張宇

【摘要】銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。在尋常型銀屑病中，斑塊通常對(duì)稱分布，表明與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)發(fā)出錯(cuò)誤信號(hào)后會(huì)出現(xiàn)皮膚病變，增加角質(zhì)形成細(xì)胞的有絲分裂率，導(dǎo)致角質(zhì)化不完全和角質(zhì)層粘附不良。銀屑病會(huì)影響整體健康，因?yàn)樗c許多其他合并癥有關(guān)，例如銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、高血壓、致動(dòng)脈粥樣硬化的血脂異常、糖尿病等。受影響的患者也可能患有抑郁癥和焦慮癥。因此，必須考慮心理后果。這種皮膚病被認(rèn)為是 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病。它是由各種皮膚細(xì)胞變化引起的，包括表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增生、T 淋巴細(xì)胞浸潤、血管增生、中性粒細(xì)胞的存在以及受感染皮膚中其他形式的白細(xì)胞，確切的病因尚未完全了解，對(duì)銀屑病的治療目前主要分為外用藥物、系統(tǒng)用藥與生物制劑，隨著越來越多中重度銀屑病對(duì)傳統(tǒng)治療耐受，銀屑病的治療步入了生物制劑的時(shí)代。

【關(guān)鍵詞】銀屑病;銀屑病共病;生物制劑

銀屑病是一種常見的免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，其特征是界限清楚的鱗狀凸起斑塊。該疾病具有不同的患病率，取決于種族和地理分布。根據(jù)疾病的發(fā)作，斑塊、紅皮病、膿皰、反向和滴狀銀屑病是銀屑病的不同亞型。斑塊狀銀屑病，也稱為尋常型銀屑病，是最常見的臨床亞型，影響約90%的患者。病變是界限清楚的丘疹鱗狀鱗屑，其特征是局灶性形成紅斑、隆起的斑塊，這些斑塊不斷脫落源自皮膚上皮細(xì)胞過度生長的鱗屑。導(dǎo)致發(fā)紅的淺表血管的生長和擴(kuò)張以及表皮的增生解釋了這種慢性疾病的臨床特征。

1.銀屑病臨床特點(diǎn)

銀屑病通常影響皮膚，但也可能影響關(guān)節(jié)，并與許多疾病有關(guān)。炎癥不僅限于銀屑病皮膚，而且已經(jīng)被證明會(huì)影響不同的器官系統(tǒng)。因此，已經(jīng)假定銀屑病是一個(gè)系統(tǒng)的實(shí)體，而不是一個(gè)單獨(dú)的皮膚病。與對(duì)照組相比，銀屑病患者表現(xiàn)出高脂血癥、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、2型糖尿病和體重指數(shù)升高。代謝綜合征在單一患者中包括上述情況，在銀屑病患者中發(fā)病率是其他患者的兩倍。與對(duì)照組相比，銀屑病患者冠狀斑塊的發(fā)生率是對(duì)照組的兩倍。幾項(xiàng)大型研究表明，糖尿病和心血管疾病的高發(fā)與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。關(guān)于銀屑病作為獨(dú)立心血管危險(xiǎn)因素的作用，存在不同的觀點(diǎn);然而，集體證據(jù)支持銀屑病單獨(dú)增加心肌梗死、中風(fēng)和心血管疾?。–VD）死亡的風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)輕度銀屑病患者的風(fēng)險(xiǎn)也較低。銀屑病除了增加心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)外，還與胃腸道和慢性腎臟疾病的較高患病率有關(guān)。銀屑病和炎癥性腸病之間共享的易感位點(diǎn)支持這種相關(guān)性，特別是在克羅恩病方面。有報(bào)道稱，輕度肝病與影像學(xué)研究相關(guān)。銀屑病可能是慢性腎病和終末期腎病的一個(gè)危險(xiǎn)因素，與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、心血管或藥物相關(guān)）無關(guān)。綜上所述，導(dǎo)致銀屑病作為一種全身性疾病的不同因素可以對(duì)患者的生活質(zhì)量和疾病負(fù)擔(dān)產(chǎn)生顯著影響。銀屑病對(duì)心理生活質(zhì)量的損害堪比癌癥、心肌梗死和抑郁癥。除了上述相關(guān)疾病外，疾病的高負(fù)擔(dān)被認(rèn)為是由于該疾病的癥狀，包括疼痛、瘙癢和出血。由于銀屑病對(duì)社會(huì)福祉和治療的影響，銀屑病對(duì)心理和心理健康的影響目前是一個(gè)重要的考慮因素。銀屑病患者抑郁、焦慮和自殺意念的發(fā)生率增加。

