鄭宇鈺 楊垠浩 楊健 林志宏 鄭建中

【摘要】低血糖是臨床常見現(xiàn)象，低血糖發(fā)作可增加患者的并發(fā)癥、影響患者的生存質(zhì)量，引起低血糖癥的原因有很多，本文就低血糖發(fā)生原因進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】低血糖癥;原因;綜述

一、低血糖癥的概述

低血糖癥（hypoglycemia）是由多種原因引起的血漿（或血清）葡萄糖濃度過低、并足以引起相應(yīng)癥狀和體征的一組臨床綜合征。而當(dāng)血漿葡萄糖濃度升高后，癥狀和體征也隨之而消退。病人常以交感神經(jīng)興奮和（或）神經(jīng)精神及行為異常為主要特點，如面色蒼白、出汗、震顫、心悸、焦慮、出汗、饑餓、感覺異常、說話含糊、注意力不集中、疲倦等癥狀;血糖濃度更低時還可以出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作、昏迷甚至死亡。對于非糖尿病患者，低血糖癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血糖<2.8mmol/L，而接受藥物治療的糖尿病患者只要血糖濃度<3.9mmol/L就屬于低血糖。然而，對于反復(fù)發(fā)作的低血糖病人，這一閾值則會向更低的血糖濃度偏移。低血糖癥可分為胰島素介導(dǎo)性和非胰島素介導(dǎo)性兩大類;美國糖尿病學(xué)會（ADA）根據(jù)其嚴(yán)重程度又可分為重度低血糖、有癥狀低血糖、無癥狀低血糖、可疑癥狀低血糖及相對低血糖。

二、低血糖癥的危害

⑴低血糖癥與腦損傷：Tam等人報道，新生兒低血糖（葡萄糖<2.6mmol/L）與新生兒腦病的發(fā)生率增加3.72倍相關(guān)，與不良運動和認(rèn)知結(jié)果增加的發(fā)生率增加4.82倍相關(guān)。此外，嬰兒低血糖癥可能與腦損傷有關(guān)，如癲癇發(fā)作、發(fā)育遲緩或長期神經(jīng)元喪失，常發(fā)生在存在新生兒窒息、母親糖尿病或小于胎齡兒（GA）中。一項國外研究顯示新生兒低血糖腦損傷的核磁共振最常見的異常部位是頂葉和枕葉損傷，一些異常位于大腦皮質(zhì)后部，與腦室周圍病變相關(guān)。我國的研究認(rèn)為新生兒低血糖患兒頂枕部易受損，其可能是與枕頂部位皮層具有較為豐富的神經(jīng)元及突觸，代謝中需要大量的糖分，患兒發(fā)生低血糖后易產(chǎn)生代謝障礙，嚴(yán)重?fù)p傷神經(jīng)細(xì)胞，包括嚴(yán)重的精神運動遲緩和癲癇。Arhan等人發(fā)現(xiàn)中位年齡為1.5歲的新生兒低血糖后發(fā)生癲癇的核磁共振結(jié)果為雙側(cè)枕部神經(jīng)膠質(zhì)增生，枕葉皮質(zhì)萎縮、頂葉腦膠質(zhì)增生、頂葉皮質(zhì)萎縮或枕葉瘢痕，這與新生兒期不同。而成人低血糖性腦病則以分布于雙側(cè)基底節(jié)、海馬、大腦皮質(zhì)顳、枕灰質(zhì)和/或黑質(zhì)為特征。一個案例分析顯示一位81歲男性，患有糖尿?。ㄌ腔t蛋白8.2%）和胰腺癌，因低血糖昏迷入院后行頭顱核磁共振示彌漫性皮質(zhì)損傷，意識恢復(fù)后，他的認(rèn)知能力很差（簡易精神狀態(tài)檢查（MMSE）12/30），不伴抽搐。14天后血糖控制良好后，行第二次核磁共振掃描顯示成像較前有所改善，認(rèn)知能力也較前好轉(zhuǎn)。

