孫 婷 許麗萍

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)(杭州，310053)；2.浙江省湖州市第一人民醫(yī)院

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是育齡期女性常見慢性、雌激素依賴性疾病，6%～10%的育齡期女性受其困擾[1]。EMT患者常存在痛經(jīng)、慢性盆腔痛及性交痛等，部分可伴有便秘、排尿痛等，約20%～90%的痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛與EMT有關(guān)[2]。近年來，對EMT的藥物保守治療或手術(shù)后聯(lián)合藥物治療以預(yù)防或降低EMT復(fù)發(fā)受到高度重視，但目前對于EMT所致疼痛的藥物選擇仍十分有限，一線治療仍以非甾體類抗炎藥(NSAID)和口服避孕藥為主，但療效有限；促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑(GnRHa)的長效注射劑是其二線治療常用藥物，但副作用明顯，且不宜長期使用[3]。惡拉戈利是一種口服的非肽類GnRH拮抗劑(GnRHA)，與傳統(tǒng)肽類GnRHA相比具有用藥方便、起效迅速、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[4]。目前，惡拉戈利在國內(nèi)的應(yīng)用研究尚較罕見，其確切效果仍需進(jìn)一步研究證實。本研究對中、重度EMT相關(guān)性疼痛患者采用惡拉戈利治療，觀察其安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2020年1-12月本院收治的EMT相關(guān)性疼痛患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合EMT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)腹腔鏡病理檢查確診；②美國生育學(xué)會(AFS)修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法(rAFS)分期Ⅰ/Ⅱ期或已經(jīng)接受EMT保留卵巢手術(shù)的Ⅲ/Ⅳ期患者，有中、重度EMT相關(guān)性疼痛；③年齡18～49歲；④入院前6個月內(nèi)未接受放、化療；⑤未留置左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(LNG-IUS)；⑥自愿參與且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并骨質(zhì)疏松癥；②合并其他婦科疾病或非EMT相關(guān)性慢性疼痛疾??；③合并惡性腫瘤、嚴(yán)重臟器功能障礙；④合并肝炎、結(jié)核病、風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾?。虎葸^敏性體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^敏。入選患者隨機(jī)均分為兩組各41例。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批。

1.2 治療方法

兩組在研究開始前接受3個月經(jīng)周期的清洗期，停用口服避孕藥、高效孕激素及GnRH-a等，允許疼痛難以忍受時使用救援鎮(zhèn)痛劑NSAID，包括布洛芬、萘普生或雙氯芬酸鈉緩釋片等，1～2片/d，禁用阿片類止痛藥。觀察組患者給予惡拉戈利片口服，150mg/次，1次/d；對照組給予安慰劑治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療3個月后，評價兩組痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛評分，按無痛(0分)、輕度疼痛(1分，偶爾疼痛不影響睡眠及工作)、中度疼痛(2分，頻繁發(fā)作且影響睡眠)和重度疼痛(3分，持續(xù)性疼痛，難以入睡或睡眠中痛醒)評價，并采用疼痛數(shù)字模擬量表(NRS)[5]評價整體疼痛情況，0為無痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～9為重度疼痛，10為劇痛。統(tǒng)計兩組救援鎮(zhèn)痛劑使用情況及臨床意義疼痛減少情況，臨床意義疼痛減少定義為：痛經(jīng)為評分降低≥30%且救援鎮(zhèn)痛劑無增加，非盆腔痛及性交痛為評分降低≥15%且救援鎮(zhèn)痛劑無增加。分別于治療前及治療3個月后，采用雙能X線吸收骨密度儀測量腰椎L1-4和股骨頸的骨密度(BMD)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清疼痛應(yīng)激因子前列腺素 E2(PGE2)和神經(jīng)生長因子(NGF)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組41例中，2例失訪，余39例接受惡拉戈利治療并完成研究；對照組均完成研究。兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、診斷時間、rAFS分期、鎮(zhèn)痛藥使用情況等比較無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般臨床特征比較

