孫海雙，楊曉燕，劉敏，代華平，王辰

1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 長春 130021；2.中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國家呼吸醫(yī)學(xué)中心 國家呼吸臨床研究中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院，北京 100029；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京 100730；4.首都醫(yī)科大學(xué)，北京 100069；5.中日友好醫(yī)院放射診斷科，北京 100029；*通信作者 劉敏 mikie0763@126.com；代華平 daihuaping@ccmu.edu.cn

間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是一大類疾病的總稱，以肺泡和肺間質(zhì)廣泛的炎癥和纖維化為基本病變，最終可導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)破壞和呼吸衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。ILD有多個(gè)亞型，且不同亞型的自然病程、診療方法及預(yù)后差別較大[2]。目前診斷ILD主要依靠臨床-影像-病理3個(gè)方面相結(jié)合的模式。病理檢查是一種侵入性檢查方法，除給患者帶來身心與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，還可能引起不同程度的并發(fā)癥。高分辨CT（high-resolution computed tomography，HRCT）能展現(xiàn)疾病的病灶形態(tài)及分布特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對該疾病的初步診斷，具有清晰度高、無創(chuàng)性及可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，是ILD初步診斷及后期隨訪過程中評估疾病進(jìn)程和預(yù)后的常用輔助檢查方法。然而，ILD的影像表現(xiàn)復(fù)雜，不同類型的ILD病灶極易混淆，且HRCT數(shù)據(jù)量較大，往往依靠醫(yī)師的主觀判斷；此外，我國醫(yī)療資源分配不均，醫(yī)師水平非同質(zhì)現(xiàn)象較為明顯，常導(dǎo)致ILD無法被及時(shí)、正確地診斷與評估。因此，開發(fā)自動算法識別不同類型的病灶，并進(jìn)一步對病灶所占比例進(jìn)行自動定量，提供更客觀、穩(wěn)定的結(jié)果，將極大地減輕醫(yī)師的負(fù)擔(dān)。本文擬深入分析人工智能改善ILD診斷評估的方式，重點(diǎn)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural net-work，CNN）對ILD評估的研究進(jìn)展。

1 人工智能、機(jī)器學(xué)習(xí)與深度學(xué)習(xí)

1.1 人工智能的基本概念及在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 人工智能是當(dāng)今科技發(fā)展最具代表性的前沿方向。作為可模擬人腦并對人類智能進(jìn)行延伸的一類學(xué)習(xí)方法，人工智能技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[3-9]，在醫(yī)學(xué)影像診斷中的價(jià)值尤為突出。人工智能在部分領(lǐng)域中已接近甚至達(dá)到人類專家水平。人工智能輔助診斷已成為醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要趨勢。

1.2 機(jī)器學(xué)習(xí)的基本概念及在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用 機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的一部分，是計(jì)算機(jī)在積累的數(shù)據(jù)中自動學(xué)習(xí)的人工智能領(lǐng)域。機(jī)器學(xué)習(xí)通過大量數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)訓(xùn)練，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，具有更強(qiáng)的自主學(xué)習(xí)進(jìn)化能力，而不是完全基于預(yù)先設(shè)定的規(guī)則，從而實(shí)現(xiàn)對模型準(zhǔn)確率限制的突破，極大地提高了模型的效率。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)允許被標(biāo)記的放射學(xué)圖像作為輸入數(shù)據(jù)，并為新出現(xiàn)的未知數(shù)據(jù)生成相應(yīng)的標(biāo)簽。

