姚開虎 孟慶紅 于丹

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院/北京市兒科研究所微生物研究室/兒科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科/教育部兒科重大疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100045）

2022年4月5日英國向世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）通報(bào)，蘇格蘭中部地區(qū)自年初以來出現(xiàn)10例10歲及以下兒童不明病因急性肝炎病例，且立即啟動(dòng)主動(dòng)監(jiān)測［1］。截至5月10日，報(bào)告病例已涉及20多個(gè)國家和地區(qū)，引起了全球媒體和民眾的普遍關(guān)注。因?yàn)樵摬≡蛭疵?，尚不能明確回答國內(nèi)兒童是否會(huì)受到影響等問題。為了清楚了解病例報(bào)告狀況，本文梳理了相關(guān)報(bào)道及研究，希望引起我國兒科臨床工作者的重視，提高認(rèn)識(shí)和警惕，從容準(zhǔn)備應(yīng)對可能出現(xiàn)的異常情況。

1 疾病名稱

對于此次出現(xiàn)的肝炎病例，還沒有統(tǒng)一的疾病名稱。不同機(jī)構(gòu)和組織在通報(bào)時(shí)使用的名稱有些許差異。初期源于英國的信息中，使用的是不明病因急性肝炎（acute hepatitis of unknown etiology），WHO第1次發(fā)布信息也使用了這一名稱［1］；2022年4月23日WHO第2次發(fā)布信息使用了不明原因急性嚴(yán)重肝炎（acute，severe hepatitis of unknown origin）［2］。歐 洲 疾 病 預(yù) 防 控 制 中 心（European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC）采用了不明原因急性肝炎（acute hepatitis of unknown origin）［3］和不明原因肝炎（hepatitis of unknown origin）［4］。美國疾病控制與預(yù)防中心使用的是不明病因急性肝炎（acute hepatitis of unknown etiology）［5］和不明原因肝炎（hepatitis of unknown origin）［6］。有些報(bào)道還使用了不明原因嚴(yán)重肝炎（severe hepatitis with unknown causes）［7］。

國內(nèi)報(bào)道有關(guān)信息時(shí)，使用名稱也略有差異。病因不明急性重型肝炎、不明原因兒童肝炎、不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎等都有使用。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)通報(bào)信息時(shí)采用了“不明原因兒童急性肝炎”的名稱［8］。為避免與國內(nèi)已有診斷標(biāo)準(zhǔn)的“重型肝炎”“重癥肝炎”或“重度肝炎”混淆，本文主要采用“不明原因急性嚴(yán)重肝炎”進(jìn)行陳述。

2 報(bào)告病例的流行病學(xué)

兒童不明原因嚴(yán)重肝炎不是今年才出現(xiàn)的疾病。英國之所以通報(bào)這些病例，是因?yàn)榕c往年比較，今年病例異常增多，且集中出現(xiàn)：既往蘇格蘭全境每年報(bào)告的住院治療兒童不明病因肝炎不超過4例，而今年僅Glaskow皇家兒童醫(yī)院3周內(nèi)就收治了5例3～5歲不明病因嚴(yán)重肝炎［9］。隨后英國開展主動(dòng)調(diào)查，至2022年4月29日，共發(fā)現(xiàn)145例病例，包括英格蘭108例、蘇格蘭17例、威爾士11例和北愛爾蘭9例［10］；至5月3日調(diào)查又新增確診18例，英國病例總數(shù)達(dá)到163例［10］。至2022年4月20日，12個(gè)歐盟成員國發(fā)現(xiàn)了55例可疑和確診病例，其中意大利17例，西班牙12例（排除了1例2021年12月發(fā)病者），丹麥6例，愛爾蘭5例，荷蘭4例，法國、奧地利、比利時(shí)、挪威各2例，德國、波蘭、羅馬尼亞各1例。此外，美國報(bào)告了12例，以色列12例，日本1例［11］。截至2022年5月10日，英國報(bào)告163例，歐盟報(bào)告102～106例，英國和歐盟以外國家和地區(qū)報(bào)告至少181例，包括美國至少109例，印度尼西亞20例，阿根廷8例，以色列12例，加拿大7例，日本7例，哥斯達(dá)黎加2例，巴拿馬、巴勒斯坦、塞爾維亞、新加坡和韓國各1例，全球報(bào)告病例數(shù)近450例［12］。

蘇格蘭報(bào)告的最早病例發(fā)生于2022年1月初，報(bào)告的13例病例中11例發(fā)生于2022年3月［11］。美國阿拉巴馬州9例病例出現(xiàn)時(shí)間是2021年10～11月［13］。英國前期匯總的111例發(fā)生于2022年1～4月［11］。來自英國兒科肝臟專科單位的數(shù)據(jù)表明，截至2022年4月25日，2022年不明原因急性肝炎入院人數(shù)已經(jīng)等于或高于前幾年的年度入院總數(shù)。此外，2022年第1季度，英格蘭10歲以下兒童因不明原因的急性肝衰竭而進(jìn)行緊急肝移植數(shù)量超過了2009～2019年之間的各年度計(jì)數(shù)。在年齡較大的兒童中沒有觀察到這種現(xiàn)象［11］。