2.發(fā)病機(jī)制

銀屑病的標(biāo)志是持續(xù)的炎癥，導(dǎo)致不受控制的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和功能障礙分化。銀屑病斑塊的組織學(xué)表現(xiàn)為棘層增生（表皮增生），覆蓋由真皮樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成的炎性浸潤。新生血管的形成也是一個(gè)顯著特征。斑塊型銀屑病和其他臨床變異的炎癥通路有重疊，但也顯示出離散的差異，這解釋了不同的表型和治療結(jié)果。先天性和適應(yīng)性皮膚免疫反應(yīng)的紊亂是銀屑病炎癥發(fā)生和持續(xù)的原因。在一些患者中，由內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)和細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的先天免疫系統(tǒng)的激活與自身炎癥持續(xù)共存，而在另一些患者中，T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的自身免疫反應(yīng)共存。因此，銀屑病在（自身）炎癥背景上顯示出自身免疫疾病的特征，這兩種機(jī)制相互重疊，甚至相互增強(qiáng)。銀屑病的主要臨床表現(xiàn)是在皮膚的最外層，這是由角質(zhì)形成細(xì)胞。然而，銀屑病斑塊的發(fā)展并不局限于表皮層的炎癥，而是由角化細(xì)胞與跨越皮膚真皮層的許多不同類型的細(xì)胞（先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，血管系統(tǒng)）相互作用形成的。銀屑病的發(fā)病機(jī)制可以被定義為可能由創(chuàng)傷（Koebner現(xiàn)象）、感染或藥物觸發(fā)的起始階段和以慢性臨床進(jìn)展為特征的維持階段。

通過獨(dú)特的T細(xì)胞亞群激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)銀屑病炎癥維持期。Th17細(xì)胞因子IL-17、IL-21、IL-22激活表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。炎癥環(huán)境通過TNF-α、IL-17和IFN-γ激活角質(zhì)形成細(xì)胞增殖。角質(zhì)形成細(xì)胞也被LL37和DNA激活，并大大增加I型IFN[57]的產(chǎn)生。此外，它們通過細(xì)胞因子（IL-1、IL-6和TNF-α）、趨化因子和AMP分泌積極參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。細(xì)胞產(chǎn)生，是炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。迄今為止，銀屑病臨床相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要由IL-17A和IL-17F介導(dǎo);兩者通過同一受體發(fā)揮作用，但效力不同。IL-17A的作用強(qiáng)于IL-17F，IL-17A/IL-17F異源二聚體具有中間作用。IL-17A與由兩個(gè)IL-17RA亞基和一個(gè)IL-17RC亞基組成的三聚體受體復(fù)合物結(jié)合，導(dǎo)致ACT1接合蛋白的招募。ACT1與IL-17受體復(fù)合物的相互作用導(dǎo)致一系列細(xì)胞內(nèi)激酶的激活，包括：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38MAPK、TGF-beta-activatedKinase1（TAK1）、I-kappaB激酶（IKK）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）。這些激酶使NFκB，AP-1和C/EBP轉(zhuǎn)錄的促炎細(xì)胞因子，趨化因子和抗菌肽。Th1和Th2細(xì)胞因子通過Januskinase（JAK）-STAT信號(hào)通路發(fā)揮作用，而Th17細(xì)胞因子的作用則由ACT1和NFκB介導(dǎo)。或者，γδT細(xì)胞能夠獨(dú)立于IL-23刺激而產(chǎn)生IL-17A。針對(duì)TNFα、IL-23、IL-17和JAK/STAT等信號(hào)通路的藥物在斑塊型銀屑病的臨床治療中是有效的。然而，不同的炎癥途徑可能對(duì)不同的銀屑病變異體有效。

