劉東華 郭延磊 曲海軍 周長凱 全香花 崔萌納 李靜

關鍵詞頭孢他啶阿維巴坦;氨曲南;兒童;腹腔感染;器官移植;金屬β-內酰胺酶;肺炎克雷伯菌;腸桿菌科細菌

在過去的20 多年中，我國實體器官移植迅猛發(fā)展，但同時出現(xiàn)了許多耐藥菌，給器官移植帶來了巨大的挑戰(zhàn)。實體器官移植受者一旦發(fā)生耐藥菌感染，病死率可高達40.4%[1]。其中耐碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌（carbapenemase-resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染與嚴重侵襲性感染、移植物失敗以及移植受者的高死亡率顯著相關[2]。腸桿菌科細菌對碳青霉烯類抗生素最主要的耐藥機制是產生碳青霉烯酶或金屬β-內酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL）。對于耐氨曲南的產MBL腸桿菌科細菌，目前可用于治療其引起感染的抗生素很少，多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類等毒性較大的藥物成為唯一可用的治療選擇[3]。因此，這對耐氨曲南的產MBL腸桿菌感染的治療提出了挑戰(zhàn)。正如一些病例報告和已發(fā)表的研究所見，在成人患者中使用頭孢他啶阿維巴坦和氨曲南的組合在治療耐氨曲南的產MBL腸桿菌感染方面顯示出一定前景[4-6]。2021 年7 月，1 名5 個月的女嬰在青島大學附屬醫(yī)院（后稱“我院”）行肝移植手術，術后發(fā)生腹腔感染，致病菌為耐氨曲南的產MBL肺炎克雷伯菌。據(jù)筆者檢索，國外有3 篇關于成人器官移植受者對耐氨曲南的產MBL 革蘭氏陰性桿菌感染病例報道[3，7-8]，目前國內外均無兒童器官移植受者發(fā)生相關感染的報道?，F(xiàn)將該患兒的具體診療過程報道如下并檢索相關病例資料進行分析，以期對耐氨曲南的產MBL腸桿菌科細菌感染兒童患者的臨床治療提供參考。

1 病例資料

女嬰，5 個月齡，因先天性膽道閉鎖在外院行葛西手術后7 周，于2021 年7 月30 日擬行肝移植治療而收入我院。入院查體示體溫36.5 ℃，心率110 次/min，呼吸頻率30 次/min，血壓84/54 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）?；純荷砀?1 cm，體質量6 kg，營養(yǎng)良好，皮膚黏膜黃染、無皮疹。?？茩z查結果示：患兒腹部平坦，對稱，可見葛西手術術后瘢痕愈合良好;腹部柔軟，未觸及異常包塊;可觸及脾大;腸鳴音正常，約3 次/min，未聽到血管雜音。患兒入院診斷如下：肝硬化、脾大、門靜脈高壓、先天性膽管閉塞性黃疸、膽腸吻合術后。實驗室檢查示血清天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）588U/L（↑，表示高于正常值上限，下同）、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）275 U/L（↑）、血清肌酐16.56 μmol/L（↓，表示低于正常值下限，下同）、白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)4.13×109 L-1（↓）、中性粒細胞計數(shù)2.37×109 L-1、全血C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）1.52 mg/L、血小板86×109 L-1（↓）。

2 治療過程

患兒于2021 年7 月31 日在我院行同種異體肝移植手術，術后轉入肝移植監(jiān)護室?；純簢g期預防用抗感染方案為美羅培南（0.1 g，q8 h）、替考拉寧（0.06 g，qd）和卡泊芬凈（16 mg，qd）。術后給予他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍免疫抑制方案。術后患兒持續(xù)發(fā)熱，最高體溫為39.2 ℃。