前期匯總的169例患兒年齡范圍為1月齡至16歲［2］。英國報(bào)告病例主要為10歲以下兒童，大多在3～5歲之間（65.4%），中位年齡為3歲，54.4%為女性，大多為白人（87.5%）。蘇格蘭報(bào)告的13例均為白人，中位年齡為3.9歲，7例為女性［11］。美國阿拉巴馬州9例患兒年齡0～6歲，其中2歲以下5例，均為白人，西班牙裔6例［13］。絕大多數(shù)患者為既往健康的兒童，均無任何重大既往病史，包括使用免疫抑制劑。1例有基礎(chǔ)疾病，但在發(fā)病時(shí)身體狀況良好［11］。

除了蘇格蘭報(bào)道2例患兒在家庭或其他環(huán)境中與另2例患兒有接觸史以外，報(bào)告病例之間缺乏流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。也沒有發(fā)現(xiàn)家庭聚集性發(fā)病。英國調(diào)查中沒有發(fā)現(xiàn)病例具有任何顯著的共同特征或暴露（包括藥物或毒素）。已上報(bào)的患兒來自不同國家或同一國家的不同地區(qū)，未發(fā)現(xiàn)與病例相關(guān)的旅居史［11］。

3 病因推測

探尋2022年兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎的病因，不只是感染病原學(xué)的追查，還包括研究本年度病例異常增多的機(jī)制。后一問題才是英國通報(bào)病例的最根本原因。而明確回答這一問題顯然更為復(fù)雜。根據(jù)已有調(diào)查結(jié)果，英國研究者對可能病因做出了5條臨時(shí)性推測，這些假設(shè)可能會(huì)隨著調(diào)查進(jìn)展而修改。依據(jù)與已有數(shù)據(jù)吻合優(yōu)劣程度，這5個(gè)可能病因排序如下［11］。

（1）存在一種影響兒童的輔助因素（cofactor），它使得正常時(shí)輕度的腺病毒感染變得更為嚴(yán)重，或促使感染觸發(fā)免疫病理學(xué)開關(guān)。輔助因素可能是：a.易感性，例如2019冠狀病毒?。╟oronavirus disease 2019，COVID-19）疫情大流行期間缺乏先期的腺病毒感染史；b.前期感染過嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2）或另一種病原，包括Omicron限制效應(yīng)（Omicron restricted effect）；c.與SARS-CoV-2或另一種感染的共感染；d.毒物、藥物或環(huán)境暴露。

（2）一種新的變異腺病毒，伴或不伴上述輔助因素的作用。

（3）一種藥物、毒物或環(huán)境暴露。

（4）一種新病原體，或單獨(dú)發(fā)揮作用，或作為共感染因素。

（5）SARS-CoV-2的新變異體。

解讀上述病因推測時(shí)應(yīng)當(dāng)注意的是，雖然有諸多證據(jù)將不明原因急性嚴(yán)重肝炎的病因指向腺病毒感染，但上述推測中并沒有將病因單一鎖定為腺病毒，也未將病毒變異列為首先考慮的病因，這是媒體解讀中通常誤讀的一點(diǎn)，甚至在專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)也被誤讀。因此，探討“不明原因”切不可拘泥于“不明病原”。

3.1 腺病毒感染

目前已有數(shù)據(jù)提示，腺病毒感染可能是此次兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎的潛在原因。美國阿拉巴馬州公共衛(wèi)生部發(fā)布消息時(shí)表述為“正在對9名腺病毒感染兒童”進(jìn)行調(diào)查，病例均有胃腸炎和不同程度的肝損傷［14］。后期總結(jié)顯示9例全血檢測腺病毒均陽性，其中5例進(jìn)行了基因測序，均證實(shí)為41型。所有病例已明確排除了甲/乙/丙型肝炎、自身免疫性肝炎、Wison病、菌血癥、尿路感染和SARS-CoV-2感染。雖然9例中6例聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測EB病毒陽性，但I(xiàn)gM陰性，認(rèn)為是既往感染的低水平再激活，而不是急性感染。其他檢測到的病毒包括腸道病毒、鼻病毒、偏肺病毒、呼吸道合胞病毒和人類冠狀病毒OC43。雖然還在調(diào)查其他環(huán)境因素等可能原因，但研究者相信這些病例的病原可能就是腺病毒41型［13］。蘇格蘭13例中5例糞便、呼吸道和/或血液標(biāo)本腺病毒陽性［11］。盡管不是所有病例都完成了相同的病原譜檢測，英國病例報(bào)告了更為詳細(xì)的病原學(xué)檢測結(jié)果：總的說來，53例腺病毒檢測中40例陽性（75%），而且需要肝移植的患兒腺病毒DNA載量是其他患兒的12倍以上（但采樣與發(fā)病間隔時(shí)間在兩組之間也存在差別）；11個(gè)血樣腺病毒陽性患兒進(jìn)行了分型，都是41型；全血或血清檢出腺病毒的概率高于糞便或呼吸道標(biāo)本［11］。12個(gè)國家169例不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒中，腺病毒檢測85例，其中74例陽性，18例確認(rèn)為腺病毒41型；19例存在SARS-CoV-2共感染［2］。至2022年5月6日，英國調(diào)查結(jié)果依然表明不明原因急性肝炎增多與腺病毒有關(guān)，它仍是最常見的檢出病毒［10］。