⑵低血糖與認(rèn)知障礙：葡萄糖是腦細(xì)胞唯一的基本能量來源，由于大腦無法儲存或合成葡萄糖，因此葡萄糖會被大腦迅速利用。嚴(yán)重低血糖會損害海馬體，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。急性低血糖會導(dǎo)致需要高度注意力和集中力的大腦活動中斷，故而導(dǎo)致工作記憶和延遲記憶受損。除急性影響外，長期反復(fù)嚴(yán)重低血糖暴露對大腦結(jié)構(gòu)和記憶功能也有有害影響。在糖尿病患者中，反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重低血糖會導(dǎo)致認(rèn)知功能受損，是認(rèn)知能力下降的危險因素，即使血糖恢復(fù)到正常范圍，糖尿病患者反復(fù)出現(xiàn)的嚴(yán)重低血糖也會對大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生有害影響，并導(dǎo)致認(rèn)知障礙。胰島素或胰島素類似物已成功降低糖尿病患者的高血糖，但復(fù)發(fā)性低血糖是胰島素治療的主要并發(fā)癥。長期反復(fù)低血糖的糖尿病患者與認(rèn)知障礙相關(guān)的認(rèn)知評分較低。一項對1型糖尿病患兒的研究表明，在發(fā)育期間高頻率和早期暴露于嚴(yán)重低血糖對空間長期記憶表現(xiàn)有負(fù)面影響。

⑶低血糖與心肌損傷：低血糖時會激活交感-腎上腺系統(tǒng)，導(dǎo)致顯著的血流動力學(xué)變化，如心率加快、心肌收縮力增強、血管阻力和血壓改變，所有這些都會加重心肌缺血和損傷，尤其是已有冠心病的患者。此外，嚴(yán)重低血糖（severe hypoglycemia，SH）釋放的較高水平的兒茶酚胺和其他神經(jīng)激素肽也會導(dǎo)致炎癥生物標(biāo)志物、細(xì)胞粘附分子、血液粘度和血小板聚集水平的增加，并創(chuàng)造血栓形成環(huán)境，增加心肌梗死的風(fēng)險。研究還表明，SH可改變心臟復(fù)極，延長QT間期，這可能導(dǎo)致心律失常，不僅導(dǎo)致房性和室性心律失常增加，而且可導(dǎo)致危及生命的室性心動過速和心源性猝死。

三、低血糖癥原因

3.1非糖尿病病人的低血糖癥

⑴肝源性低血糖：空腹?fàn)顟B(tài)下人體主要依賴肝臟的糖原分解和糖異生作用來維持血糖的恒定。肝源性低血糖癥的發(fā)病機制可能與下列因素有關(guān)：①肝細(xì)胞大量死亡和功能衰竭：最常見于中毒性肝炎、脂肪肝、暴發(fā)性病毒性肝炎、膽管炎等所造成的肝臟結(jié)構(gòu)大量迅速破壞，肝組織破壞在80%以上，肝糖原的合成、儲存、分解及糖異生作用減弱，胰島素代謝清除率下降，門靜脈與周圍循環(huán)出現(xiàn)分流，產(chǎn)生相對的高胰島素血癥等致低血糖;②先天性的糖代謝障礙：常見于與糖代謝有關(guān)的酶缺陷所致的遺傳代謝性肝病，肝糖原分解或糖異生障礙而發(fā)生低血糖，常見于糖原累積病、果糖1，6-二磷酸酶缺乏癥、半乳糖血癥等;③肝腫瘤性低血糖：原發(fā)性肝癌伴發(fā)低血糖癥可達(dá)27%。發(fā)生機制可能為肝細(xì)胞異位分泌胰島素樣物質(zhì)，如胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor 2（IGF-2））相關(guān)性低血糖癥;腫瘤抑制胰島素酶或分泌胰島β細(xì)胞刺激因子使胰島素分泌過多或糖原儲存過多;肝組織被大量破壞，肝糖原生成不足;肝癌組織生長對葡萄糖需要增加，可能與肝癌組織的糖原酵解增加、消耗過多、從丙氨酸異生的糖原減少有關(guān)。

