吳秀秀 杜文玲 占思思

浙江省溫州市中心醫(yī)院(325800)

慢性乙型病毒肝炎是導(dǎo)致肝硬化、肝癌發(fā)生的重要原因。經(jīng)血、性接觸、母嬰垂直傳播等為乙肝病毒主要傳播途徑，同時(shí)母嬰垂直傳播是HBV感染的主要途徑[1-2]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)有50%的患者經(jīng)母嬰垂直傳播。妊娠期合并乙肝對(duì)患者肝功能代謝產(chǎn)生負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝功能異常[3-4]。嚴(yán)重影響妊娠婦女生理代謝功能，增加妊娠及新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，預(yù)防乙肝以阻斷母嬰垂直傳播為重要關(guān)鍵。目前，臨床以接種乙肝免疫球蛋白、乙肝疫苗為主要阻斷措施。但臨床數(shù)據(jù)顯示，仍有8%的新生兒出現(xiàn)免疫阻斷失敗。因此，有效阻斷母嬰傳播具有重要意義[5-6]。為尋求更加有效的阻斷方式，本文研究通過(guò)被動(dòng)免疫療法聯(lián)合抗病毒療法對(duì)妊娠合并乙肝患者進(jìn)行治療，對(duì)母嬰阻斷效果進(jìn)行分析。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2019年1月-2020年1月本院收治的妊娠合并乙肝患者138例，數(shù)字表法隨機(jī)分為單藥治療組和聯(lián)合治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)慢性乙型病毒肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②孕周>24周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病歷資料不全；②合并人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、皰疹病毒等其他病毒感染；③合并其他肝炎病毒感染；⑤心肺等重要器官功能異常；⑥肝硬化、肝癌、肝衰竭；⑦溝通障礙；⑧既往史采用干擾素、其他核苷類似物治療；⑨對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏或不耐受。本書(shū)研究獲得院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意。

1.2 治療方法

兩組均常規(guī)產(chǎn)前檢查，分娩后24h內(nèi)對(duì)新生兒肌內(nèi)注射200U乙型肝炎免疫球蛋白。單藥治療組：采用抗病毒療法(替諾福韋)治療，300mg/次，晨空腹溫水吞服，1次/d；聯(lián)合治療組：在單藥治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合被動(dòng)免疫療法(乙型肝炎免疫球蛋白)，200U/次，肌內(nèi)注射，1次/月。連續(xù)用藥至產(chǎn)后1個(gè)月。

1.3 檢測(cè)方法

取患者治療前后空腹靜脈血室溫凝固，離心分離血清。①酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平，酶標(biāo)儀檢測(cè)A450值GGT水平。②透射比濁法檢測(cè)炎癥因子丙谷轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，IgA、IgM、IgG水平。③RT-PCR檢測(cè)乙型肝炎病毒(HBV)DNA水平，逆轉(zhuǎn)錄處理后獲得cDNA，使用Primer5.0軟件設(shè)計(jì)引物。反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)條件：25℃ 10min,40℃ 60min,85℃ 5min；擴(kuò)增條件:94℃20s、72℃ 30s、60℃ 30s,35個(gè)循環(huán)，采用2-??Ct方法計(jì)算HBV DNA表達(dá)量。

1.4 母嬰情況分析

統(tǒng)計(jì)兩組產(chǎn)婦ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、新生兒乙肝表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率、乙肝表面抗體(HBsAb)陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性率以及母嬰阻斷成功率。統(tǒng)計(jì)新生兒早產(chǎn)、黃疸、窒息等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件分析。計(jì)量資料比較行重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，組間兩兩比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

單藥治療組69例，年齡(28.1±4.1)歲(23～33歲)，孕周(28.9±1.7)周(27～31周)；聯(lián)合治療組60例，年齡(27.5±3.0)歲(24～31歲)，孕周(28.5±1.3)周(27～30周)。兩組年齡、孕周比較無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 肝功能生化指標(biāo)比較

治療前兩組肝功能生化指標(biāo)無(wú)差異(P>0.05)；治療后兩組血清AST、GGT水平均低于治療前且聯(lián)合治療組低于單藥治療組(P<0.05)(表1)。

表1 兩組治療前后肝功能生化指標(biāo)比較

2.3 ALT水平及HBV-DNA載量比較

ALT水平及HBV-DNA載量治療前兩組比較無(wú)差異(P>0.05)；治療后聯(lián)合治療組低于單藥治療組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后ALT水平及HBV-DNA載量比較

2.4 治療效果比較

治療后聯(lián)合治療組ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、阻斷率均高于單藥治療組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療效果指標(biāo)比較[例(%)]

2.5 新生兒免疫指標(biāo)比較

與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組新生兒HBsAb陽(yáng)性率較高，HBsAg陽(yáng)性率、HBV-DNA陽(yáng)性率較低，新生兒IgA、IgM、IgG水平均較低(P<0.05)(表4、表5)。

表4 兩組新生兒各抗體陽(yáng)性比較[例(%)]

表5 兩組新生兒免疫球蛋白水平比較

2.6 新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較

聯(lián)合治療組新生并發(fā)癥發(fā)生情況低于單藥治療組(P<0.05)(表6)。

表6 兩組新生兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

乙型病毒性肝炎是臨床常見(jiàn)慢性傳染性疾病，主要傳播途徑包括經(jīng)血、性傳播、母嬰垂直傳播，其中母嬰垂直傳播是HBV感染的重要途徑。由于妊娠期特殊生理過(guò)程，治療安全和可靠性極為重要。相關(guān)研究顯示，妊娠期胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，導(dǎo)致各種營(yíng)養(yǎng)成分、代謝產(chǎn)物增加，對(duì)孕婦肝臟代謝帶來(lái)負(fù)擔(dān)，造成母體肝炎加重甚至引發(fā)其他并發(fā)癥。如何阻斷母嬰垂直傳播成為關(guān)注問(wèn)題[8-9]。