為了尋找更多流行病學(xué)線索，英國等歐洲國家追查了近年來腺病毒等病原的流行數(shù)據(jù)。發(fā)現(xiàn)與前5年相比，近來1～4歲兒童腺病毒檢測呈陽性的數(shù)量更高，這一增長始于2021年11月，此后至2022年3月每周報(bào)告200～300例，而此前每周報(bào)告50～150例，2020年3月至2021年5月期間每周報(bào)告還不到50例。蘇格蘭2022年初腺病毒病例數(shù)已恢復(fù)到COVID-19疫情前水平，2022年初幾個(gè)月已顯示腺病毒流行，尤其在1～4歲年齡組，而2020～2021年的病例數(shù)較少。2022年初的幾個(gè)月，德國也觀察到社區(qū)中存在腺病毒流行。同時(shí)，研究者也發(fā)現(xiàn)自2021年底以來，10歲以下兒童中的腺病毒、腸道病毒、人類偏肺病毒、鼻病毒和諾如病毒，以及2021夏末以來呼吸道合胞病毒感染均出現(xiàn)增多，這可能歸因于COVID-19疫情期間一段低發(fā)病期后的行為變化和人群易感性構(gòu)成變化。在此期間，英國SARS-CoV-2感染率也很高。丹麥數(shù)據(jù)顯示，2022年初12周期間，呼吸道樣本中的病毒檢測出現(xiàn)了一個(gè)明顯的峰值，尤其鼻病毒、SARS-CoV-2和其他冠狀病毒。英國數(shù)據(jù)顯示，自2021年底以來，10歲以下兒童同時(shí)或時(shí)程上有緊密聯(lián)系的腺病毒和SARS-CoV-2陽性人數(shù)都有所增加。但是，同期兒童其他病原感染也有類似發(fā)現(xiàn)［11］。腺病毒與不明原因急性嚴(yán)重肝炎的流行病學(xué)關(guān)系實(shí)際上受很多因素的影響，已有數(shù)據(jù)還不能斷定兩者的因果關(guān)系。

腺病毒是一類無包膜的雙鏈DNA病毒，根據(jù)基因組的核苷酸序列特點(diǎn)、六鄰體蛋白和纖突蛋白免疫原性可將其分為A～G共7組，已發(fā)現(xiàn)1～51個(gè)血清型，基因型則更多，編號已至113（http://hadvwg.gmu.edu）。不同血清型腺病毒具有不同組織嗜性，感染后臨床表現(xiàn)也不同。腺病毒致呼吸道感染最常見，但也可導(dǎo)致胃腸道、眼睛和尿道等感染［15］。腺病毒胃腸炎呈全球分布，常呈散發(fā)，在難民營、托幼機(jī)構(gòu)和兒科病房可引起暴發(fā)流行。急性胃腸炎兒童的糞便中腺病毒檢出率為4%～17%，其中70%為F組的40型或41型［16］。腺病毒40型和41型具有特別的胃腸道親和性，是引起嬰幼兒腹瀉的主要病原之一。40型發(fā)病初期癥狀較重，41型腹瀉持續(xù)時(shí)間較長［15］。Lee等［17］綜合評估了腺病毒40型和41型在兒童胃腸炎中的作用，認(rèn)為在中低收入國家，它們是重要的兒童腹瀉病原，而且很可能在推廣輪狀病毒疫苗后成為首要病原。我國腸道腺病毒感染的流行特征與國外類似。2009～2018年全國腹瀉病原學(xué)研究結(jié)果顯示，小于5歲兒童中，腺病毒是第3位常見病毒病原（前兩位是輪狀病毒和諾如病毒），檢測陽性率為4.96%［18］。近期山東5歲以下兒童腹瀉病原學(xué)檢測中，腺病毒陽性率為7.47%，其中41型最為常見，占48.98%［19］。重慶1 352例14歲以下兒童腹瀉病原學(xué)研究顯示，腺病毒檢出率為4.44%，41型最為常見（39/60）［20］。

腺病毒進(jìn)化過程中可發(fā)生基因重組，重組后病毒的組織嗜性可能發(fā)生改變，引起感染類型、病情輕重的變化，在人群中可能引起流行和暴發(fā)疫情。Yang等［21］采用基因組學(xué)研究方法，證實(shí)分離于中國的腺病毒QS株就是11型與14型腺病毒的基因重組結(jié)果，14型的基因組與具有嗜腎細(xì)胞性11型進(jìn)行了毒力基因的重組互換，腺病毒QS株最終確定為一個(gè)新的基因型HAdV-B55。該型腺病毒改變了組織嗜性，可引起嚴(yán)重的呼吸道感染及暴發(fā)疫情，并已成為我國廣泛流行的呼吸道感染腺病毒型別之一［22］。