⑵腎源性低血糖：慢性腎衰竭（CRF）時腎糖原分解和腎糖原異生減少，腎廓清胰島素減少而易發(fā)生低血糖。韓艷等的研究中指出，CRF患者存在胰島素抵抗和高胰島素血癥的現(xiàn)象，由于CRF患者腎臟降解和清除激素的能力不足，延長了其在患者體內(nèi)的半衰期，如胰島素和C肽在血漿中蓄積引發(fā)一系列癥狀。CRF時糖代謝紊亂機制是多方面的，主要包括：①胰島素抵抗;②肝葡萄糖輸出增加;③胰島素分泌異常;④腎臟對胰島素清除率下降。

⑶營養(yǎng)不良所致的低血糖：①當(dāng)機體消耗脂肪時，葡萄糖成為唯一的能源物質(zhì)，易致低血糖癥;②嚴(yán)重肌萎縮的病人，可能由于肌肉不能為肝臟進(jìn)行糖異生提供足夠的原料，較難維持正常血糖濃度;③神經(jīng)性厭食癥病人病情發(fā)展出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害時，可出現(xiàn)自發(fā)性低血糖。

⑷非胰島β細(xì)胞瘤致低血糖癥：①腫瘤組織代謝旺盛，利用葡萄糖增多，且患者進(jìn)食不足，肝糖原耗竭，從而造成低血糖;②腫瘤釋放IGF-2等具有胰島素活性的物質(zhì)，抑制機體胰高糖素和生長激素的分泌;③肝臟占位性病變使肝糖原生成受抑制，某些腫瘤分泌可降低血中游離脂肪酸的活性物質(zhì)，使糖異生原料缺乏。

⑸自身免疫性疾病所致低血糖癥：自身免疫性疾病所致低血糖癥與抗胰島素自身抗體和抗胰島素受體自身抗體形成有關(guān)。①抗胰島素抗體可與胰島素結(jié)合，形成無生物活性的復(fù)合物，并使胰島素的降解減少，當(dāng)胰島素與抗體突然解離釋放出大量游離胰島素即可造成低血糖癥;②抗胰島素受體抗體具有很強的胰島素活性，其活性比胰島素強10倍，抗胰島素受體抗體與胰島素受體結(jié)合產(chǎn)生類胰島素作用也可引起低血糖。應(yīng)用胰島素或甲巰咪唑、卡比馬唑青霉胺等藥物可使機體產(chǎn)生胰島素自身抗體。

⑹反應(yīng)性低血糖癥：主要是由植物神經(jīng)功能失衡，迷走神經(jīng)興奮性增高所致。所有能引起空腹低血糖的疾病均是引起反應(yīng)性（餐后）低血糖癥的病因。此外還有一些特殊病因和機制：①Roux-en-Y胃搭橋術(shù)、袖式胃切除術(shù)和胃束帶術(shù)后均可發(fā)生低血糖。胃切除術(shù)后食物從胃排至小腸速度加快;肝硬化患者營養(yǎng)物質(zhì)快速消化吸收刺激胰島素大量分泌，其分泌高峰晚于血糖高峰，多于進(jìn)食后2小時左右引起繼發(fā)性急性低血糖;②早期2型糖尿病病人胰島素快速分泌相出現(xiàn)障礙，胰島素從胰腺β細(xì)胞釋放延遲，表現(xiàn)為葡萄糖耐量試驗（OGTT）的早期為高血糖，繼之發(fā)生遲發(fā)性低血糖;③特發(fā)性反應(yīng)性低血糖，可能與胰高血糖素受體的降解和受體敏感性下降及分泌障礙有關(guān)。

