劉幼華 郭紅 弓少華 易曉平 劉桂英

(1汕頭市衛(wèi)生學(xué)校，廣東 汕頭 515000；2北京中醫(yī)藥大學(xué)；3北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院)

急性缺血性腦卒中(AIS)，是指腦供血?jiǎng)用}閉塞所致的腦組織壞死，從而出現(xiàn)神經(jīng)功能局部受損的一類臨床綜合征〔1〕。AIS因其高發(fā)病率、高致殘率、高致死率及高復(fù)發(fā)率，始終是全球腦卒中防控的重點(diǎn)。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的不斷深入，AIS的致死率有所下降，但復(fù)發(fā)率卻始終居高不下〔2〕。AIS復(fù)發(fā)會(huì)加重患者神經(jīng)功能惡化，提高腦卒中不良臨床轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險(xiǎn)，給患者生命健康帶來(lái)不可挽回的損失。若能對(duì)AIS患者進(jìn)行早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素篩查及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡早確定高風(fēng)險(xiǎn)人群并展開(kāi)有針對(duì)性的干預(yù)，便可有效降低AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延緩AIS復(fù)發(fā)進(jìn)展。因此，探索一套科學(xué)易用的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具具有重要臨床意義。近年來(lái)關(guān)于AIS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究雖已有不少報(bào)道，但其篩選出的結(jié)果卻不盡相同。且由于既往研究大多存在樣本量不足、對(duì)混雜因素控制不佳等問(wèn)題，所得的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具預(yù)測(cè)精度普遍不高，未能得到廣泛應(yīng)用?；诖?，本研究采用Meta分析方法對(duì)國(guó)內(nèi)外探討AIS復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果進(jìn)行合并，以減少單中心研究的局限性，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，以期為篩選、管理復(fù)發(fā)高危人群的臨床實(shí)踐提供循證支持。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed、Web of Science、Cochrane Library、CINAHL、EMbase，以主題詞+自由詞的原則系統(tǒng)搜集建庫(kù)至2019年5月有關(guān)AIS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：“卒中/缺血性腦卒中/缺血性卒中/腦血管疾病/腦血管意外/缺血性腦中風(fēng)/缺血性中風(fēng)/腦栓塞/腦梗死/腦梗塞/腦血栓”“復(fù)發(fā)”“因素/預(yù)測(cè)因素/相關(guān)因素/影響因素/危險(xiǎn)因素”；英文檢索詞包括：“stroke/schemic stroke/ischemia cerebra/cerebral ischemia/cerebral infarction/cerebrovascular disease/cerebrovascular accident/Brain Vascular Accident OR PostStroke”“recurrent/recurrence”“factor/risk/risk factor/influence factor /influencing factor/predictor/prediction/promotive factor/correlate/relevant factor”。并以滾雪球的方式對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行引文追溯。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①AIS和AIS復(fù)發(fā)診斷明確；②研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；③詳細(xì)報(bào)道了AIS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；④能夠提供多因素分析后獲得的OR值、RR值及其95%CI(通過(guò)多因素分析控制混雜變量)；⑤中文或英文文獻(xiàn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象未區(qū)分出血性腦卒中、缺血性腦卒中的文獻(xiàn)；②持續(xù)追蹤時(shí)間≤3個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究；③研究對(duì)象為特殊年齡階段或限定性別群體的研究(如中青年)；④會(huì)議論文、綜述或病例報(bào)告；⑤基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究；⑥重復(fù)發(fā)表、原始數(shù)據(jù)不完整、無(wú)全文、研究類型不明確、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)有誤的文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選與資料提取 采用Endnote X8去重后，由2名研究員獨(dú)立瀏覽文題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)的初篩，通讀全文后完成復(fù)篩，如遇分歧，由第3方裁決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究設(shè)計(jì)、復(fù)發(fā)例數(shù)、總研究例數(shù)、所獲危險(xiǎn)因素及其相關(guān)數(shù)值等。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用Newcastle-Ottawa質(zhì)量評(píng)價(jià)表(NOS)從研究人群的選擇、組間可比性、暴露因素等3個(gè)方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，得分>5分者納入Meta分析〔3〕。由2名研究員獨(dú)立互盲完成，隨后相互比對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果，如遇分歧，由第3方裁決。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.6.1Meta分析方法 采用Stata軟件完成各項(xiàng)危險(xiǎn)因素OR值的合并。采用I2值和Q檢驗(yàn)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2≤50%時(shí)，研究間被認(rèn)為具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過(guò)改變數(shù)據(jù)分析模型的方法對(duì)各研究間存在異質(zhì)性的因素進(jìn)行敏感性分析，若改變模型前后效應(yīng)量變化不明顯，說(shuō)明合并效應(yīng)值具有較高的穩(wěn)定性。基于Egger檢驗(yàn)量化評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的大小。