雖然腺病毒感染通常是自限性的，但免疫功能低下者有發(fā)展為嚴(yán)重和播散性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。腺病毒胃腸道感染可能發(fā)生一些罕見的合并癥，其中就包括肝炎。雖然腺病毒感染相關(guān)肝炎大多發(fā)生于免疫功能低下者，但也有免疫功能正常兒童的病例報(bào)告［11］。

3.2 其他可能病原

既往對不明原因肝炎缺少系統(tǒng)性的研究和分類。排除常見的甲、乙、丙、丁、戊型肝炎后，臨床肝炎可查到的感染病原還非常多?？紤]到既往身體健康兒童中腺病毒感染引起肝炎并不常見，因此其他可能導(dǎo)致肝炎的因素也需慎重調(diào)查［10-11］。英國兒童不明原因肝炎監(jiān)測中推薦的微生物學(xué)檢測就還包括腸道病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、皰疹病毒、人類皰疹病毒6型和7型、SARS-CoV-2、流感病毒、札如病毒、諾如病毒，以及A族鏈球菌、沙門菌、志賀菌、大腸埃希菌O157，還有鉤端螺旋體［23］。前期169例不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒中，有20例SARS-CoV-2陽性［2］。歐盟12國和英國166例不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒中，有13例SARS-CoV-2陽性，其中英國81例檢測病例中，腺病毒和SARS-CoV-2陽性分別為40例和10例［11］。英國61個(gè)住院不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒中，10例SARS-CoV-2呈陽性（16%），其中7例6周前檢測就呈陽性，3例與腺病毒存在共感染；考慮到整個(gè)調(diào)查期間的社區(qū)感染率和患病率情況，研究者認(rèn)為SARS-CoV-2陽性并不意外。蘇格蘭報(bào)告的13例不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒中，5例近期有SARS-CoV-2陽性史（2例3個(gè)月前、2例11 d前、1例在入院時(shí)SARS-CoV-2陽性）；英國和蘇格蘭病例檢測到的其他病原都很少［11］。

其他引起兒童肝炎或肝損害的少見病原還有人類細(xì)小病毒B19［24］、輪狀病毒［25］、博卡病毒［26］、呼吸道合胞病毒［27］、水痘-帶狀皰疹病毒［28］和麻疹病毒［29］等。有研究采用病毒組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，與戊型肝炎患者和健康志愿者血清比較，不明病因肝炎患者血清中發(fā)現(xiàn)指環(huán)病毒屬（anelloviruses）具有更高的多樣性，其中含有很多新序列；也只在病例組檢測出胃腸炎相關(guān)的札如病毒和星狀病毒的序列［30］。

3.3 其他可能機(jī)制

已有調(diào)查顯示報(bào)告病例散在發(fā)生，缺乏流行病學(xué)聯(lián)系，這也提示可能存在病因?qū)W的復(fù)雜性。不同病例完全有可能存在截然不同的病因。隨著調(diào)查范圍的擴(kuò)展，以及時(shí)間的延長，對類似病例的研究可能揭示出新的病因。其他還可能涉及的病因，包括毒物、藥物［23］，以及自身免疫反應(yīng)等原因。英國的毒物學(xué)方面的評估還在進(jìn)行中，前期數(shù)據(jù)沒有發(fā)現(xiàn)有意義的毒物學(xué)證據(jù)［11］。最近，Boettler等［31］報(bào)告1例52歲接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗引發(fā)的以T細(xì)胞免疫為主的自身免疫性肝炎。目前絕大多數(shù)已報(bào)告的兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例沒有SARS-CoV-2 mRNA疫苗接種史，現(xiàn)有病例發(fā)病病因中可排除這個(gè)原因。確認(rèn)病因是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要縝密的調(diào)查研究。美國2020年8～11月出現(xiàn)了不明原因非病毒性肝炎疫情，診斷可能病例21例、可疑病例4例，其癥狀與急性肝炎相同，所有病例均住院治療，死亡1例。經(jīng)治療，2020年11月23日后再無病例出現(xiàn)，疫情結(jié)束。次年11月才確認(rèn)這些急性非病毒性肝炎病例與飲用一種品牌為“真水（Real Water）”的堿性水有關(guān)［32］。