⑺嬰兒低血糖癥：嬰幼兒頭部相對較大，需要相對較高的葡萄糖含量維持血糖水平。新生兒尤其是早產(chǎn)兒、低體重出生兒糖原和脂肪儲備有限，在葡萄糖攝入不足時主要依靠糖異生維持血糖;加之為大腦提供能量的非酯化脂肪酸和酮體減少，糖異生機制不健全易發(fā)生低血糖癥。因此，體內(nèi)適當(dāng)?shù)难钦{(diào)節(jié)信號（胰島素及升高血糖激素水平）、肝臟結(jié)構(gòu)和酶的完整性、糖異生前體物質(zhì)的含量等因素極為重要。血糖調(diào)節(jié)機制的任何一個環(huán)節(jié)受損均可導(dǎo)致低血糖反復(fù)發(fā)作。嬰幼兒低血糖的主要原因為①高胰島素血癥性低血糖，如嬰兒持續(xù)性高胰島素血癥性低血糖（CHI）是一種既有家族性也有散發(fā)性病例的遺傳病，以胰島素分泌失調(diào)為特征;②短暫禁食不耐受;③糖代謝相關(guān)酶系缺乏。

⑻內(nèi)分泌疾病所致低血糖癥：主要見于腺垂體功能減退和腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。氫化可的松可直接激活有關(guān)肝糖異生酶的活性，使糖異生的前體物質(zhì)生成增多，所以，氫化可的松缺乏時可致糖異生作用減弱，肝糖原耗損，機體對胰島素敏感性增加，腸道對葡萄糖的吸收減弱，導(dǎo)致血糖水平降低。還可見于功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，胰島素瘤。伴有高胰島素血癥的低血糖癥還應(yīng)考慮非胰島素瘤源性低血糖綜合征（NIPHS），也伴有胰島增大和胰島細(xì)胞增生癥。

⑼藥物性低血糖癥：低血糖可能由其他藥物（包括酒精）所致，另外還包括喹諾酮類、噴他脒、奎寧、β受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（IGF-1）、英夫利昔單抗、包含9種阿片類藥物（可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、美沙酮、嗎啡、羥考酮、曲馬多、丁丙諾啡和納布啡）、利奈唑胺、肝素、泮托拉唑。

⑽其他原因：荔枝被認(rèn)為含有氨基酸（亞甲基環(huán)丙基甘氨酸，一種低甘氨酸A的同源物），干擾糖異生和脂肪酸β氧化。在營養(yǎng)不良兒童肝糖原儲備耗盡（由于錯過進(jìn)餐和貧窮相關(guān)的饑餓）的背景下由于過量食用荔枝，亞甲基環(huán)丙基甘氨酸循環(huán)水平升高，導(dǎo)致低血糖，甚至脂肪酸的糖異生和β氧化受阻，導(dǎo)致嚴(yán)重的腦病。