1.6.2Logistic回歸模型 Logistic回歸模型是當(dāng)前應(yīng)用于疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)最為廣泛且預(yù)測(cè)精度較為良好的模型。因此，本研究應(yīng)用該模型擬合AIS復(fù)發(fā)各危險(xiǎn)因素以聯(lián)合預(yù)測(cè)AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。剔除與AIS復(fù)發(fā)間關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且OR值≈1(OR=0.95～1.04)的因素后，將剩余各危險(xiǎn)因素的合并效應(yīng)值進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，代入Logistic回歸風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型計(jì)算公式：

Logit(P) =ln〔P/(1-P)〕=α+β1X1+β2X2+…+βiXi+…+βnXn

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)納入情況 初步檢索獲得5 361篇文獻(xiàn)，采用EndNote軟件去重后獲得3 542篇，閱讀文獻(xiàn)題目、摘要初步篩選獲得183篇，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除149篇，最終納入34篇文獻(xiàn)〔4～37〕，包括27項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和7項(xiàng)病例對(duì)照研究，累計(jì)總樣本量為235 628例，復(fù)發(fā)樣本量達(dá)28 189例。納入文獻(xiàn)的NOS得分均≥6分，質(zhì)量較為良好。納入文獻(xiàn)的基本特征及其質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)的基本情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2Meta分析

2.2.1Meta分析結(jié)果 為避免結(jié)果偏倚，本研究將大動(dòng)脈粥樣硬化、頸動(dòng)脈斑塊形成、腦白質(zhì)疏松、受教育程度、冠心病家族史、內(nèi)皮素-1、頸動(dòng)脈中度及以上狹窄、種族、多發(fā)性急性梗死、Rankin指數(shù)等僅在少數(shù)研究(<3項(xiàng))中有提及的因素剔除。此外，由于各研究對(duì)高齡界值的取舍不同，也一并不予納入?？紤]房顫為心臟病的類型之一，將房顫發(fā)作史并入心臟病發(fā)作史中一同進(jìn)行分析。最終，納入10項(xiàng)相關(guān)因素進(jìn)行Meta分析：目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、高纖維蛋白原、低密度脂蛋白/高密度脂蛋白(LDL/HDL)、他汀類藥物依從性。通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素的相關(guān)文獻(xiàn)間均存在異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型；目前吸煙、高纖維蛋白原、他汀類藥物依從性等因素的相關(guān)文獻(xiàn)間一致性較好(P>0.05，I2≤50%)，故采用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性與AIS復(fù)發(fā)間的關(guān)聯(lián)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Meta分析的結(jié)果見(jiàn)表2，森林圖以合并高血壓、合并糖尿病為例，見(jiàn)圖1、圖2。

表2 急性缺血性腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

圖1 合并高血壓對(duì)AIS復(fù)發(fā)影響的Meta分析結(jié)果

圖2 合并糖尿病對(duì)AIS復(fù)發(fā)影響的Meta分析結(jié)果

2.2.2敏感性分析 采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分別計(jì)算各研究間存在異質(zhì)性的因素與AIS復(fù)發(fā)的合并效應(yīng)值，見(jiàn)表3。結(jié)果顯示，心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、腔隙性腦卒中、高總膽固醇、高同型半胱氨酸、LDL/HDL等因素不同效應(yīng)模型合并結(jié)果的一致性均較高，提示上述危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