1.3 深度學(xué)習(xí)的基本概念 深度學(xué)習(xí)算法是機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)子集，深度學(xué)習(xí)因其能夠利用原始數(shù)據(jù)提取特征和預(yù)測結(jié)果而受到廣泛關(guān)注。深度學(xué)習(xí)意味著計(jì)算機(jī)擁有更復(fù)雜的多層算法，這些算法相互連接，并按重要性進(jìn)行分層。實(shí)質(zhì)是構(gòu)建包含大量隱藏層的機(jī)器學(xué)習(xí)模型。這些層積累輸入數(shù)據(jù)，并提供輸出，系統(tǒng)可以自主從輸入數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)到新的特征，并進(jìn)行輸出，同時(shí)對模型進(jìn)行優(yōu)化[10]。它可以通過海量訓(xùn)練集學(xué)習(xí)有價(jià)值的特征，從而提升分類及診斷的準(zhǔn)確性。然而，當(dāng)隱藏層節(jié)點(diǎn)過多時(shí)，訓(xùn)練時(shí)間會相應(yīng)延長，導(dǎo)致泛化能力降低。此外，當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)分類不平衡時(shí)，預(yù)測結(jié)果就出現(xiàn)偏倚，從而出現(xiàn)過擬合問題。這在某種程度上可以通過增加數(shù)據(jù)量、建立適量的隱藏層節(jié)點(diǎn)數(shù)、降維及減少模型復(fù)雜度改善。

1.4 CNN的基本概念 CNN作為監(jiān)督學(xué)習(xí)下的代表性深度學(xué)習(xí)模型，應(yīng)用最為廣泛。CNN由3種結(jié)構(gòu)組成。其中卷積層利用特定大小的卷積核對深層次的特征進(jìn)行提取和學(xué)習(xí)。池化層常位于卷積層的下一層，并對其提取到的特征進(jìn)行壓縮和降維，以降低網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的數(shù)量級，從而減少運(yùn)算數(shù)據(jù)量[11]。而通過將提取到的特征以非線性的方式進(jìn)行組合，并將其輸出，全連接層完成模型的最終步驟。近年，遷移學(xué)習(xí)打破訓(xùn)練數(shù)據(jù)量不足對機(jī)器學(xué)習(xí)的限制，以前饋方式修正和優(yōu)化被其他數(shù)據(jù)訓(xùn)練過的模型的低網(wǎng)絡(luò)層權(quán)重，再用現(xiàn)有數(shù)據(jù)訓(xùn)練調(diào)整高網(wǎng)絡(luò)層權(quán)重。將遷移學(xué)習(xí)與CNN訓(xùn)練相結(jié)合，可以降低算法對數(shù)據(jù)量的要求，縮短訓(xùn)練時(shí)間，從而提高分類或診斷的準(zhǔn)確性。圖1直觀展示了人工智能及其子領(lǐng)域的關(guān)系。概括來說，人工智能是用于開發(fā)和拓展人類智能的一項(xiàng)科學(xué)技術(shù)；機(jī)器學(xué)習(xí)作為人工智能技術(shù)的一種，可以在沒有明確編程的情況下自動學(xué)習(xí)與優(yōu)化；深度學(xué)習(xí)是包含多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。CNN作為一種前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是深度學(xué)習(xí)的代表算法之一。

圖1 人工智能的層次和子領(lǐng)域

2 人工智能在ILD中的應(yīng)用

HRCT可以通過展現(xiàn)ILD的病灶形態(tài)及分布特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)對該疾病的初步診斷，也是ILD隨訪過程中評估病情進(jìn)展常用的輔助檢查。ILD在HRCT上的典型表現(xiàn)為網(wǎng)格影、蜂窩狀影、磨玻璃影、實(shí)變、微小結(jié)節(jié)、肺氣腫或以上各型的組合[12-13]。但在HRCT圖像上區(qū)分不同的肺組織模式極具挑戰(zhàn)性，尤其使用基于感興趣區(qū)的小樣本分類時(shí)，不同組織類別可能顯示相似的外觀，而同一組織類別的不同受試者之間可能存在顯著差異，因此當(dāng)結(jié)果不確定或出現(xiàn)混合的影像學(xué)表現(xiàn)時(shí)，CNN往往需要大量的圖像樣本進(jìn)行訓(xùn)練。目前人工智能在ILD中的主要任務(wù)是肺部和病灶的分割以及疾病分類。