3.銀屑病的治療

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，通常需要長期治療。銀屑病治療的選擇取決于疾病的嚴(yán)重程度、合并癥和獲得衛(wèi)生保健的機(jī)會(huì)。銀屑病患者通常根據(jù)皮損的臨床嚴(yán)重程度、受影響體表面積的百分比和患者的生活質(zhì)量分為輕、中、重度銀屑病兩類。臨床疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)可以通過許多不同的分?jǐn)?shù)來分級(jí)。PASI評(píng)分已廣泛應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，特別是那些與生物藥物開發(fā)有關(guān)的試驗(yàn)，并將在本文中使用。輕度至中度銀屑病可采用糖皮質(zhì)激素、維生素D類似物和光療的聯(lián)合局部治療。中度至重度銀屑病通常需要全身治療。并存病的存在，如銀屑病關(guān)節(jié)炎也是高度相關(guān)的治療選擇。最近的一項(xiàng)研究表明，斑塊型銀屑病患者HLA-Cw*0602純合性可能預(yù)示著扁桃體切除術(shù)的良好預(yù)后。迄今為止，一項(xiàng)單一的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，扁桃體切除術(shù)在2年的隨訪時(shí)間內(nèi)顯著改善了斑塊型銀屑病患者的病情。此外，對(duì)同一隊(duì)列進(jìn)行評(píng)估，以評(píng)估扁桃體切除術(shù)后臨床改善對(duì)生活質(zhì)量的影響。該研究報(bào)告了與健康相關(guān)的生活質(zhì)量改善了50%，銀屑病引起的壓力平均改善了59%。87%的患者認(rèn)為扁桃體切除術(shù)是值得的。

在過去的幾年里，銀屑病治療的加速發(fā)展已經(jīng)產(chǎn)生了先進(jìn)的靶向生物藥物。甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)孢素A和類維生素A是銀屑病的傳統(tǒng)全身治療選擇。除甲氨蝶呤外，前者均為口服藥物，甲氨蝶呤也可用于皮下給藥。本文將對(duì)它們進(jìn)行簡要討論。本節(jié)最后概述了富馬酸二甲酯和premilast，這兩種已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病的新藥。MTX是一種葉酸類似物，通過阻斷胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成來抑制DNA合成。初始推薦劑量為7.5-10mg/周，可增加至最高25mg/周。盡管有潛在的副作用和致畸毒性，但它仍然是一種經(jīng)常使用的具有成本效益的一線藥物，密切監(jiān)測肝功能和全血計(jì)數(shù)使長期給藥可行。環(huán)孢素是一種抑制T細(xì)胞的免疫抑制劑，屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組。環(huán)孢素在銀屑病中是一種有效的緩解誘導(dǎo)劑，并可作為維持治療長達(dá)兩年。高血壓、腎毒性和非黑色素瘤皮膚癌是顯著的潛在副作用。腎毒性與治療時(shí)間和劑量有關(guān)。環(huán)孢霉素是一種短期的間歇療法。劑量為每公斤體重2.5～5.0毫克，持續(xù)10～16周。建議逐漸減少用藥以防止復(fù)發(fā)。類維生素a是天然或合成的與維生素a相關(guān)的分子。阿維黃素是用于治療銀屑病的類維生素a。它通過核受體影響轉(zhuǎn)錄過程，使角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化正?；０⑵账固厥橇姿岫ッ?4抑制劑，可抑制第二信使cAMP的水解。這導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子TNF-α、IFN0γ和IL-12表達(dá)減少，IL-10水平升高。阿普斯特被證明對(duì)角化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞有廣泛的抗炎作用。