相關(guān)研究顯示，臨床多采用乙肝免疫球蛋白、乙肝疫苗對(duì)母嬰垂直傳播進(jìn)行阻斷，但仍有部分新生兒發(fā)生感染。尤其是妊娠末期，高病毒載量極易造成新生兒宮內(nèi)感染[10]。目前，臨床治療乙肝多以抗病毒藥物為主，常用藥物包括替諾福韋、拉米夫定、替比夫定等。替諾福韋屬于逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)HBV、HIV具有拮抗作用。相關(guān)研究顯示，替諾福韋對(duì)病毒復(fù)制中的抗病毒活性具有抑制作用，并對(duì)胎兒不會(huì)造成影響，且耐藥屏障較高[11-12]。被動(dòng)免疫療法以注射人乙型肝炎免疫球?yàn)橹鳎瑢儆诿庖咔虻鞍滓种苿?，具有免疫調(diào)節(jié)、清除乙肝病毒作用，多用于乙肝病毒的母嬰阻斷[13]。

大量研究顯示，正常妊娠情況下，肝臟血流量相對(duì)降低、基礎(chǔ)代謝提高，肝臟負(fù)荷增加，導(dǎo)致多數(shù)健康孕婦出現(xiàn)輕微肝功能異常；而妊娠期合并乙肝導(dǎo)致孕婦肝臟負(fù)荷能力降低，導(dǎo)致肝細(xì)胞生成或代謝的酶、物質(zhì)發(fā)生變化[14]。臨床上常用肝酶檢測(cè)指標(biāo)包括AST、GGT、ALT等，其中ALT在乙肝感染妊娠婦女血清中最為常見(jiàn)，當(dāng)肝功能受損時(shí)AST、GGT水平升高同時(shí)ALT呈異常高表達(dá)。因此，檢測(cè)AST、GGT、ALT水平能夠?qū)υ袐D肝損傷程度評(píng)估提供一定依據(jù)[15-16]。本文研究結(jié)果顯示，對(duì)妊娠合并乙肝患者通過(guò)被動(dòng)免疫療法聯(lián)合抗病毒療法進(jìn)行治療，患者肝功能指標(biāo)得到明顯好轉(zhuǎn)，治療效果顯著。

HBV-DNA在慢性乙型肝炎病毒攜帶者體內(nèi)呈異常表達(dá)，檢測(cè)HBV-DNA水平能夠?qū)颊咭倚透窝撞《厩宄潭冗M(jìn)行評(píng)估[17]。相關(guān)資料顯示，HBV-DNA載量≥1×106IU/ml成為母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)肝臟功能造成損傷；HBV宮內(nèi)傳播與母體HBV-DNA載量呈正相關(guān)，控制孕期HBV-DNA水平是阻斷乙肝母嬰傳播的關(guān)鍵[18-19]。本研究結(jié)果顯示，通過(guò)被動(dòng)免疫療法聯(lián)合抗病毒療法治療，可有效清除患者乙型肝炎病毒，改善患者肝功能。

臨床常用ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、新生兒HBsAg陽(yáng)性率、HBsAb陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性等指標(biāo)對(duì)乙肝治療效果、母嬰阻斷率進(jìn)行評(píng)估。相關(guān)研究顯示，替諾福韋聯(lián)合免疫球蛋白對(duì)妊娠合并乙肝患者進(jìn)行治療，HBsAb陽(yáng)性率較高、HBsAg陽(yáng)性率較低，母嬰阻斷率較高，且未對(duì)新生兒發(fā)育造成影響，安全性高[20-21]。本文結(jié)果與上述結(jié)果一致，說(shuō)明二者聯(lián)合能夠有效清除乙肝病毒，提高母嬰垂直阻斷率、降低新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性、有效性高。

臨床研究證實(shí)，攜帶乙肝病毒新生兒免疫功能明顯異常，嚴(yán)重威脅新生兒生長(zhǎng)發(fā)育。免疫球蛋白是臨床常用的血清免疫功能指標(biāo)。相關(guān)研究顯示，當(dāng)肝臟功能受損時(shí)，血清免疫球蛋白水平異常升高。檢測(cè)免疫球蛋白水平能夠?qū)C(jī)體免疫功能進(jìn)行評(píng)估。IgA、IgM、IgG作為血清主要免疫球蛋白，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)水平異常升高[22-23]。本文研究結(jié)果顯示，通過(guò)被動(dòng)免疫療法聯(lián)合抗病毒療法治療，患者的新生兒IgA、IgM、IgG水平降低，說(shuō)明聯(lián)合治療可提高對(duì)乙型肝炎病毒清除率，改善新生兒免疫能力，阻斷效果顯著。

綜上所述，被動(dòng)免疫療法聯(lián)合抗病毒療法治療妊娠合并乙肝患者，可有效降低HBV-DNA水平，提高患者肝臟功能、免疫功能，提高ALT復(fù)常率、HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、新生兒HBsAg陽(yáng)性率、HBsAb陽(yáng)性率、HBV DNA陽(yáng)性，改善新生兒免疫能力，降低新生兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，母嬰阻斷效果顯著。