另外，可能不是上述其中一種病因假設(shè)就能解釋所有病例，可能涉及多個(gè)病因共同作用于一個(gè)或一組病例。自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）的發(fā)病就涉及環(huán)境因素和宿主免疫之間的相互作用。其臨床表現(xiàn)多樣，病因不明確。目前認(rèn)為在遺傳易感性基礎(chǔ)上，環(huán)境觸發(fā)因素引起機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身肝臟細(xì)胞發(fā)起攻擊，導(dǎo)致肝臟炎癥。多種病毒感染可能誘發(fā)AIH，包括甲肝病毒、EB病毒、人皰疹病毒6型、單純皰疹病毒、麻疹病毒等［33］。AIH根據(jù)特異性自身抗體不同可分為Ⅰ型（AIH-1）和Ⅱ型（AIH-2）［34］。AIH-2主要發(fā)生于兒童，且以嬰幼兒為多。兒童AIH急性起病者，類似于急性肝炎，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、黃疸、肝脾大，甚至腹水；暴發(fā)性起病者主要表現(xiàn)為急性肝衰竭［35］。AIH診斷缺乏特異性指標(biāo)，需要排除其他病毒性肝炎。AIH治療需要采用免疫抑制治療，且需長期甚至終身治療。此次報(bào)告的不明原因急性嚴(yán)重肝炎患兒整體預(yù)后較好，似可排除AIH。但目前調(diào)查時(shí)間還很短，對個(gè)別患兒仍不能放松警惕。

值得注意的是，新近Osborn等［36］報(bào)告1例3歲、既往健康的SARS-CoV-2感染相關(guān)的Ⅱ型自身免疫性肝炎病例，患兒出現(xiàn)急性肝衰竭，且未達(dá)到多系統(tǒng)炎癥性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒肝活檢顯示急性廣泛的肝細(xì)胞壞死伴CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤，無纖維化或慢性肝病跡象，采用大劑量甲基潑尼松龍治療后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）等指標(biāo)迅速恢復(fù)正常，避免了肝移植。Brodin等［37］發(fā)現(xiàn)以色列報(bào)道的12例嚴(yán)重急性肝炎患兒中，11例發(fā)病數(shù)月前有COVID-19病史，而且大部分沒有接種COVID-19疫苗。前期關(guān)于多系統(tǒng)炎癥性疾病研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染可以在體內(nèi)形成病毒儲(chǔ)庫，腸道上皮等可持續(xù)釋放病毒蛋白，病毒刺突蛋白中的超抗原基序（superantigen motif）可能介導(dǎo)反復(fù)激活免疫反應(yīng)，引發(fā)廣泛的非特異性T細(xì)胞激活。因此Brodin等［37］認(rèn)為最近報(bào)告的兒童嚴(yán)重急性肝炎病例，可能是先前感染SARS-CoV-2并攜帶病毒儲(chǔ)庫的兒童，再發(fā)生腺病毒感染的結(jié)果，建議調(diào)查患兒是否存在糞便SARS-CoV-2持續(xù)陽性，以及T細(xì)胞受體失衡和γ干擾素的上調(diào)狀況，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)腺病毒41型敏感宿主的SARS-CoV-2超抗原介導(dǎo)機(jī)制。

3.4 病因推測的警示意義

國內(nèi)當(dāng)前還處于COVID-19疫情嚴(yán)格防控階段，尤其要重視上述病因推測中“（1）a”假設(shè)。如果假設(shè)“（1）a”成立，那么我國出現(xiàn)不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例絕不只限于“輸入”這一風(fēng)險(xiǎn)，這一點(diǎn)非常重要，應(yīng)予以高度警惕。而且可以推測實(shí)施不同COVID-19防控措施的國家或地區(qū)，不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例出現(xiàn)時(shí)間和發(fā)病強(qiáng)度可能會(huì)有明顯差異。這一假設(shè)還有另一方面的啟示。已有研究顯示，實(shí)施COVID-19疫情防控以來，納入評估的麻疹、結(jié)核、百日咳、猩紅熱、流感和腮腺炎等6種呼吸道傳染病發(fā)病都明顯減少［38］。這些疾病的流行周期等無疑會(huì)受到影響。而社交距離、勤洗手、公共設(shè)施消毒、戴口罩等衛(wèi)生措施的實(shí)施，顯然影響的不只是上述幾種感染?！埃?）a”的病因假設(shè)，提示我們切不可單純地認(rèn)為放松疫情防控只會(huì)給COVID-19提供傳播機(jī)會(huì)。疏于防控，流行起來的還會(huì)有其他各種感染，以及各種混合感染或感染交替流行。這些感染模式的變化，將與既往狀況存在很大差異?！埃?）a”假設(shè)提示患者可能會(huì)因?yàn)楦腥净蛎庖呤凡煌?、感染年齡段變化等而出現(xiàn)病情嚴(yán)重度、表現(xiàn)形式等方面的改變，臨床實(shí)踐中對此應(yīng)予以警惕。

4 臨床表現(xiàn)