傳統(tǒng)的全身用藥均為免疫調(diào)節(jié)劑，除阿普斯特外，其常見副作用主要累及腎臟和肝臟，需要密切的臨床監(jiān)測。甲氨蝶呤和環(huán)孢素是被列入世界衛(wèi)生組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單的唯一系統(tǒng)性銀屑病治療藥物，盡管前者用于關(guān)節(jié)疾病適應(yīng)癥，后者用于免疫抑制。

在銀屑病治療方面，生物制劑一詞目前的使用是指包括單克隆抗體和受體融合蛋白在內(nèi)的復(fù)雜工程分子。生物制劑不同于上述全身療法，它們針對(duì)特定的炎癥途徑，并以不同的按周期皮下（s.c）（或靜脈注射，即英夫利昔單抗）給藥。目前，生物制劑針對(duì)兩個(gè)在銀屑病斑塊的發(fā)展和慢性中至關(guān)重要的途徑：IL-23/Th17軸和TNF-α-信號(hào)通路。

TNF-α抑制劑已經(jīng)使用了十多年。它們被認(rèn)為是第一代生物制劑，對(duì)斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎有效。TNF-α抑制劑仍是銀屑病臨床研究中評(píng)價(jià)藥物療效的標(biāo)準(zhǔn)。目前這類藥物有四種：依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗。TNF-α抑制劑之后，首個(gè)被批準(zhǔn)用于尋常型銀屑病的生物制劑是烏司奴單抗，這是一種針對(duì)IL-12/23p40的單克隆抗體。目前已有3種針對(duì)IL-17的人單克隆抗體。司庫奇尤單抗和依奇珠單抗阻斷IL-17A;而布羅達(dá)單抗是針對(duì)IL-17受體a的，他們的應(yīng)用范圍主要是中、重度斑塊狀銀屑病。在使用生物制劑治療前需要進(jìn)行篩查及治療過程中的安全性監(jiān)測指標(biāo)。主要包括：（1）血常規(guī)、肝腎功能、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、結(jié)核菌素試驗(yàn)或結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-Spot）或結(jié)核分枝桿菌特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)檢測以及胸部X線或CT等;（2）有高危險(xiǎn)因素者需篩查人類免疫缺陷病毒;（3）育齡期女性需篩查尿妊娠試驗(yàn);（4）擬用TNF-α抑制劑者篩查抗核抗體，同時(shí)評(píng)估患者有無心功能不全等情況;（5）擬用IL-17A抑制劑者篩查有無系統(tǒng)性真菌感染、炎癥性腸病，并關(guān)注以上疾病相關(guān)家族史情況。

展望

銀屑病是一種復(fù)雜的多因素疾病，各種新的治療方法已出現(xiàn)在過去的幾年。盡管靶向治療方法不斷改進(jìn)，但銀屑病仍是一種可治療但迄今尚未治愈的疾病。靶向治療對(duì)IL-23和IL-17的抑制具有較高的臨床療效，這些治療方法在停藥后可顯示出一定程度的持久抗銀屑病作用。銀屑病是目前最容易理解和治療的偏向th17的慢性炎癥性疾病。在使用有效的治療方法使大多數(shù)患者獲得良好的臨床反應(yīng)后，銀屑病患者對(duì)最佳藥物的分層和確保我們治療的可持續(xù)性是需要解決的主要任務(wù)，而且銀屑病妊娠患者的臨床用藥仍是一個(gè)迫在眉睫的難題。另外我們需要關(guān)注銀屑病共病的治療，在銀屑病伴隨的代謝變化方面，需要進(jìn)一步研究。

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