羅優(yōu)優(yōu) 方優(yōu)紅 余金丹 徐羅佳 孫明芳 成琦 陳潔

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院消化科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，浙江杭州 310052）

全腸內(nèi)營養(yǎng)（exclusive enteral nutrition，EEN）是指回避常規(guī)飲食，將腸內(nèi)營養(yǎng)制劑作為唯一的飲食來源［1］。近年EEN分別被歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養(yǎng)協(xié)會、中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會消化學(xué)組及臨床營養(yǎng)學(xué)組先后推薦為輕中度兒童克羅恩?。–rohn's disease，CD）誘導(dǎo)緩解的一線治療方案［1-3］。EEN能抑制炎癥反應(yīng)，改善腸上皮細(xì)胞功能，促進(jìn)腸黏膜屏障的形成［4］。與傳統(tǒng)的激素誘導(dǎo)緩解相比，EEN具有類似療效，且對兒童生長影響較?。?-6］。目前國外關(guān)于EEN對兒童CD誘導(dǎo)緩解的療效已有較多報道［6-8］，而檢索國內(nèi)文獻(xiàn)，僅有1篇小樣本（其中EEN治療患兒25例）研究，比較了EEN和激素對兒童CD臨床及腸道組織學(xué)誘導(dǎo)緩解的療效，提出EEN具有更優(yōu)的黏膜愈合率［9］。該研究樣本量小，且未對兒童的營養(yǎng)狀況及生長進(jìn)行總結(jié)。本研究回顧總結(jié)近8年本中心接受EEN治療的兒童CD共62例，觀察EEN對CD患兒短期臨床結(jié)局及生長發(fā)育的影響，為兒童CD的EEN治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2013年3月至2021年8月在本中心接受EEN治療的CD患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：根據(jù)病史、實驗室檢查、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查，符合《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識》中CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；年齡小于18歲；接受EEN治療的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)為：治療初始8周聯(lián)用美沙拉嗪、激素或生物制劑；合并嚴(yán)重心肺疾??；存在單基因缺陷者；臨床資料不完整者。本研究已獲得浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2021-IRB-260）。

1.2 資料收集

收集患兒的臨床資料，包括性別、起病年齡、確診年齡、初診時病程、巴黎分型［10］、藥物史，隨訪8周時患兒的身高、體重、兒童CD活動指數(shù)（pediatric Crohn's disease activity index，PCDAI）、CD內(nèi)鏡嚴(yán)重程度指數(shù)（Crohn's disease endoscopic index of severity，CDEIS），以及疾病活動相關(guān)實驗室指標(biāo)，包括C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、血清白蛋白。

1.3 評分標(biāo)準(zhǔn)及腸內(nèi)營養(yǎng)給予量標(biāo)準(zhǔn)

臨床疾病活動性評估采用PCDAI［11］。將PCDAI＜10.0定義為緩解期，10.0～27.5為輕度活動期，30.0～37.5為中度活動期，40.0～100.0為重度活動期［1］；臨床應(yīng)答定義為PCDAI下降≥15或終點PCDAI＜10；復(fù)發(fā)定義為經(jīng)8周EEN誘導(dǎo)緩解后PCDAI再次≥10。內(nèi)鏡下疾病活動度評估采用CDEIS。將CDEIS≤3定義為黏膜愈合（mucosal healing，MH）；CDEIS下 降＞5定 義 為 內(nèi) 鏡 下應(yīng)答［12］。

兒童的生長發(fā)育評分標(biāo)準(zhǔn)為年齡別身高的Z評分（height for age Z score，HAZ）和年齡別體重指數(shù)Z評 分（body mass index for age Z score，BMIAZ）。上述Z評分采用WHO AnthroPlus v.1.0.4軟件計算得出［13］。

腸內(nèi)營養(yǎng)制劑給予量采用2013年中國居民膳食指南標(biāo)準(zhǔn)中相應(yīng)年齡兒童按輕度體力活動水平的標(biāo)準(zhǔn)量［1，14］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒的一般臨床資料

2013年3月至2021年8月在本中心確診CD患兒共172例，其中給予初始EEN治療患兒67例，排除失訪3例，聯(lián)合生物制劑治療2例，最終納入62例。其中男39例，女23例；起病年齡（11.0±3.1）歲，確診年齡（11.9±3.0）歲，確診年齡＜10歲16例（26%），確診年齡在10～17歲46例（74%）；病程3.8（2.2，9.1）個月。

生長發(fā)育：21例（34%）患兒BMIAZ＜-2，其中BMIAZ＜-3者11例；3例（5%）患兒BMIAZ＞2，38例（61%）患兒BMIAZ介于-2～2。