3.2糖尿病性低血糖癥

在對糖尿病患者治療過程當(dāng)中，外源性胰島素和刺激內(nèi)源性胰島素分泌的藥物（如促胰島素分泌劑：格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈）會刺激葡糖糖的利用增加，如果使用不當(dāng)可引起低血糖，甚至是嚴(yán)重或致死性低血糖的發(fā)生。在用于2型糖尿病的藥物中，胰島素增敏劑（二甲雙胍、噻唑烷二酮類）、葡萄糖苷酶抑制劑、IGF-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）和二肽基肽酶-IV抑制劑（DPP-IV）引起低血糖的風(fēng)險較小。糖尿病患者的低血糖高危因素包括以下幾點：①低血糖高危人群：存在無感知低血糖病史、全天血糖波動大且反復(fù)出現(xiàn)低血糖狀況、糖尿病病程長（>15年）且存在嚴(yán)重伴發(fā)病的患者。②藥物因素：藥物的不規(guī)范使用是導(dǎo)致低血糖發(fā)生高的重要影響因素，如藥物選擇不當(dāng)、過量使用降糖藥物、不遵醫(yī)用藥、聯(lián)合使用降糖藥物等。③飲食因素：患者由于害怕因飲食過量出現(xiàn)高血糖而減少進(jìn)食量且增加運動量，降糖藥物的用量未及時進(jìn)行調(diào)整;醫(yī)囑藥物劑量所針對的用餐量同患者實際進(jìn)餐量存在差異;患者未按時按量進(jìn)食，以上情況均導(dǎo)致低血糖發(fā)生。④運動因素：受多種因素影響，糖尿病患者不能堅持進(jìn)行定時、適量的運動，且未合理控制運動強度，容易發(fā)生低血糖事件。⑤生活不良習(xí)慣因素：飲食調(diào)節(jié)不良、情緒控制不良、運動強度控制不良是導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生低血糖的生活因素。⑥應(yīng)激狀態(tài)：糖尿病患者在出現(xiàn)感染和腹瀉等狀況后出現(xiàn)低血糖的可能性較高，需及時對藥量進(jìn)行調(diào)整。⑦無規(guī)律血糖監(jiān)測：當(dāng)癥狀性低血糖反復(fù)發(fā)作時，患者未對血糖進(jìn)行規(guī)律的監(jiān)測。⑧中醫(yī)認(rèn)為，糖尿病多因過度勞累、情志失調(diào)、飲食不合理、稟賦不足而發(fā)生，胃、脾、肺、腎為此癥主要病位，患者多痰濕瘀滯、耗氣傷陰、陰損及陽、日久化熱、病久及腎。中醫(yī)辨證原因：中醫(yī)將糖尿病低血糖分為心脾兩虛型、肝虛風(fēng)動型、痰熱擾竅型、氣虛陽脫型4種，認(rèn)為糖尿病低血糖的發(fā)生同多種因素作用有關(guān)，因此中醫(yī)辨證治療原則應(yīng)為活血化瘀、健脾益氣、安神除濕。

參考文獻(xiàn)

[1] Tam EW， Haeusslein LA， Bonifacio SL， et al. Hypoglycemia is associated with increased risk for brain injury and adverse neurodevelopmental outcome in neonates at risk for encephalopathy. J Pediatr. 2012;161：88-93.

[2] Rozance PJ. Update on neonatal hypoglycemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21：45-50.

[3] Gu， Mei-Hong et al. “Brain Injury in Neonatal Hypoglycemia： A Hospital-Based Cohort Study.” Clinical medicine insights. Pediatrics vol. 13 1179556519867953. 8 Aug. 2019.

[4] 萇俊明，李德亮，朱萍，趙杰，安靜.CT與MRI檢測新生兒低血糖腦損傷的價值比較[J].中國CT和MRI雜志，2019，17（01）：15-18.

[5] Menni F， de Lonlay P， Sevin C， et al. Neurologic outcomes of 90 neonates and infants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics. 2001;107： 476-479.

[6] Arhan E， ?ztürk Z， Serdaro?lu A， Ayd?n K， Hirfano?lu T， Akba? Y. Neonatal hypoglycemia： a wide range of electroclinical manifestations and seizure outcomes. Eur J Paediatr Neurol. 2017;21：738-744.

[7] Fujioka M， Okuchi K， Hiramatsu KI， Sakaki T， Sakaguchi S， Ishii Y. Specific changes in human brain after hypoglycemic injury. Stroke. 1997;28：584-587.

[8] Aiba， Yosuke et al.“Diffuse Cortical Injury by Hypoglycemia.”Internal medicine （Tokyo， Japan） vol. 58，16 （2019）： 2415.

[9] Puente， Erwin C et al. “Recurrent moderate hypoglycemia ameliorates brain damage and cognitive dysfunction induced by severe hypoglycemia.”Diabetes vol. 59，4 （2010）： 1055-62.