術后第4 天，患兒WBC計數(shù)8.16×109 L-1，中性粒細胞計數(shù)3.82×109 L-1，CRP 145.94 mg/L（↑），降鈣素原（procalcitonin，PCT）1.80 ng/mL（↑），ASL 87 U/L（↑），ALT 203 U/L（↑），肌酐20.29 μmol/L（↓），血小板31×109 L-1（↓），血鈉151 mmol/L（↑）?；純焊骨灰饕号囵B(yǎng)結果顯示：耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌肺炎亞種，金屬β-內酰胺酶（+）;藥敏結果顯示其僅對替加環(huán)素、慶大霉素和妥布霉素敏感，對氨曲南耐藥[最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）>64 μ g/mL]。但我院微生物實驗室無法進行MBL分型檢測。臨床醫(yī)師停用美羅培南，調整抗感染方案為多黏菌素B 10 mg，q12 h（負荷劑量2.5 mg/kg 靜脈注射，隨后每12 h 靜脈注射1.67 mg/kg）和替加環(huán)素（負荷劑量40 mg，隨后每12 h靜脈注射20 mg），替考拉寧按原用法用量繼續(xù)使用。器官保存液培養(yǎng)提示近平滑假絲酵母菌，臨床醫(yī)師停用卡泊芬凈，換用氟康唑40 mg，qd，口服。針對患兒血鈉高的情況，臨床醫(yī)師給予限鈉、補液及鼻飼低滲液的治療，同時動態(tài)監(jiān)測血鈉。患兒術后腸脹氣明顯、腹內壓升高，故暫不給予腸內營養(yǎng)，繼續(xù)腸外營養(yǎng)支持。調整用藥方案后，患兒仍有發(fā)熱，最高體溫稍有下降，為38.3 ℃。

術后第7 天，患兒左側手術切口愈合不良，出現(xiàn)大量滲出液;期間患兒的多次腹腔引流液、腹水和切口分泌物反復培養(yǎng)為產MBL肺炎克雷伯菌，藥敏結果與上述一致。

術后第9 天，臨床醫(yī)師考慮患兒手術切口愈合不良、腹腔感染，故行剖腹探查術，探查原手術切口及腹腔內，并用溫鹽水沖洗腹腔，沖洗液清亮。

術后第12 天，患兒WBC計數(shù)7.66×109 L-1，中性粒細胞計數(shù)3.41×109 L-1，CRP 51.69 mg/L（↑），PCT 0.89ng/mL（↑），ASL 26 U/L，ALT 23 U/L，肌酐26.6 μmol/L（↓），血小板80×109 L- 1（↓），血鈉142 mmol/L，血鈣1.07 mmol/L（↓），最高體溫38.6 ℃，感染指標仍高，且雙下肢和手臂出現(xiàn)休克花斑。臨床醫(yī)師認為抗感染方案治療效果不佳，考慮調整抗感染方案。臨床藥師通過文獻檢索，建議可以調整方案為頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南。臨床醫(yī)師最終停用替加環(huán)素，將抗感染方案調整為頭孢他啶阿維巴坦0.5 g，q8 h（靜脈滴注2 h）和氨曲南0.18 g，q6 h（每日120 mg/kg），同時繼續(xù)使用多黏菌素B（10 mg，q12 h）?；純恨D氨酶恢復正常，但腹內壓仍高、存在腹脹，臨床醫(yī)師開始給予其適量糖水、母乳，同時給予益生菌，促進胃腸道功能恢復?；純焊哐c較前糾正，但出現(xiàn)低血鈣，故臨床醫(yī)師給予補充鈣劑，以維持電解質平衡。

后第14 天，即頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療第2 天，患兒腹腔引流液、腹水切口分泌物培養(yǎng)均無細菌生長，AST、ALT和膽紅素均恢復至正常。術后第20 天，患兒體溫恢復正常，實驗室檢查結果和臨床表現(xiàn)均有明顯改善，PCT 降至0.26 ng/mL，因此將患兒從肝移植監(jiān)護室轉入兒童器官移植科，同時停用多黏菌素B，抗感染方案僅采用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南，在給予患兒適量奶粉的同時聯(lián)合腸外營養(yǎng)支持治療。

術后第23 天，患兒大便次數(shù)增多，并伴有腹瀉，糞便常規(guī)分析示WBC陰性。大便菌群分析如下：革蘭氏陰性桿菌5%，革蘭氏陽性球菌90%，革蘭氏陽性桿菌5%。臨床醫(yī)師繼續(xù)給予患兒益生菌調節(jié)腸道菌群?；純旱腜CT 和CRP 繼續(xù)穩(wěn)步下降，術后第24 天分別降至0.08 ng/mL和17.46 mg/L。