表3 敏感性分析結(jié)果

2.2.3發(fā)表偏倚分析 Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示，除了高同型半胱氨酸血癥存在一定的發(fā)表偏倚(t=46.55，P=0.014)外，其他因素(心臟病發(fā)作史：t=1.83、P=0.097，合并高血壓：t=-0.87、P=0.397，合并糖尿病t=1.39、P=0.195，腔隙性腦卒中t=-1.96、P=0.300，目前吸煙t=12.58、P=0.051，高總膽固醇t=-2.90、P=0.212，高纖維蛋白原t=-0.15、P=0.906，LDL/HDLt=2.70、P=0.114，他汀類藥物依從性t=1.06、P=0.481)納入文獻(xiàn)間的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明本研究總體上納入文獻(xiàn)間并不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.3Logistic風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立 將Meta合并結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7項(xiàng)危險(xiǎn)因素即目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性納入AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，其綜合危險(xiǎn)度分別為：1.883、1.938、2.163、1.605、1.722、2.226、3.190，與之相對(duì)應(yīng)建立的模型如下：

Logit(P)=α+0.633X1+0.662X2+0.771X3+0.473X4+0.543X5+0.8X6+1.16X7

其中，X1、X2、…、X7分別代表目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性。

3 討 論

本研究采用Meta分析方法，將AIS復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素相關(guān)的多項(xiàng)原始效應(yīng)指標(biāo)定量合成，通過(guò)大樣本的數(shù)據(jù)合并，增加了研究結(jié)果的參考價(jià)值。Meta分析結(jié)果清晰展現(xiàn)了目前吸煙、心臟病發(fā)作史、合并高血壓、合并糖尿病、高纖維蛋白原、LDL/HDL、他汀類藥物依從性等危險(xiǎn)因素對(duì)AIS復(fù)發(fā)的影響。值得關(guān)注的是，在眾多危險(xiǎn)因素中，他汀類藥物依從性的綜合危險(xiǎn)度最高，可見(jiàn)擅自終止他汀類藥物治療會(huì)顯著增加AIS復(fù)發(fā)的概率，這也與周軼聰〔38〕的研究結(jié)果一致。在此基礎(chǔ)上，本研究遵循科學(xué)易用、證據(jù)充分的原則，篩選適宜的危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)入AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)模型。指標(biāo)主要涉及患者的一般情況、既往病史、生化指標(biāo)、治療因素等層面，在納入心臟病發(fā)作史等不可控危險(xiǎn)因素的同時(shí)，著重關(guān)注目前吸煙情況、他汀類藥物依從性、血漿纖維蛋白原等與AIS復(fù)發(fā)密切相關(guān)的可控因素，有助于切實(shí)有效的AIS防治方案的建立。