[10] Sommerfield Andrew J et al. Short-term， delayed， and working memory are impaired during hypoglycemia in individuals with type 1 diabetes.[J]. Diabetes care， 2003， 26（2） ： 390-6.

[11] Hershey， Tamara et al. “Frequency and timing of severe hypoglycemia affects spatial memory in children with type 1 diabetes.” Diabetes care vol. 28，10 （2005）： 2372-7.

[12] Feinkohl， Insa et al. “Severe hypoglycemia and cognitive decline in older people with type 2 diabetes： the Edinburgh type 2 diabetes study.” Diabetes care vol. 37，2 （2014）： 507-15.

[13] Chen YX， Liu ZR et al. Effect of recurrent severe hypoglycemia on cognitive performance in adult patients with diabetes： A meta-analysis. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017;37（5）：642-648.

[14] Kirchhoff， B A et al. “Hypoglycaemia-induced changes in regional brain volume and memory function.” Diabetic medicine ： a journal of the British Diabetic Association vol. 30，4 （2013）： e151-6.

[15] Ebadi， Seyed Alireza et al. “Hypoglycemia and cognitive function in diabetic patients.” Diabetes & metabolic syndrome vol. 12，6 （2018）： 893-896.

[16] The ARIC Study. Severe hypoglycemia and elevated high-sensitivity cardiac troponin T in older adults with diabetes. J Am Coll Cardiol 2016;68. 1370–f1.

[17] Everett BM， Cook NR， Magnone MC， et al. Sensitive cardiac troponin T assay and the risk of incident cardiovascular disease in women with and without diabetes mellitus： the Women’s Health Study. Circulation 2011;123：2811–8.

[18] Wright RJ， Newby DE， Stirling D， Ludlam CA，Macdonald IA， Frier BM. Effects of acute insulin-induced hypoglycemia on indices of inflammation：? putative? mechanism? for? aggravating vascular disease in diabetes. Diabetes Care 2010;33：1591–7.

[19] Tsujimoto T， Yamamoto-Honda R， Kajio H，et al. Vital signs， QT prolongation， and newly diagnosed cardiovascular disease during severe hypoglycemia in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2014;37：217–25.

[20] Landstedt-Hallin L， Englund A， Adamson U，Lins PE. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus. J Intern Med 1999;246：299–307.

[21] Ndububa DA， Ojo OS， Adetiloye VA， et al .The incidence and characteristics of some paraneoplastic syndromes of hepatocellular carcinoma in Nigerian Patients[ J] .Eur J Gastroenterol Hepatol， 1999， 11：1401 -1404 .

[22] 韓艷，李運博，吳春雷，鄧華英.3～5期慢性腎臟病患者VitD_3水平與胰島素釋放的關(guān)系研究[J].中國免疫學(xué)雜志，2016，32（03）：405-409.

[23] Furuta S， Ozawa Y， Maejima K， et al .Anorexia nervosa with severe liver dysfunction and subsequent critical complications [ J] .Intern Med， 1999， 38 ：575 -579.

[24] 曹懷敏，王佳佳.糖尿病低血糖的相關(guān)情況綜述[J].糖尿病新世界，2018，21（06）：195-196.

[25] Brix， Johanna Maria et al. “Frequency of Hypoglycaemia after Different Bariatric Surgical Procedures.” Obesity facts vol. 12，4 （2019）： 397-406.

[26] Sinha， Sukesh Narayan et al. A recurring disease outbreak following litchi fruit consumption among children in Muzaffarpur， Bihar-A comprehensive investigation on factors of toxicity. PLoS One. 2020;15（12）：e0244798. Published 2020 Dec 31.

[27] 劉莉，王加偉.糖尿病低血糖中醫(yī)治療臨床分析[J].中國衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，10（24）：38-39+41.