術后第26 天，臨床醫(yī)師考慮患兒臨床癥狀及感染指標均好轉且穩(wěn)定，故停用頭孢他啶阿維巴坦和氨曲南。停藥第2 天，即術后第27 天，患兒又出現(xiàn)發(fā)熱，臨床醫(yī)師使用美羅培南（0.1 g，q8 h）聯(lián)合氨曲南（0.18 g，q6 h）的方案，患兒仍發(fā)熱。在術后第29 天，臨床醫(yī)師重新啟用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治療方案，未再使用多黏菌素B。

術后第35 天，患兒體溫恢復正常，病情平穩(wěn)，大便正常?；純褐饾u增加奶粉用量，并在術后第48 天停用頭孢他啶阿維巴坦和氨曲南?；純河谛g后第61 天出院。出院后隨訪2 個月，患兒未再出現(xiàn)發(fā)熱和感染等情況?；純赫麄€治療期間的用藥和感染等指標的變化如表1所示。

3 討論

3.1 器官移植術后產MBL腸桿菌科細菌感染的治療

腸桿菌科細菌對碳青霉烯類藥物耐藥最主要的機制是其可產生碳青霉烯酶[9]。碳青霉烯酶按照Ambler分子分類法，可分為A、B、D 3 類：A類為絲氨酸碳青霉烯酶，B 類為MBL，D 類為OXA-48 型絲氨酸碳青霉烯酶[10]。另外少數(shù)菌株對碳青霉烯類藥物耐藥的機制還包括產生超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamase，ESBLs）和/或頭孢菌素酶合并外膜孔蛋白表達下調或缺失[10]。頭孢他啶阿維巴坦對A 類[如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPCs）]、頭孢菌素酶和一些D類碳青霉烯酶具有活性，目前已被廣泛用于治療移植受者中由CRE 引起的感染[11 - 12]。但阿維巴坦對MBL 沒有活性，而氨曲南對MBL穩(wěn)定。美國移植傳染病學會的指南指出，雖然氨曲南對MBL 具有活性，但耐藥菌往往同時產生ESBLs、KPCs或其他頭孢菌素酶，這些酶會水解氨曲南，氨曲南單獨給藥可能對產MBL腸桿菌科細菌感染無效[13-14]。

盡管缺乏臨床數(shù)據(jù)，該指南對器官移植受者產MBL腸桿菌科細菌感染仍推薦頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南的治療方案。《桑福德抗微生物治療指南》針對除氨曲南外的所有β-內酰胺類藥物耐藥的產金屬碳青霉烯酶革蘭氏陰性桿菌感染，也推薦首選頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南的治療方案[15]。

本例患兒腹腔引流液、腹水及切口分泌物均培養(yǎng)出產MBL肺炎克雷伯菌，藥敏結果顯示其對替加環(huán)素、慶大霉素和妥布霉素敏感，但對氨曲南耐藥。目前的指南和《桑福德抗微生物治療指南》對耐氨曲南的產MBL革蘭氏陰性桿菌感染均未給予推薦藥物。筆者檢索文獻發(fā)現(xiàn)，國外有3 篇關于成人器官移植受者對耐氨曲南的產MBL革蘭氏陰性桿菌感染的病例報道（表2）。其中，Mojica 等[7]報道了1 例腎移植患者因多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌導致菌血癥，使用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南成功治愈。Benchetrit 等[8]報道了2 例產新德里金屬-β-內酰胺酶1（New Delhi metallo-β-lactamase 1，NDM1）肺炎克雷伯菌致感染性休克的器官移植患者：第1 例為腎移植術后患者，繼發(fā)于血流感染發(fā)生感染性休克，初始方案采用多黏菌素E聯(lián)合慶大霉素，治療后血培養(yǎng)仍為陽性，換用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南方案后，患者臨床狀況迅速好轉;第2 例為肺移植術后5 個月的患者，因呼吸機相關性肺炎引起感染性休克，初始方案選用替加環(huán)素聯(lián)合多黏菌素E，由于支氣管痙攣停用多黏菌素E，改用頭孢他啶阿維巴坦+氨曲南+替加環(huán)素的三聯(lián)方案最終成功治愈。Cairns 等[3]報道了4 例產IMP-4（imipenemase-4）金屬酶的陰溝腸桿菌感染移植患者，其中1 例患者最終死于與造血干細胞移植相關的并發(fā)癥，其他3 例患者均成功治愈。而本文病例中患兒初始方案基于藥敏結果選用了多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素的方案，治療有一定效果;但使用該方案9 d 后，患兒出現(xiàn)病情反復，同時出現(xiàn)休克性花斑，臨床改用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南后最終治愈。與國外報道的案例相似，初始方案選用致病菌敏感的抗生素聯(lián)合方案，但效果并不好，最終換用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南治愈。該患兒使用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南的治療長達25 d，這期間多黏菌素B僅在前8 d 中有使用;患兒在術后第26 天病情穩(wěn)定，但臨床停用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南后，出現(xiàn)病情反復;然后又再次啟用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南，并沒有使用多黏菌素B，最終患兒的感染得到控制。多黏菌素B主要適應于其敏感菌導致的泌尿系感染、肺部感染、腦膜炎和血流感染，其組織擴散較差，在對肺部感染及腦膜炎患者靜脈應用的同時應輔助局部用藥治療[16]。本文病例中患兒為腹腔感染，考慮多黏菌素B組織擴散較差，對患兒的感染真正起作用的藥物主要為氨曲南和頭孢他啶阿維巴坦。