巴黎分型：病變部位以發(fā)生在回結(jié)腸+小腸占多數(shù)（18/62，29%），其次為回結(jié)腸+小腸+上消化道12例（19%），小腸10例（16%），上消化道+小腸9例（14.5%），回盲部、回盲部+小腸及回結(jié)腸各3例（5%），回盲部+小腸+上消化道2例（3%），回盲部+上消化道及回結(jié)腸+上消化道各1例（2%）；合并肛周病變者4例（6%）；疾病分型中，非狹窄非穿透型為主（60/62，97%），狹窄型及穿透型各1例（2%）。

EEN配方及給予途徑：除4例（6%）患兒采用含58%中鏈甘油三酯多肽配方腸內(nèi)營養(yǎng)粉（雀巢公司）外，其余均采用整蛋白配方腸內(nèi)營養(yǎng)粉（其中8例應(yīng)用雀巢公司產(chǎn)品，50例應(yīng)用雅培公司產(chǎn)品）進(jìn)行治療。所有患兒均采用口服治療，每日總量（1 849±322）mL，分5～8次完成。

既往用藥及合并用藥：1例患兒在EEN前曾進(jìn)行激素治療；1例患兒既往曾進(jìn)行美沙拉嗪治療，其余患兒（60/62，97%）均在初診時行單純EEN誘導(dǎo)緩解。

EEN的平均治療時間為（8.0±2.9）周。89%（55/62）的患兒完成了至少8周的EEN治療。在完成至少8周治療的患兒中，1例在治療期間出現(xiàn)嘔吐，伴有發(fā)熱、流涕，診斷為上呼吸道感染，其余54例患兒均無不良反應(yīng)。在7例（11%）未完成8周EEN治療的患兒中，除1例因依從性不佳外，其余6例均因EEN不能控制CD而更換為其他治療方案。

2.2 EEN對兒童CD誘導(dǎo)緩解的療效

臨床緩解：55例完成8周EEN治療的患兒中，87%（48/55）的患兒在第8周獲得臨床緩解。治療后第8周PCDAI［0.0（0.0，5.0）］顯著低于治療前［20.0（25.0，27.5）］（Z=-6.172，P＜0.001）。

黏膜愈合：除去17例病變部位單純累及小腸患兒及3例未行結(jié)腸鏡復(fù)查的累及結(jié)腸患兒，剩余35例累及結(jié)腸患兒在8周EEN治療后進(jìn)行了結(jié)腸鏡復(fù)查。83%（29/35）的患兒達(dá)到黏膜愈合；治療后第8周CDEIS［1.0（0.0，2.8）］顯著低于治療前［8.8（5.2，13.8）］（Z=-4.437，P＜0.001）。

實驗室指標(biāo)變化：55例患兒完成8周治療后，C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率較治療前顯著下降（P＜0.001）；血清白蛋白水平較治療前顯著上升（P＜0.001）。見表1。

表1 EEN誘導(dǎo)緩解前后實驗室指標(biāo)比較 （n=55）

生長發(fā)育變化：55例完成8周EEN治療的患兒中，HAZ及BMIAZ較治療前均顯著改善（P＜0.05）。在第8周達(dá)到臨床緩解的48例患兒中，HAZ及BMIAZ較治療前均顯著改善（P＜0.01）。在第8周未達(dá)到臨床緩解的7例患兒中，HAZ及BMIAZ與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 EEN誘導(dǎo)緩解前后生長指標(biāo)比較 （±s）

表2 EEN誘導(dǎo)緩解前后生長指標(biāo)比較 （±s）

注：［HAZ］年齡別身高的Z評分；［BMIAZ］年齡別體重指數(shù)Z評分。

時間治療前治療8周后t值P值總體(n=55)HAZ-0.18±1.21-0.07±1.15-2.624 0.011 BMIAZ-1.05±1.88-0.35±1.38-5.145＜0.001臨床緩解(n=48)HAZ-0.11±1.86-0.09±1.36-2.624 0.009 BMIAZ-1.17±1.86-0.39±1.36-5.247＜0.001臨床未緩解(n=7)HAZ 0.023±1.136-0.004±1.145 0.618 0.559 BMIAZ-0.21±1.93-0.08±1.59-0.581 0.583