發(fā)病者以既往健康的16歲以下兒童為主，除肝炎表現(xiàn)外，患兒可同時(shí)出現(xiàn)腺病毒或其他病毒的原發(fā)感染部位，如呼吸道感染的表現(xiàn)［11］。許多病例在發(fā)現(xiàn)黃疸前幾周有胃腸道癥狀，英國81例病例中，最常見表現(xiàn)包括黃疸（74%）、嘔吐（73%）、大便顏色發(fā)白（58%）、腹瀉（49%）和惡心（39.5%），其他癥狀包括嗜睡（55.6%）和發(fā)熱（29.6%）。全部病例中，19.8%具有呼吸道癥狀［11］。美國阿拉巴馬州報(bào)告的9例病例中，起始癥狀有嘔吐7例、腹瀉6例、發(fā)熱5例，3例發(fā)病時(shí)有上呼吸道感染癥狀。體檢有鞏膜黃染8例，肝腫大7例，黃疸6例，脾腫大1例，1例有肝性腦病表現(xiàn)［13］。這些病例均住院治療，其中一些病例需轉(zhuǎn)至兒科肝病?？浦委煟?3］。英國報(bào)告的163例患兒中，11例已進(jìn)行肝移植，無死亡病例［10］。截至2022年5月10日，全球報(bào)道不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例約450例，其臨床結(jié)局特異，疾病進(jìn)展從嚴(yán)重肝炎至急性肝衰竭，已確認(rèn)11例死亡，其中美國5例，印度尼西亞5例，巴勒斯坦1例［12］；31例需要肝移植，其中美國15例，英國11例，歐洲5例[39]。

確認(rèn)的兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例有明顯的血清ALT和/或AST升高。蘇格蘭報(bào)告的大多數(shù)患兒ALT或AST水平甚至超過2 000 IU/L［11］。

5 疾病監(jiān)測診斷建議

對兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎的定義，不同機(jī)構(gòu)或地區(qū)有所不同，詳見表1。

表1 WHO、ECDC和蘇格蘭等對兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎的定義

作為臨床醫(yī)生，應(yīng)當(dāng)注意的是，當(dāng)前兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎的定義主要以疾病監(jiān)測為目的。臨床工作者要知曉這些標(biāo)準(zhǔn)分類，才能準(zhǔn)確報(bào)告有關(guān)信息，為公共衛(wèi)生干預(yù)和深入研究提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)主要從年齡、肝功能損害程度、排除甲/乙/丙/丁/戊型肝炎、發(fā)病時(shí)間，以及接觸史等5個(gè)方面進(jìn)行了定義和分類，可以看出診斷建議具有很強(qiáng)的目的性。理解了這些定義，應(yīng)該意識(shí)到前述流行病學(xué)數(shù)據(jù)和病因推測主要是基于近來肝功能受損達(dá)到一定程度的兒童病例。并沒有考慮較輕的肝功能受損情況。如果包含輕微肝功能受損或不典型表現(xiàn)患者，尤其是全年齡段患者，是否可能構(gòu)建流行病學(xué)關(guān)聯(lián)？因?yàn)橐呀?jīng)排除肝炎病毒感染，對于前述腺病毒等引起的肝功能受損，輕微受損病例可能更多，但在監(jiān)測范圍之外。發(fā)病時(shí)間的限定則具有相當(dāng)特殊性，但毋庸置疑，這個(gè)定義并不能排除既往早已發(fā)生或已經(jīng)報(bào)告病因相似或相同病例。另一方面，這些監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)對具體病例的輕重緩急，以及其他系統(tǒng)受累或合并癥等臨床決策所需信息并無考量，實(shí)際診療中還需對患者進(jìn)行更為深入和全面的評估。尤其要注意的是，切勿將上述疾病監(jiān)測的分類標(biāo)準(zhǔn)與國內(nèi)已有的兒童急性肝炎及重型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［43］混淆。

6 臨床應(yīng)對

6.1 實(shí)驗(yàn)室檢測

臨床應(yīng)警覺不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例報(bào)告增多的現(xiàn)象，警惕與肝炎有關(guān)的體征和癥狀，需要時(shí)及時(shí)進(jìn)行肝功能檢測。這些表現(xiàn)包括尿色變深和/或糞便變白、黃疸、瘙癢、關(guān)節(jié)痛/肌痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐或腹痛、嗜睡或食欲不振［23］。

如果發(fā)現(xiàn)血清ALT或AST＞500 IU/L的患兒，有條件的單位應(yīng)盡早進(jìn)行病原學(xué)檢測。根據(jù)臨床表現(xiàn)，可以選擇合適的病原檢測樣本，包括糞便、呼吸道標(biāo)本（鼻咽拭子、鼻咽/氣管吸取物、支氣管肺泡灌洗液）、結(jié)膜拭子、尿液、外陰分泌物、全血、血清和組織活檢標(biāo)本（例如肝臟或脾臟），及時(shí)送檢［23］。從血液中分離出病毒是侵襲性或播散性疾病的有力證據(jù)［11］。如果病例符合監(jiān)測診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)爭取為進(jìn)一步研究盡快額外儲(chǔ)存或留取以下樣本：血清和EDTA抗凝全血樣本、鼻和咽拭子（細(xì)菌和病毒）、糞便和尿液樣本。需要徹底調(diào)查其他感染性和非感染性原因［2］。

