韋曉嫻

【摘要】心血管疾病仍然是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因。微管在心臟病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越明確，但目前針對(duì)微管的認(rèn)識(shí)仍相對(duì)缺乏。我們綜述了微管、微管相關(guān)蛋白和翻譯后修飾的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)，以及在心臟疾病中的病理生理作用。

【關(guān)鍵詞】微管蛋白;心臟疾病;機(jī)制;研究進(jìn)展

微管是涉及廣泛細(xì)胞過程的細(xì)胞骨架，能夠調(diào)控多種生物學(xué)功能。微管蛋白不僅在維持細(xì)胞形態(tài)上，還在癌癥，神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.微管蛋白的結(jié)構(gòu)

在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，微管蛋白由α-tubulin和β-tubulin異質(zhì)二聚體組成。它們是外徑約為25納米的空心圓柱體。多個(gè)tubulin二聚體形成原絲（PFs）。典型的微管蛋白有13個(gè)PFs。哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織中，一些微管蛋白可由15或16個(gè)PFs組成，PF的數(shù)量與細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和微管排列。微管具有正極和負(fù)極兩個(gè)結(jié)構(gòu)極性。負(fù)極通常位于微管組織中心（MTOCs），而正極更為活躍，為微管蛋白的組裝和解聚提供了位點(diǎn)。隨著細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)境的變化，微管結(jié)構(gòu)是高度動(dòng)態(tài)的，微管的組裝和解聚迅速交替。新微管的形成是一個(gè)高度協(xié)調(diào)的生理過程，通常由幾個(gè)部分完成。在特殊類型的細(xì)胞中，由于沒有中心體和類似物，微管中心依賴于部分質(zhì)膜，因此被稱為非中心體 MTOC（ncMTOC）。γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合物（γ-TuRC），由γ-微管蛋白、γ-微管蛋白環(huán)復(fù)合蛋白（GCP家族）、MOZART1和MOZART2組成，呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在微管的負(fù)端，穩(wěn)定負(fù)端的微管蛋白二聚體結(jié)尾。

2.微管蛋白的作用

與其他骨架蛋白一樣，微管有維持細(xì)胞形狀、細(xì)胞分裂和細(xì)胞器運(yùn)輸?shù)墓δ堋Ｔ诙喾N細(xì)胞中，微管的間期陣列與 MTOC有關(guān)。如成纖維細(xì)胞中，MTOC 位于細(xì)胞核周圍，位于細(xì)胞中間，則微管呈放射狀排列。神經(jīng)元作為一種極其特殊的細(xì)胞，具有兩種截然不同的微管組織。在軸突中，微管正端向外延伸，與許多細(xì)胞一致，而在樹突中，微管正端和負(fù)端以縱橫交錯(cuò)的方式排列。微管的力學(xué)主要來自兩個(gè)層面。其中之一是被動(dòng)過程。心臟微管沿著肌絲行走并與肌絲、線粒體、中間絲耦合。當(dāng)肌絲收縮時(shí)，微管被壓縮成正弦狀。微管上的壓力是心肌細(xì)胞在收縮過程中的阻力。事實(shí)上，心肌微管會(huì)增加病理?xiàng)l件下的舒張僵硬度。微管馬達(dá)通過有針對(duì)性的方式運(yùn)輸細(xì)胞器、囊泡、mRNA 和蛋白質(zhì)。MAPs 和 PTMs 也是調(diào)節(jié)微管運(yùn)輸?shù)闹匾绞健?/p>

3.微管蛋白在心臟疾病中的研究進(jìn)展

在心肌細(xì)胞受到機(jī)械壓力的刺激后，微管的密度隨著心室壁厚度的增加而平行增加。據(jù)報(bào)道，促進(jìn)微管解聚的微管靶向劑可緩解心臟肥大。與心臟肥大程度同步的微管密度相比，微管 PTM 的變化早于微管密度。心肌細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成增加也是心臟肥大的特征之一。隨后的研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿將翻譯活動(dòng)限制在細(xì)胞核周圍。去酪氨酸化微管更容易與中間細(xì)絲結(jié)合。心肌細(xì)胞中的微管排列混亂，去酪氨酸化的微管不會(huì)增加心肌細(xì)胞收縮功能障礙。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，許多化療藥物與心臟不良事件有關(guān)。尤其是微管抑制劑。盡管使用微管抑制劑會(huì)出現(xiàn)心律失常、心肌缺血等副作用，但它們的相關(guān)性仍不清楚。在基礎(chǔ)科學(xué)研究中，微管參與心房組織中的KV1.5通道。KV1.5 是調(diào)節(jié)心房顫動(dòng)的關(guān)鍵鉀通道。除離子通道外，微管還調(diào)節(jié)間隙連接通道。一些研究也關(guān)注微管在心肌缺血/再灌注損傷中的作用。

4.結(jié)語

微管蛋白作為細(xì)胞支架蛋白，不僅在維持細(xì)胞形態(tài)上發(fā)揮重要功能，還能夠調(diào)節(jié)多種生物分子，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。臨床上針對(duì)微管蛋白的藥物如秋水仙堿，紫杉醇等藥物能夠調(diào)節(jié)微管動(dòng)態(tài)變化，將來可為治療心血管疾病提供一種思路和方法。

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