李廷軒，楊 亞，劉俊啟，樊銳太

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院放療科，河南 鄭州 450052)

非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占肺癌總數的80%～85%，由于前期癥狀隱匿，近1/3非小細胞肺癌確診時已是局部晚期[1]。目前臨床控制局部晚期非小細胞肺癌進展的主要手段是同步放化療，但大多數患者仍易復發(fā)，5 a生存率僅為15%～25%[2-3]。近年來肺癌分子靶向藥物的臨床應用取得了不少進展，相比較于傳統(tǒng)化療藥物，具有不良反應輕、靶向性強的特點，是一類具有抗腫瘤潛力的新型藥物[4]。持續(xù)異常的血管生成是腫瘤的特征之一，促進腫瘤的生長和轉移。安羅替尼的抗腫瘤原理是抑制血管生成，作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制包括成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)、血小板衍生生長因子受體(platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)等在內的激酶，是一種抗血管生成的靶向藥物。國家藥品監(jiān)督管理局于2018年批準安羅替尼作為治療晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的靶向藥物[5]。放療是肺癌的重要治療手段，抗血管生成靶向藥物可以使腫瘤血管正?；淖兡[瘤內部氧合狀態(tài)，從而增強放療敏感性。因此，有必要探討安羅替尼聯(lián)合放化療相較于單純放化療是否可以為局部晚期NSCLC患者帶來生存受益。

1 資料與方法

1.1 病例資料選取2018年6月至2021年6月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診的575例局部晚期非小細胞肺癌患者(其中60例采用同步放化療聯(lián)合安羅替尼方案、515例采用常規(guī)同步放化療方案)，利用傾向評分匹配(propensity score matching，PSM)方法以排除年齡、性別、基礎疾病等非研究混雜因素的干擾，最終納入60例同步放化療聯(lián)合安羅替尼的患者為觀察組，60例采用常規(guī)同步放化療方案的患者為對照組。2組基線特征比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線特征比較

納入標準：1)經組織病理學明確診斷外為鱗癌、腺癌、大細胞癌等非小細胞肺癌類型的患者；2)臨床分期為局部晚期，包括Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期；3)病灶需進行根治性放療；4)ECOG評分<2且預估生存期≥3個月；5)既往無肺癌相關治療史。排除標準：1)無法耐受放療或化療；2)造血功能或心、肝、腎、肺功能異常患者；3)中央型肺癌或具有大咯血風險者；4)使用兩種或兩種以上降壓藥聯(lián)合治療仍無法控制的高血壓患者;5)有癥狀的腦轉移患者。

1.2 治療方案同步放化療方案：1)放療。所有患者均采用全程適形調強放療技術，總劑量60 Gy，每次2 Gy，5次每周，共30次，連續(xù)治療6周；2)化療。放療期間同時給予化療方案(順鉑+依托泊苷)，順鉑劑量為50 mg/m2，第1、8、29、36天用藥；依托泊苷劑量為50 mg/m2，第1～5天、第29～33天用藥。觀察組在對照組同步放化療基礎上口服安羅替尼片(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規(guī)格：12 mg/粒)，每天餐后30 min口服1粒，1次/d，連續(xù)服用2周后再休息1周，3周為1個周期，根據患者反應，酌情調整劑量為8 mg/d或10 mg/d。

1.3 短期療效及不良反應評估參照實體瘤療效評價標準RECIST 1.1進行短期治療療效評價[6]，評價時間為同步放化療結束1個月后，分為完全緩解(complete response, CR)：所有靶病灶消失≥4周，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(partial response，PR)：所有目標病灶直徑總和減少≥30%且至少維持4周，疾病進展(progressive disease，PD)：靶病灶直徑總和增加≥20%，出現(xiàn)新病灶和疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)：介于PR和PD之間。以CR+PR+SD計算疾病控制率。不良反應評價：參照美國國家癌癥研究所的不良事件常用術語標準評價[7]。

1.4 統(tǒng)計學處理采用SPSS 22.0和R語言進行數據分析，2組間患者的基線特征、短期療效和不良反應等數據用百分數表示，比較用χ2檢驗，用Kaplan-Meier曲線和log rank檢驗進行生存分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較安羅替尼聯(lián)合同步放化療組CR 6例、PR 37例、SD 16例、PD 1例，疾病控制率71.67%；單純放化療組CR 2例、PR 30例、SD 25例、PD 3例，疾病控制率53.33%。2組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=5.707，P=0.136)。