可以采用不同檢測方法輔助診斷腺病毒感染，包括抗原檢測、PCR、病毒分離和血清學(xué)。采用PCR檢測呼吸道樣本、糞便、血液、尿液或其他樣本中的病毒是確定診斷的最常用方法。前期調(diào)查提示檢測腺病毒核酸時(shí)，全血比血清更敏感［2，13］。使用型特異性單克隆抗體或分子方法（如PCR和測序）進(jìn)行腺病毒分型。血清型中的不同基因組類型可通過限制性內(nèi)切酶分析、多重PCR技術(shù)或針對腺病毒毒力因子fiber和hexon基因的測序進(jìn)行鑒定。全基因組測序可獲得更為完整的基因信息，已用于檢測不同類型之間的重組體。急性期和2～4周后恢復(fù)期的雙份血清樣本是病原確診的有效手段，但不是首選臨床診斷方法，可以用于疾病監(jiān)測和研究。腺病毒急性感染后常見間歇性和/或持續(xù)脫落，務(wù)必要結(jié)合臨床解釋分子檢測的陽性結(jié)果。有研究顯示很難通過組織病理學(xué)證實(shí)腺病毒感染［11］。英國對此次報(bào)告病例中6例肝移植患兒的肝組織和8例肝活檢樣本進(jìn)行了組織病理學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的病理學(xué)變化，包括肝壞死；總的結(jié)果顯示為非特異性的病理學(xué)變化，沒有發(fā)現(xiàn)可識(shí)別病因的線索[39]。美國阿拉巴馬州前期報(bào)告的病例雖然腺病毒檢測陽性，但肝活檢標(biāo)本并未發(fā)現(xiàn)病毒包涵體，也沒有找到腺病毒感染肝組織，或存在病毒顆粒的證據(jù)[13]?，F(xiàn)在也有很多可用于呼吸道或胃腸道腺病毒檢測的商業(yè)化多病原檢測方法。

需要注意的是，因?yàn)橐呙缃臃N和公共衛(wèi)生措施推廣等原因，我國肝炎發(fā)病率明顯下降。很多醫(yī)院缺少針對甲、乙、丙、丁、戊型肝炎的檢測條件，有條件的醫(yī)院也常常只能檢測甲型、乙型、丙型肝炎，排除上述感染常有客觀困難。毒物、藥物的實(shí)驗(yàn)室檢測資源就更為稀少。而檢測腺病毒等常見病原的方法普及度更高。因此，國內(nèi)開展兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎監(jiān)測可能需要調(diào)整方案，或需部署相關(guān)檢測。

6.2 治療

主要采用對癥支持治療措施。目前針對腺病毒感染的抗病毒治療選擇有限。只有一些證據(jù)支持在患有嚴(yán)重腺病毒感染的免疫功能低下患者中，可靜脈注射西多福韋（cidofovir）或免疫球蛋白進(jìn)行輔助治療［11］。

6.3 控制和預(yù)防

患者在可疑傳染性和癥狀消失之前，需隔離治療。和常規(guī)要求一樣，英國建議出現(xiàn)嘔吐和腹瀉等癥狀的兒童居家至癥狀消失48 h后，才返回學(xué)?；蛲袃核龋?0］。接觸這些患兒的醫(yī)護(hù)人員，以及采集和運(yùn)送標(biāo)本人員都應(yīng)該采用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。如有上級監(jiān)管部門要求，及時(shí)上報(bào)病例，配合防控部門做好流行病學(xué)調(diào)查［23］。病例之間的任何流行病學(xué)聯(lián)系都可能為追查病因提供線索。應(yīng)調(diào)查有關(guān)發(fā)病時(shí)間和地理信息及其密切接觸者，以確定潛在風(fēng)險(xiǎn)因素［2］。

腺病毒是一種非包膜病毒，可在皮膚和環(huán)境表面存活較長時(shí)間。含酒精的消毒劑的殺毒效果有限，祛除污染需要特定的含氯藥劑，或加熱。已證明高濃度漂白劑溶液（10%）能夠消毒受污染的表面或醫(yī)療器械。腺病毒可以通過密切接觸（撫摸、握手等）、吸入患者咳嗽或噴嚏污染的空氣、碰觸被污染的物體表面后未洗手接觸眼鼻口、換尿布時(shí)接觸到大便等方式感染［14］。在社區(qū)高水平腺病毒流行時(shí)，可以加強(qiáng)手衛(wèi)生（包括勤洗手和避免未洗手接觸眼鼻口等）、呼吸衛(wèi)生和咳嗽禮儀等預(yù)防腺病毒和其他常見感染的一般性措施［2］，避免或減少與感染患者密切接觸。應(yīng)對醫(yī)療相關(guān)腺病毒感染暴發(fā)時(shí)，對患者要進(jìn)行分類管理，醫(yī)護(hù)人員要恰當(dāng)使用一次性手套、隔離衣和護(hù)目鏡等［11］。針對兒童不明原因急性肝炎的預(yù)防，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)推薦的主要措施包括避免兒童前往人多擁擠、空氣不流通的公共場所，切斷飛沫接觸和糞口傳播途徑，保證兒童充足睡眠和營養(yǎng)，定期清洗兒童外出衣物和常接觸物品，勤洗手、戴口罩、保持社交距離。并認(rèn)為，當(dāng)前我國COVID-19疫情防控工作積累的經(jīng)驗(yàn)及群眾健康防護(hù)意識(shí)的提升，對于不明原因兒童急性肝炎的預(yù)防有很大的益處［8］。

