房艷春 許秋實(shí)

(齊齊哈爾市第一醫(yī)院 1病理科，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2耳鼻喉頭頸外科)

甲狀腺癌特別是甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率迅速增加，在過去30年中增加了240%〔1〕。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占新發(fā)內(nèi)分泌癌總數(shù)的96.0%，占內(nèi)分泌癌死亡人數(shù)的66.8%。根據(jù)癌癥統(tǒng)計(jì)，每年將診斷出約60 000例新的甲狀腺癌病例，其中1 900例死于該疾病〔2〕。甲狀腺癌病例總數(shù)和死亡人數(shù)之間的差異反映了與甲狀腺惡性腫瘤相關(guān)的惰性和極好的長期生存〔3〕。甲狀腺癌手術(shù)的合適范圍存在爭議，有研究者主張甲狀腺全切除術(shù)；有學(xué)者主張預(yù)防性頸中央淋巴結(jié)清掃，還有主張淋巴結(jié)清掃；盡管放射性碘被證實(shí)有效，但適當(dāng)使用和劑量仍有爭議〔4～6〕。因此探索甲狀腺癌患者預(yù)后相關(guān)的危險因素，從而指導(dǎo)臨床干預(yù)具有重要意義。本研究旨在分析老年甲狀腺乳頭狀癌患者預(yù)后的危險因素。

1 資料與方法

1.1病例選取 選取2016年1月至2021年6月在齊齊哈爾市第一醫(yī)院診斷為甲狀腺癌的老年患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者經(jīng)甲狀腺切除術(shù)或部分切除手術(shù)治療后病理診斷確診為甲狀腺乳頭狀癌；(2)甲狀腺乳頭狀癌為原發(fā)腫瘤；(3)病例臨床資料完善；(4)患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并患有其他部位惡性腫瘤；(2)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病；(3)參與其他臨床試驗(yàn)；(4)合并精神神經(jīng)異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2臨床資料收集 病例臨床資料包括年齡、性別、病理學(xué)分期、腫瘤侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)亞型、有無腫瘤殘余、患者術(shù)后促甲狀腺激素(TSH)、隨訪時間內(nèi)復(fù)發(fā)情況及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等。甲狀腺乳頭狀癌病理學(xué)分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)(第8版)；腫瘤侵犯范圍分為局限于甲狀腺內(nèi)和甲狀腺外侵犯；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；甲狀腺乳頭狀癌組織學(xué)亞型分為經(jīng)典型、高細(xì)胞型(高細(xì)胞≥50%)及濾泡型(濾泡樣≥99%)；患者行甲狀腺癌術(shù)后第3個月檢查患者TSH水平，≤2 mU/L為低TSH水平；TSH>2 mU/L為高TSH水平。

1.3隨訪 對所有患者進(jìn)行隨訪。以甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)展或病例死亡為隨訪事件終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)所有病例無進(jìn)展生存時間(PFS)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用R軟件(V3.5.1)和相關(guān)R包進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、COX分析及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 本研究共選取病例222例，臨床資料缺失且無法完善8例(3.60%)，失訪8例(3.60%)，共納入206例(92.79%)。隨訪時間內(nèi)，患者平均PFS為(2.34±1.31)年。無進(jìn)展生存狀態(tài)：生存165例(79.71%)，腫瘤進(jìn)展或死亡41例(19.90%)；男59例(28.64%)，女147例(71.36%)；≤65歲26例(12.62%)，>65歲180例(87.38%)；病理學(xué)分期：Ⅰ期98例(47.57%)，Ⅱ期26例(12.62%)，Ⅲ期55例(26.70%)，Ⅳ期27例(13.11%)；侵犯范圍：局限于甲狀腺內(nèi)145例(70.39%)，甲狀腺外侵犯61例(29.61%)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：無130例(63.11%)，有76例(36.89%)；組織學(xué)亞型：經(jīng)典型161例(78.16%)，高細(xì)胞型22例(10.68%)，濾泡型23例(11.17%)；腫瘤殘余：無165例(80.10%)，有41例(19.90%)；TSH：高136例(66.02%)，低70例(33.98%)。

2.2預(yù)后危險因素單因素COX分析 單因素COX分析表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后危險因素COX分析

2.3預(yù)后獨(dú)立危險多因素COX分析 多因素COX分析表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素(P<0.05)。TSH降低是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表1。