3 討論

CD在兒童人群中的發(fā)病率逐漸增高［15］，至今尚無完全安全有效的治愈方法。傳統(tǒng)的兒童CD誘導(dǎo)緩解治療為激素或氨基水楊酸類藥物。美沙拉嗪治療不良反應(yīng)小，但對CD的誘導(dǎo)緩解率低，尤其是中重度CD患兒［16］。激素對CD誘導(dǎo)緩解療效在成人患者中是肯定的［17-18］，但其對骨代謝及發(fā)育的影響限制了其在兒童中的應(yīng)用。自20世紀(jì)80年代以來，EEN逐漸被應(yīng)用到兒童CD的誘導(dǎo)緩解治療中。多項研究提出，EEN對于兒童CD誘導(dǎo)緩解率在75%～87%，與激素的誘導(dǎo)緩解率相當(dāng)，而EEN有更好的腸黏膜愈合率［8，19-21］。同時，EEN與生物制劑（抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體）的比較性研究發(fā)現(xiàn)，兩者對兒童活動性CD的誘導(dǎo)緩解療效無顯著性差異［5］。因此，歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養(yǎng)協(xié)會分別在2014年及2020年發(fā)布的關(guān)于兒童CD治療共識中，“EEN作為一線誘導(dǎo)緩解方案治療兒童活動性CD”這條建議的證據(jù)等級分別為1級和2級［2-3］，提示了EEN在兒童活動性CD誘導(dǎo)緩解治療方案中的重要性。國內(nèi)關(guān)于EEN對兒童CD誘導(dǎo)緩解的臨床一線數(shù)據(jù)罕見。在僅有的1篇報道中［9］，只納入了25例進(jìn)行EEN治療的CD患兒，且未對患兒的營養(yǎng)狀況、依從性進(jìn)行分析，因此能提供的信息有限。本研究回顧8年多經(jīng)EEN治療的兒童CD共62例，是迄今國內(nèi)報道EEN治療兒童CD樣本量最多的研究。本研究發(fā)現(xiàn)EEN治療8周具有較好的臨床誘導(dǎo)緩解率、黏膜愈合率，不良反應(yīng)少，為EEN在中國兒童CD中的應(yīng)用提供客觀的實踐依據(jù)。

在本組資料中，經(jīng)過8周的EEN誘導(dǎo)緩解治療，CD患兒的臨床緩解率及黏膜愈合率均在80%以上，并且實驗室的炎癥指標(biāo)、白蛋白水平均有顯著改善。提示EEN在中國兒童CD人群中有較好的誘導(dǎo)緩解作用。在國外的報道中，EEN對輕中度活動性CD的誘導(dǎo)緩解率與本研究結(jié)果類似［19-21］。此外，EEN在歐美人群中也有較好的黏膜愈合及實驗室指標(biāo)恢復(fù)正常的報道［22-24］。

本研究發(fā)現(xiàn)EEN短期治療8周能使兒童患者BMIAZ及HAZ得到顯著改善。這個臨床結(jié)局在成功誘導(dǎo)緩解的患兒中體現(xiàn)更明顯。而在誘導(dǎo)緩解失敗的患兒中，治療前后BMIAZ及HAZ無顯著變化，提示疾病臨床活動度的控制對兒童生長發(fā)育影響的重要性。對于反復(fù)疾病活動的患兒，可能需增加患兒的隨訪頻率，及時調(diào)整EEN的劑量或更改治療方案，以保證其更好的生長發(fā)育。

與激素及生物制劑對兒童CD誘導(dǎo)緩解治療相比，EEN因較少的不良反應(yīng)及較好的改善兒童營養(yǎng)狀態(tài)而得到醫(yī)生及家長的歡迎［7，20］。本組資料中，僅1例患兒在EEN期間出現(xiàn)嘔吐，分析當(dāng)時的情況，考慮嘔吐原因可能與當(dāng)時伴隨的上呼吸道感染有關(guān)，而不一定與EEN相關(guān)。其余患兒均耐受良好。相對于其他的誘導(dǎo)緩解方案，患兒的依從性是EEN的主要缺點。本組資料中，所有患兒均選擇口服的途徑進(jìn)行EEN。相較于鼻飼，口服的途徑對于兒童的接受度更高。根據(jù)既往的研究，不同給予途徑（鼻飼或口服）的EEN治療對兒童CD的臨床結(jié)局無影響［25］。本研究中，有1例患兒因不喜歡腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的口感未能堅持，其余均完成至少8周的EEN治療，依從性98.2%，相較于文獻(xiàn)的報道要高［21］?；純旱囊缽男耘c多方面因素有關(guān)，包括醫(yī)生對這種治療方案的肯定、家庭成員的支持、家庭經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)護(hù)人員對患兒的鼓勵和宣教等等。在這些因素中，家長對EEN方案的認(rèn)可是保證EEN順利執(zhí)行的重要因素［26］。本中心在EEN治療前，主管醫(yī)生會對家長及患兒同時進(jìn)行談話溝通，告知EEN治療的重要性和安全性，并告知既往成功病例，實施同伴激勵措施等，可能是本研究人群依從性高的原因。

本研究為單中心回顧性的病例分析，存在選擇偏倚。相較于國外的研究，本研究樣本量尚小。因此，需多中心、前瞻性的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步明確EEN在中國兒童活動性CD誘導(dǎo)緩解中的療效。