美國食品和藥物管理局已批準(zhǔn)了一種口服腺病毒活疫苗，用于17～50歲人群預(yù)防4型和7型腺病毒呼吸道感染［11］。還沒有預(yù)防腺病毒40型和/或41型的疫苗。

7 結(jié)語

除外甲、乙、丙、丁和戊型肝炎病毒等嗜肝病毒以外，已知腺病毒、腸道病毒等也可以引起急性肝炎，特定條件下，還可以導(dǎo)致嚴(yán)重肝炎。但是對非甲、乙、丙、丁和戊型肝炎，既往國內(nèi)外缺乏系統(tǒng)的監(jiān)測和研究，還存在很多未知。前期主流消息強(qiáng)調(diào)，2021年10月以來，美國、英國等國出現(xiàn)的兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例，與往年相比明顯增多。但近期一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果表明，與2022年前5年的同期數(shù)據(jù)相比，并不是所有調(diào)查的24個(gè)國家都出現(xiàn)了病例增多；17個(gè)歐洲國家和7個(gè)非歐洲國家中分別只有7個(gè)和1個(gè)國家存在不明原因急性肝炎可能病例增多，5個(gè)歐洲國家存在嚴(yán)重病例增多［44］。而另一項(xiàng)22個(gè)歐洲國家和以色列34家兒童肝病中心的調(diào)查顯示，與2019、2020和2021年的數(shù)據(jù)比較，歐洲2022年兒童嚴(yán)重肝炎和急性肝衰竭總體上并沒有增多，只有少數(shù)幾個(gè)歐洲肝病參考網(wǎng)絡(luò)（European Reference Network on Hepatological Diseases）中心受到了肝炎病人可能增多的影響［45］。上述研究提示不同地區(qū)不明原因急性嚴(yán)重肝炎流行狀況可能存在較大差異。已有數(shù)據(jù)分析病因與腺病毒41型感染有關(guān)，但其很可能不是唯一致病因素，還有前期COVID-19疫情防控帶來的先期感染缺失，機(jī)體易感性變化等輔助因素的影響。單從病原學(xué)來看，病例增多與腺病毒41型，或其他某種病毒/毒株流行有關(guān)，但全部病例歸結(jié)為某特定病毒/毒株感染的可能性不大，少部分病例還可能是由于其他病原（包括SARSCoV-2）感染或共感染所致。其他非感染原因也還不能完全排除，包括前期SARS-CoV-2感染在宿主體內(nèi)形成病毒儲(chǔ)庫，持續(xù)釋放超抗原，再次感染腺病毒后出現(xiàn)泛化免疫反應(yīng)等多方面原因。當(dāng)前病例定義中主要關(guān)注的臨床指標(biāo)是肝功能受損情況，沒有其他臨床表現(xiàn)的限定，不同地區(qū)調(diào)查病例時(shí)診斷和排除病例范圍可能存在較大差異，無疑會(huì)影響病因推測，當(dāng)前認(rèn)可不同病因的傾向性差異也是已報(bào)告病例病因復(fù)雜性的反映。

針對COVID-19疫情，我國實(shí)施嚴(yán)格的防控措施，對呼吸道感染等疾病的流行已帶來明顯影響。近年來，國內(nèi)腺病毒感染時(shí)有流行，甚至暴發(fā)。胃腸道腺病毒感染也不少見，41型是引起兒童腹瀉的常見病原和型別。根據(jù)目前病因推測和國內(nèi)腺病毒流行特征，我國將來可能會(huì)出現(xiàn)兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎病例；同時(shí)存在病例輸入風(fēng)險(xiǎn)。因此，國內(nèi)兒科臨床應(yīng)關(guān)注兒童不明原因急性嚴(yán)重肝炎報(bào)告及相關(guān)研究，在臨床實(shí)踐中警惕有關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)基于國內(nèi)檢測條件等客觀因素，制訂適合國情的監(jiān)測方案。隨著時(shí)間的推移，其他年齡段或有基礎(chǔ)疾病者也有可能累及。國內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)COVID-19疫情防控實(shí)施以后，其他病原及其感染表現(xiàn)形式的流行病學(xué)和臨床研究，警惕可能出現(xiàn)其他類似狀況。就臨床醫(yī)護(hù)人員和個(gè)體預(yù)防來說，我國COVID-19疫情防控中強(qiáng)調(diào)的手衛(wèi)生、呼吸衛(wèi)生、咳嗽禮儀和社交距離等對預(yù)防腺病毒和常見病毒感染無疑具有積極作用。