2.4甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件獨(dú)立危險因素 本研究將新腫瘤事件定義為甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和原位復(fù)發(fā)，新腫瘤事件27例(13.11%)。以新腫瘤事件為因變量，年齡、性別、組織學(xué)亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘余腫瘤、病理分期、侵犯范圍及TSH為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件的獨(dú)立危險因素(P<0.01)，見表2。

表2 Logistic回歸分析

3 討 論

本研究表明，病理分期、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的危險因素；TSH降低是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌新腫瘤事件的獨(dú)立危險因素。既往研究結(jié)果與本研究結(jié)果趨勢大致相符合〔7～10〕。有研究表明，甲狀腺癌腺外侵犯顯著影響患者預(yù)后，降低患者生存期，認(rèn)為甲狀腺癌的甲狀腺外擴(kuò)張可能使生物學(xué)特性惡化，應(yīng)進(jìn)一步評估，并據(jù)此進(jìn)行早期臨床干預(yù)〔7〕。一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果表明，與無甲狀腺癌結(jié)外侵犯患者相比，甲狀腺癌結(jié)外侵犯陽性患者的全因死亡率和復(fù)發(fā)顯著增加。對潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，甲狀腺癌結(jié)侵犯外狀態(tài)具有明顯更高的全因和癌癥特異性死亡和疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。該研究建議在甲狀腺癌患者手術(shù)標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查中必須考慮甲狀腺癌結(jié)侵犯，該因素應(yīng)納入未來的腫瘤分期系統(tǒng)〔8〕。李創(chuàng)偉等〔9〕研究認(rèn)為，影響甲狀腺癌患者預(yù)后的相關(guān)危險因素包括年齡、周圍解剖區(qū)域有無侵犯、臨床分期、有無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移及術(shù)后是否堅(jiān)持服用甲狀腺素。而影響甲狀腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素僅為術(shù)后是否堅(jiān)持服用甲狀腺素。該研究建議督促甲狀腺癌術(shù)后患者按時足量服藥。有研究分析了甲狀腺癌患者預(yù)后，認(rèn)為甲狀腺癌患者預(yù)后與是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)是否完全切除甲狀腺組織及臨床病理分期相關(guān)〔10〕。鮑新洲等〔10〕研究指出甲狀腺癌術(shù)后患者10年復(fù)發(fā)率為22.7%。本研究最長隨訪時間超過5年，新腫瘤事件發(fā)生率為13.11%。鮑新洲等〔10〕研究進(jìn)一步指出，甲狀腺癌患者年齡、是否吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜外侵犯與甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)。

值得注意的是，年齡是影響甲狀腺癌患者預(yù)后危險因素之一〔11，12〕。甲狀腺癌患者年齡越大，預(yù)后越差。年齡已被納入甲狀腺癌病理分期系統(tǒng)。而本研究結(jié)果中，年齡并不是影響甲狀腺乳頭狀癌患者預(yù)后的危險因素。這可能與本研究只針對老年患者群體有關(guān)。由于甲狀腺癌患者預(yù)后相較于其他惡性腫瘤預(yù)后顯著良好，本文使用PFS作為隨訪終點(diǎn)事件，其主要優(yōu)勢，一是很大程度上縮短了隨訪時間，二是影響預(yù)后的因素更加顯著。

影響甲狀腺癌預(yù)后相關(guān)的危險因素被廣泛認(rèn)為是靜態(tài)的。這些因素有助于決定甲狀腺癌患者的治療策略，包括手術(shù)和放射性碘消融程度。然而需要強(qiáng)調(diào)的，即使結(jié)合這些因素進(jìn)行術(shù)后病理評估和患者預(yù)后的情況評估，也不夠全面。甲狀腺全切除術(shù)患者血清甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體值及新發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)標(biāo)志物變化等動態(tài)預(yù)后因素對于評估癌癥復(fù)發(fā)、進(jìn)展和預(yù)測患者的特異性生存時間也具有一定重要性〔13～16〕。動態(tài)預(yù)后因素在實(shí)時表達(dá)復(fù)發(fā)情況方面優(yōu)于靜態(tài)預(yù)后因素。因此在進(jìn)一步研究中，應(yīng)結(jié)合靜態(tài)因素和動態(tài)因素，這樣可以更加準(zhǔn)確判斷甲狀腺癌患者的預(yù)后。

綜上，病理分期、侵犯范圍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及殘余腫瘤是甲狀腺乳頭狀癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素，TSH降低是獨(dú)立保護(hù)因素，依據(jù)這些因素可以對甲狀腺乳頭狀癌患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，并進(jìn)行針對性臨床干預(yù)。