疾病預(yù)測(cè)模型是指基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)建立各影響因素與疾病結(jié)局事件之間的量性關(guān)系，并通過(guò)擬合相應(yīng)數(shù)學(xué)模型，以量化評(píng)估個(gè)體未來(lái)出現(xiàn)某疾病的概率。隨著疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估概念的興起、計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用日漸成熟，Logistic回歸模型、Morkov模型、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型等數(shù)學(xué)模型也日益為學(xué)者們所熟知。用于擬合的數(shù)學(xué)模型是否符合數(shù)據(jù)特征往往關(guān)乎所構(gòu)建模型預(yù)測(cè)效能的優(yōu)異。Logistic回歸模型，其自變量引入二分類變量，擺脫了普通多元線性回歸模型要求自變量必須符合正態(tài)分布，且樣本之間具有相等協(xié)方差的約束，對(duì)數(shù)據(jù)要求低且擬合、預(yù)測(cè)性能良好，是當(dāng)前應(yīng)用于多病因研究最廣泛的建模方法，被廣泛應(yīng)用于慢性病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域。鑒于此，本研究采用該模型對(duì)Meta分析所得的各影響因素綜合危險(xiǎn)值進(jìn)行擬合，建立了AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，可用于計(jì)算AIS患者AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)并提出對(duì)應(yīng)的健康宣教方案。根據(jù)本研究預(yù)測(cè)模型，首先查閱文獻(xiàn)得國(guó)內(nèi)的AIS復(fù)發(fā)率為13.2%〔2〕，據(jù)此估算常數(shù)項(xiàng)α=0.132/(1-0.132)=0.152；該男性AIS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為：Logit(P)=0.152+0.633×1+0.662×1+0.473×1+0.543×1+1.16×1=3.623，即P=e3.623/(1+e3.623)=97.399%。結(jié)果顯示，該男性AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是地區(qū)內(nèi)其他AIS患者的7.378倍(97.399%/13.2%=7.378)。根據(jù)該評(píng)估結(jié)果，社區(qū)護(hù)士可明確該老年男性潛在的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值及相關(guān)可控因素，并據(jù)此制定個(gè)性化的健康宣教方案，使該男性在全面了解AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)有針對(duì)性地改善自身不良生活習(xí)慣，如：告知該男性潛在的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，介紹AIS復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性和危害性，向其強(qiáng)調(diào)遵醫(yī)囑規(guī)律服用他汀類藥物在預(yù)防AIS復(fù)發(fā)的重要性；介紹纖維蛋白原偏高的誘因，根據(jù)其日常飲食及生活習(xí)慣，推薦適宜的食物，并告知其飲食宜清淡，平時(shí)多喝水，宜戒煙，忌煎炸油膩的食物；日常應(yīng)注意血糖的監(jiān)控。此外，隨著移動(dòng)醫(yī)療的發(fā)展，也可將該模型嵌入社區(qū)智能化健康管理平臺(tái)，通過(guò)平臺(tái)定期對(duì)社區(qū)腦卒中患者遠(yuǎn)程進(jìn)行AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)健康評(píng)估，并根據(jù)階段性的評(píng)估結(jié)果給予個(gè)體化健康管理建議，實(shí)現(xiàn)AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)化追蹤管理。

本研究基于國(guó)內(nèi)外高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，采用循證方法結(jié)合數(shù)學(xué)建模方式建立的AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有效規(guī)避了單中心研究的局限性，提高了模型的準(zhǔn)確性和適用范圍。對(duì)于AIS復(fù)發(fā)的預(yù)防具有一定現(xiàn)實(shí)意義。也為其他慢性疾病的防控研究提供了新思路。然而由于Meta分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，受主觀因素影響，在文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)篩選資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)、統(tǒng)計(jì)分析等諸多過(guò)程中必然存在著偏倚。(1)種族、大動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性急性梗死、Rankin指數(shù)等影響因素因納入文獻(xiàn)支撐較少，無(wú)法確定這些因素與AIS復(fù)發(fā)的確切關(guān)聯(lián)，未加以定量合并，故本次Meta分析的評(píng)價(jià)結(jié)果并不全面，基于此構(gòu)建的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型也存在一定的缺陷，這在一定程度上限制了AIS預(yù)測(cè)模型在臨床上的應(yīng)用；而多項(xiàng)研究〔5，7，14，15，17，20，22，23，25，26〕均提及的年齡因素也因納入研究間無(wú)統(tǒng)一年齡分段界定而未予合并，這直接導(dǎo)致了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的缺陷，進(jìn)而影響模型的預(yù)測(cè)效能。因此，研究者將持續(xù)關(guān)注AIS復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的進(jìn)展，納入新研究以完善模型。(2)本次納入的前瞻性研究追蹤時(shí)間長(zhǎng)短不一，部分因素納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較高，可能造成結(jié)果的偏倚。此外，本研究常數(shù)項(xiàng)α值的計(jì)算采用了簡(jiǎn)化公式，當(dāng)某復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素在AIS群體中的陽(yáng)性率很高時(shí)，將高估AIS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)值。為確保AIS預(yù)測(cè)模型的可靠度，研究者后續(xù)將前瞻性收集病例對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證和優(yōu)化。