組別例數(shù)鎮(zhèn)痛藥使用情況[例(%)] 布芬洛 萘普生 雙氯芬酸鈉 無 觀察組3911(15.9)13(33.3)12(30.8)3(7.7)對照組4114(34.1)12(29.3)10(24.4)5(12.2)t/χ20.3280.1540.4080.450P0.5670.6950.5230.502

2.2 兩組治療前后疼痛評分比較

治療后，兩組痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛、NRS評分均降低且觀察組均低于對照組(P<0.05)；觀察組服用任何鎮(zhèn)痛劑人數(shù)由36例(92.3%)降低至23例(59.0%)，對照組由36例(87.8%)增至38例(92.7%)(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后疼痛評分比較(分,

組別例數(shù)性交痛 治療前 治療后 t P NRS 治療前 治療后 t P 觀察組391.52±0.481.19±0.393.3320.0016.15±1.073.12±0.7214.672<0.001對照組411.46±0.431.41±0.420.5330.5965.89±1.025.01±1.013.925<0.001t0.5892.4241.1139.594P0.5570.0180.269<0.001

2.3 兩組臨床意義減痛效果比較

治療3個月后，觀察組痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛、性交痛、NRS的臨床意義減痛率均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床意義減痛效果比較[例(%)]

2.4 兩組治療前后血清疼痛應(yīng)激因子比較

血清PGE2和NGF水平兩組治療前無差異(P>0.05)；治療3個月后觀察組均降低(P<0.05)，對照組未見明顯變化(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清疼痛應(yīng)激因子比較

2.5 兩組治療前后BMD比較

治療后，兩組腰椎及股骨頸的BMD降幅均不明顯且組間無差異(P>0.05)。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組均50%以上的患者報告至少1種不良反應(yīng)，均為輕、中度反應(yīng)，未見肝腎功能損傷。觀察組潮熱發(fā)生率及總發(fā)生率高于對照組(P<0.05)，余不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異不顯著(P>0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后BMD比較

表6 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

EMT臨床治療難度較大。臨床研究顯示，25%～30%的EMT口服避孕藥不僅不能獲得疼痛緩解，且可引起明顯乳房脹痛、情緒波動及血栓事件發(fā)生風(fēng)險增加等；使用高效孕激素則具有較常見的孕激素抵抗現(xiàn)象。雖然GnRH-a被證實效果良好，但需注射給藥，患者的依從性差，且具有潮熱、BMD下降等不良反應(yīng)；NSAIDs則具有較高的胃腸道反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，也不宜長期使用[6-7]。即便是手術(shù)治療也不足以完全逆轉(zhuǎn)EMT的病理生理改變，復(fù)發(fā)風(fēng)險仍較高。文獻(xiàn)報道顯示，EMT保留卵巢術(shù)后疼痛等癥狀復(fù)發(fā)率仍高達(dá)10%～62%，且超過30%的復(fù)發(fā)患者需再次手術(shù)，甚至在摘除卵巢后疼痛復(fù)發(fā)率也高達(dá)10%[8]。因此，對EMT相關(guān)性疼痛的管理常需重復(fù)藥物治療療程甚至多次手術(shù)直至絕經(jīng)，而中、重度EMT相關(guān)性疼痛治療藥物GnRHA的問世無疑彌補(bǔ)了當(dāng)前藥物與手術(shù)在EMT治療中的缺陷。