2.2 2組患者生存分析比較隨訪時間為3～36個月，安羅替尼聯(lián)合同步放化療組中位總生存時間為25.7個月，長于單純放化療組的20.8個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。見圖1。

圖1 2組患者生存曲線比較

2.3 2組患者不良反應比較2組患者大多數不良反應為Ⅰ～Ⅱ度，及時調整安羅替尼用量及對癥治療后，都得到控制，不影響放化療正常進行。安羅替尼聯(lián)合同步放化療組高血壓和手足綜合征發(fā)生率均高于單純放化療組(χ2=5.373,P=0.043；χ2=7.211,P=0.027)。見表2。

表2 2組患者不良反應發(fā)生率比較

3 討論

非小細胞肺癌起病較隱匿，臨床癥狀出現(xiàn)較晚，常常一經診斷即為局部晚期，甚至出現(xiàn)遠處轉移，喪失手術治療的機會，5 a生存率不足20%。局部晚期非小細胞肺癌占確診肺癌患者比例較高，且異質性較強，大部分患者喪失手術機會，推薦的治療措施是同步放化療方案[8]，可有效提高非小細胞肺癌患者治療的局部控制率并改善遠期生存。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、擴散和轉移需要充足的營養(yǎng)供應，與腫瘤內部豐富的血管生成有關。抗血管生成藥物可以破壞已存在的血管，抑制新生血管，從而促進腫瘤血管正常化，提高腫瘤組織含氧量，提高腫瘤組織對放化療的敏感性[9-10]。

VEGF是最強的血管生成刺激因子，在生理及病理條件下均可直接作用于血管內皮細胞從而促進腫瘤的增殖、轉移和血管形成[11]。安羅替尼正是針對多個血管生成相關激酶，多方位抑制腫瘤血管生成的靶向藥，尤其是VEGFR、PDGFR、FGFR對這3個受體的抑制作用，不同于其他靶向藥只作用于相對單一的靶點，安羅替尼表現(xiàn)出了同時對這3條信號通路的抑制作用，可有效避免旁路激活[12]。Xie等[13]報道，相比較舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制劑，安羅替尼對VEGFR-2/3靶點的抑制作用是其的20倍。同時安羅替尼為口服型藥物，具有使用方便，不良反應較輕，患者依從性較好等優(yōu)點。ALTER0303是一項大型、多中心的安羅替尼Ⅲ期研究，共有437例Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者入組，無論EGFR突變狀態(tài)如何，安羅替尼均可延長總體生存期和病理緩解期[14]。Yuan等[15]報告了安羅替尼可以改善腫瘤微環(huán)境，從而提高放療、免疫治療的治療效果。徐建平等[16]報告了安羅替尼在非小細胞肺癌中拮抗VEGF的表達可以增加放療效果。這提示了安羅替尼與放化療等手段綜合治療可能會起到更好的抗腫瘤效果。

本研究結果顯示安羅替尼聯(lián)合同步放化療組和單純放化療組疾病控制率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=5.707，P=0.136)。安羅替尼聯(lián)合同步放化療組中位總生存時間長于單純放化療組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。這說明安羅替尼聯(lián)合同步放化療具有較好的臨床療效。本研究結果還顯示，安羅替尼最常見的特異性不良反應是手足綜合癥和血壓升高，聯(lián)合應用不會增加腫瘤放化療導致的不良反應。大多數患者出現(xiàn)不良反應為Ⅰ、Ⅱ度，及時給予對癥治療，均可恢復。Ⅲ、Ⅳ度不良反應較少，下調劑量及對癥治療后，絕大多數患者癥狀減輕，說明安羅替尼總體耐受性好，不會影響放化療進程。在治療過程中一定要重視不良反應的管理，加強對有高危因素的患者的宣教，才更有利于其堅持治療，為患者帶來獲益[17]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合同步放化療方案較常規(guī)同步放化療方案可更有效治療局部晚期非小細胞肺癌，延長患者總體生存率，提高患者的生活質量，值得臨床廣泛應用。