2.1 基于人工智能的ILD肺分割 準(zhǔn)確的肺部分割是HRCT圖像分析的前提。分割錯(cuò)誤導(dǎo)致的肺邊界不正確很可能影響后續(xù)分析。傳統(tǒng)的圖像處理方法對肺部疾病患者的肺邊界很難識別，因?yàn)檫@類疾病縮小了肺組織與周圍結(jié)構(gòu)的差別。為此，Park等[14]提出一種基于最先進(jìn)的CNN分割架構(gòu)2D U-Net對包括隱源性機(jī)化性肺炎、尋常間質(zhì)性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎在內(nèi)的ILD進(jìn)行肺分割，并在單獨(dú)的訓(xùn)練、驗(yàn)證和測試集中對模型進(jìn)行優(yōu)化。與傳統(tǒng)肺分割相比，深度學(xué)習(xí)方法顯示出更好的分割性能。然而對于肺門區(qū)域的分割仍有一定的偏差，即使在“金標(biāo)準(zhǔn)”中這種偏差也難以完全避免。未來的研究可以通過納入更大數(shù)量及更多種類的肺部疾病影像，設(shè)計(jì)更先進(jìn)的模型強(qiáng)化對肺門區(qū)域的分割。

2.2 基于人工智能的ILD病灶分割 針對ILD的多種病灶，Anthimopoulos等[15]設(shè)計(jì)并訓(xùn)練了最早的CNN之一，對ILD 6種病變模式與正常肺部組織的識別準(zhǔn)確率達(dá)到85.5%，從而展示了深度學(xué)習(xí)對肺組織特異性的識別能力。但CNN尚不能良好地分辨紋理特征相似的肺間質(zhì)性病變，如易混淆的網(wǎng)格影、蜂窩狀影及磨玻璃影/網(wǎng)格影。但在臨床上，這些影像表現(xiàn)在區(qū)分非特異性間質(zhì)性肺炎和特發(fā)性肺纖維化中有重要意義。為了應(yīng)對這些困難，Kim等[16]通過增加CNN卷積層的數(shù)量，準(zhǔn)確率從81.27%提高至95.12%，降低了網(wǎng)格影/蜂窩狀影等易混淆模式之間的錯(cuò)誤分辨率，并建議采用更復(fù)雜的深度學(xué)習(xí)方法診斷ILD。Wang等[17]提出一種多尺度旋轉(zhuǎn)不變的CNN算法，以克服患者在掃描過程中的運(yùn)動和呼吸對肺體積大小的影響。錯(cuò)誤率隨著CNN層數(shù)增加而降低，與Kim等[16]的研究類似。然而，這兩項(xiàng)研究相對復(fù)雜，需要大量的計(jì)算資源，對后期算法的應(yīng)用及普及造成了一定困難。因此，基于有限的數(shù)據(jù)量及標(biāo)注所需大量人力的現(xiàn)實(shí)問題，Huang等[12]采用無監(jiān)督的方式對未標(biāo)注數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，并提出了一種新穎的兩階段遷移學(xué)習(xí)策略，成功降低了對訓(xùn)練數(shù)據(jù)的需要和標(biāo)注成本，促進(jìn)深度學(xué)習(xí)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。此外，Bermejo-Peláez等[18]通過深度CNN的集合，納入2D、2.5D和3D架構(gòu)，由此產(chǎn)生的集合性能對病灶識別平均敏感度達(dá)到91.41%，平均特異度為98.18%。隨著研究的深入，無監(jiān)督學(xué)習(xí)極大地減輕了人為標(biāo)注所需的巨大工作量。同時(shí)，遷移學(xué)習(xí)通過增加樣本量解決了原始樣本數(shù)據(jù)短缺的問題?；谝陨霞夹g(shù)的改進(jìn)，人工智能對病灶分類的準(zhǔn)確性得到顯著提高，并為ILD疾病分類和預(yù)后評估提供了診斷基礎(chǔ)。

