。本研究驗證了之前的觀點，MMI組患者的不良再通率明顯高于非MMI組（41.7%比8.3%，P<0.001）。

梗死核心體積是預(yù)測MMI的有力因素[7,18]，MMI是基于梗死病灶體積定義的，較大的梗死核心是導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡性腦水腫的重要因素。Tracol等[6]研究指出，通過DWI獲得的梗死體積可以預(yù)測MMI的發(fā)生，其截斷值為>64 ml（敏感度為0.833，特異度為0.854）。本研究通過CTP得到的梗死核心體積截斷值為55.99 ml，敏感度為0.917，特異度為0.854，曲線下面積為0.941，進一步表明梗死核心體積對于預(yù)測MMI有重要意義。

Petcharunpaisan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)狀態(tài)是MMI的預(yù)測因子之一，良好的側(cè)支循環(huán)可以為梗死區(qū)域提供血流代償，從而延緩梗死進展[20]。通過4D CTA評估患者的側(cè)支狀態(tài)是一個更準確、有力的方法[13]，本研究發(fā)現(xiàn)基于4D CTA的側(cè)支循環(huán)評分是預(yù)測MMI的有力因子，且側(cè)支評分≤2分的患者發(fā)生MMI的風(fēng)險明顯升高，證實了既往研究觀點[21-22]。

3.2 Nomogram模型的預(yù)測價值 Nomogram是以多元Logistic回歸分析為基礎(chǔ)構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型，根據(jù)Logistic回歸得出的不同預(yù)測因子對因變量的影響程度為之賦值，每個因子對應(yīng)刻度表得出相應(yīng)分數(shù)，相加得出總評分，最終根據(jù)其總評分獲得因變量的發(fā)生概率[5,15]。既往研究多集中于定性分析預(yù)測發(fā)生MMI的危險因素，本研究基于一站式多模態(tài)CTACTP信息，通過LASSO回歸篩選出與接受血管內(nèi)治療的AIS患者發(fā)生MMI最相關(guān)的3個因素：mTICI分級、梗死體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分，并結(jié)合3個變量定量構(gòu)建了一個接受血管內(nèi)治療的AIS患者發(fā)生MMI的Nomogram風(fēng)險預(yù)測模型，且該模型的區(qū)分度及校準性均較好，有助于臨床對相關(guān)患者及時診斷和治療。

3.3 本研究的局限性 ①本研究為單中心、回顧性研究，可能存在部分選擇偏倚；②本研究納入樣本量有限，仍需多中心、大樣本研究進一步證實；③本研究僅探討了血管內(nèi)治療后AIS患者發(fā)生MMI的風(fēng)險，對于保守治療、靜脈溶栓治療及橋接治療患者仍需進一步研究；④本研究探討多模態(tài)CT對MMI患者的預(yù)測價值，對于相關(guān)臨床及實驗室指標仍需進一步分析研究。

綜上所述，本研究基于mTICI分級、梗死核心體積及4D CTA側(cè)支循環(huán)評分構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型可以判斷AIS患者血管內(nèi)治療術(shù)后發(fā)生MMI的風(fēng)險，有助于臨床醫(yī)師判斷患者的情況，并提供及時有效的干預(yù)措施。