惡拉戈利是全球首個批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的口服GnRHA，可與內(nèi)源性GnRH受體相結(jié)合而抑制GnRH所誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可抑制促性激素、雌激素、卵巢性激素分泌，且無GnRH-a首次給藥后存在的短暫性促黃體生成素與卵泡雌激素分泌的“反跳作用”[9]。同時，惡拉戈利的作用具有劑量依賴性，且半衰期較短(4～6 h)，能夠保留垂體反應(yīng)性，且停藥后“下丘腦-垂體-性腺軸”功能可迅速恢復(fù)[10]。Archer等[11]研究顯示，惡拉戈利單用或聯(lián)合反向添加低劑量雌/孕激素可是絕境前期嚴(yán)重經(jīng)期大出血降低72%～98%，且呈現(xiàn)劑量依賴性。本研究對中、重度EMT相關(guān)性疼痛的患者采用惡拉戈利治療，用藥3個月后EMT相關(guān)性疼痛評分均明顯降低，臨床意義減痛率高于對照組，41.0%的患者不再使用任何救援鎮(zhèn)痛劑。Taylor等[12]報道顯示，在EMTⅠ/Ⅱ期患者中，采用低劑量(150 mg/d)和高劑量(200 mg/d)的惡拉戈利均可有效改善痛經(jīng)及非經(jīng)期盆腔痛癥狀，Ⅰ期患者改善率分別達(dá)50.4%、49.8%，Ⅱ期患者改善率分別達(dá)54.5%、57.8%，表現(xiàn)出一定的劑量依賴性；Eric等[13]長程隨訪研究(12個月)亦顯示，對EMT Ⅲ/Ⅳ期患者采用低劑量和高劑量惡拉戈利均可有效緩解痛經(jīng)及非經(jīng)期盆腔痛，緩解率均在50%以上。本研究對象覆蓋了EMT Ⅰ/Ⅱ期患者與接受過手術(shù)治療的EMT Ⅲ/Ⅳ期患者，證實了惡拉戈利對各分期EMT患者均具有良好的鎮(zhèn)痛效果；用藥3個月時兩組NRS評分均降低且觀察組低于對照組，觀察組基于NRS的臨床意義減痛率遠(yuǎn)高于對照組，進(jìn)一步證實其有效性。統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡拉戈利對痛經(jīng)的緩解作用高于非經(jīng)期盆腔痛，考慮為痛經(jīng)多與卵巢激素的周期性變化有關(guān)，而非經(jīng)期盆腔痛的發(fā)生機(jī)制更為復(fù)雜，故其鎮(zhèn)痛也相對困難。為進(jìn)一步明確惡拉戈利對EMT相關(guān)性疼痛的影響，本研究在治療前后測定了血清疼痛應(yīng)激因子變化。其中，NGF是參與外周性疼痛調(diào)控的重要因子，參與痛經(jīng)的發(fā)生[14]；NGF可促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢合成PGE2等，進(jìn)而加劇宮縮及子宮缺氧缺血，導(dǎo)致痛經(jīng)程度加重[15]。本研究兩組治療后血清PGE2和NGF均下降且觀察組更低，進(jìn)一步證實了惡拉戈利對EMT相關(guān)性疼痛的顯著效果。

惡拉戈利的不良反應(yīng)與GnRH-a及傳統(tǒng)GnTHA相似，主要表現(xiàn)為潮熱、頭痛等。由于雌激素作用，長期使用GnRH-a及GnTHA均可能引起骨質(zhì)流失，這也是當(dāng)前臨床對GnRH-a及GnTHA長期使用的主要顧慮。本研究中治療3個月時，觀察組與對照組均未見腰椎及股骨頸的BMD明顯下降，認(rèn)為低劑量惡拉戈利對EMT患者的BMD影響較小，是EMT相關(guān)性疼痛長期管理的良好選擇。治療期間，觀察組不良反應(yīng)仍以潮熱、頭痛等為主，但均為輕、中度反應(yīng)；除潮熱發(fā)生率高于對照組外，其余不良反應(yīng)未見明顯增加，安全性及耐受性較好，可能與本研究均采用低劑量用藥有關(guān)。

綜上所述，惡拉戈利應(yīng)用于治療中、重度EMT相關(guān)性疼痛療效良好，尤其是可減輕痛經(jīng)及非經(jīng)期盆腔痛，且經(jīng)口服給藥減少了注射所致疼痛感，利于提高患者的依從性，且不良反應(yīng)較輕，對BMD的影響較小，有望成為EMT相關(guān)性疼痛的理想藥物。但本研究樣本有限，加之惡拉戈利價格昂貴且尚未獲得推廣，本研究未能獲得更高劑量、更長隨訪期數(shù)據(jù)，仍有待進(jìn)一步研究加以完善。