2.3 基于人工智能的ILD疾病分類 Walsh等[19]開發(fā)了一種具有人類專家水平的深度學(xué)習(xí)算法，用于在HRCT上對纖維化肺疾病進(jìn)行分類。該算法的出色表現(xiàn)推動了深度學(xué)習(xí)在ILD診斷領(lǐng)域的研究進(jìn)展。最近的一項(xiàng)研究[20]開發(fā)了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)的計(jì)算機(jī)輔助診斷算法對特發(fā)性肺纖維化進(jìn)行分類，其準(zhǔn)確率（81%）與放射科醫(yī)師相似，并且明顯高于Walsh等[19]的研究。由于不同類型ILD治療方法及預(yù)后差別較大，早期識別ILD的不同亞型有利于早期干預(yù)并改善預(yù)后，此外，人工智能在ILD分類中的應(yīng)用，不僅可以減少不必要的有創(chuàng)檢查，也有利于評估預(yù)后，具有重要的臨床應(yīng)用潛能。然而，上述研究主要專注于對ILD疾病的分類，而未對其進(jìn)行精確的定量分析，這在疾病進(jìn)展及預(yù)后評估中尤為重要。

2.4 基于人工智能的ILD嚴(yán)重程度評估 在人工智能逐步實(shí)現(xiàn)病灶識別及疾病分類的高準(zhǔn)確率基礎(chǔ)上，其對于疾病嚴(yán)重程度的評估也取得了優(yōu)秀的成績。Zhang等[21]開發(fā)了一個(gè)基于胸片的CNN模型，對塵肺分期的準(zhǔn)確率為92.7%，優(yōu)于兩組放射科醫(yī)師的準(zhǔn)確率，這項(xiàng)開創(chuàng)性的工作在一定程度上證明了人工智能輔助醫(yī)學(xué)影像在職業(yè)性肺部疾病篩查和診斷中的可行性和有效性。與此同時(shí)，Aliboni等[22]開發(fā)了一種CNN算法以量化慢性過敏性肺炎的不同病灶模式，病灶分割準(zhǔn)確率達(dá)到85.5%，同時(shí)證明纖維化的CT征象范圍與肺功能指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。人工智能對于ILD分期及定量分析具有里程碑式意義，對于臨床方案的制訂、實(shí)施和療效評估將具有重要的指導(dǎo)意義。然而，對于病灶定量分析的研究仍然缺乏，需要更多的研究結(jié)果對既往結(jié)論進(jìn)行驗(yàn)證。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，對模型不斷進(jìn)行優(yōu)化，并探索CNN在混合病灶檢測及量化上的性能。

3 小結(jié)與展望

基于人工智能的深度學(xué)習(xí)是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的重要手段。深度學(xué)習(xí)算法在ILD診斷中展現(xiàn)出良好的性能與應(yīng)用潛能。在一些研究中，深度學(xué)習(xí)已經(jīng)達(dá)到甚至超出該領(lǐng)域?qū)＜业脑\斷準(zhǔn)確率。對于各類病變模式的識別在很大程度上降低了臨床醫(yī)師對邊緣化病變的錯(cuò)誤診斷甚至漏診。尤其是對于ILD嚴(yán)重程度的評估具有重要臨床指導(dǎo)作用，并可以用于疾病發(fā)展的長期監(jiān)測。然而，深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用仍然存在一些挑戰(zhàn)。首先，大規(guī)模醫(yī)學(xué)圖像的獲取較為困難，數(shù)據(jù)量的不足使算法容易出現(xiàn)過擬合問題。盡管遷移學(xué)習(xí)在一定程度上減少了算法對數(shù)據(jù)量的要求，但建立公共可用的醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)庫仍然是最根本的解決辦法。其次，由于來自不同醫(yī)學(xué)中心的圖像質(zhì)量不盡相同，這對特征提取及結(jié)果輸出會產(chǎn)生一定影響，因此開發(fā)一種算法克服不同質(zhì)量圖像間的差異也是未來的研究方向。此外，深度學(xué)習(xí)是一種模擬人腦的算法，由于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的相對不透明，很難可視化特定參數(shù)對算法最終輸出的貢獻(xiàn)。對于醫(yī)學(xué)這種要求極為嚴(yán)格和精確的科學(xué)，模型的可解釋性非常重要。因此，建立一種高質(zhì)量的標(biāo)注的醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)庫，開發(fā)更好的算法以可視化深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部工作將是下一階段研究的熱點(diǎn)。相信隨著人工智能的進(jìn)一步發(fā)展與完善，計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)將在醫(yī)學(xué)影像乃至整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮關(guān)鍵作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突