3.2 頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南對耐氨曲南的產MBL腸桿菌科細菌感染治療有效的機制及給藥方式Davido 等[17]進行了頭孢他啶阿維巴坦和氨曲南的聯(lián)合藥敏試驗，結果表明在頭孢他啶阿維巴坦存在的條件下，氨曲南的MIC從12 mg/L 降至2 mg/L。體外藥敏試驗證明，對于耐氨曲南的產MBL腸桿菌科細菌，頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南方案可以逆轉其耐藥性。這種組合對產MBL 細菌有效的機制可能是：氨曲南對MBL 酶具有活性，但耐藥菌往往同時產生ESBLs、KPCs 或其他頭孢菌素酶，這些酶會水解氨曲南，從而使氨曲南耐藥;頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南時，該方案中的阿維巴坦可滅活A類酶、頭孢菌素酶或D類酶，從而恢復細菌對氨曲南的敏感性[3，7-8]。

Lodise 等[18]研究表明，同時給予高劑量氨曲南（2 g，q6 h）與頭孢他啶阿維巴坦靜脈滴注2 h 可完全清除細菌;并且發(fā)現(xiàn)同時給藥方式優(yōu)于交替給藥方式（先靜脈滴注頭孢他啶阿維巴坦，再靜脈滴注氨曲南），但該結果尚需要更多臨床試驗來驗證。在本文的案例中，該患兒采用的是交替給藥方式，最終治療有效。

3.3 頭孢他啶阿維巴坦的劑量選擇基于2 項針對3 個月～18 歲的尿路感染及腹腔感染兒童使用頭孢他啶阿維巴坦治療的Ⅱ期隨機對照研究[19-20]，2019 年美國FDA批準頭孢他啶阿維巴坦用于治療3 個月及以上兒童患者的復雜尿路感染和腹腔感染[21]。不同月（年）齡段及腎功能情況兒童給藥劑量[21]如表3和表4 所示。

針對兒童（3 個月～<18 歲）腹腔感染治療的Ⅱ期臨床研究結果表明，頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合甲硝唑具有良好的耐受性，其安全性與單獨使用頭孢他啶相似，并且對由革蘭氏陰性菌（包括頭孢他啶不敏感菌株）引起的兒科腹腔感染患者有效。FDA說明書中推薦，對于6個月～18 歲兒童，頭孢他啶阿維巴坦給藥劑量為62.5 mg/kg（50 mg/kg 頭孢他啶+12.5 mg/kg 阿維巴坦），q8 h。因此，本案例中臨床藥師建議該患兒的頭孢他啶阿維巴坦給藥劑量采用62.5 mg/kg，q8 h。但臨床醫(yī)師考慮患兒感染嚴重，并處于免疫抑制狀態(tài)，考慮加大劑量使用。臨床藥師依據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》對年齡>28 d的患兒推薦頭孢他啶劑量為150～200 mg/（kg·d），且該患兒腎功能正常，故建議臨床醫(yī)師最終劑量以頭孢他啶計不超過200 mg/（kg·d）。最終臨床醫(yī)師基于頭孢他啶200 mg/（kg·d）的劑量，將頭孢他啶阿維巴坦的劑量確定為0.5 g（83.4 mg/kg），q8 h。調整抗感染方案時，患兒已滿6 月齡，體質量6 kg，該劑量大于FDA 說明書推薦的使用劑量（62.5 mg/kg，q8 h）[20]，因此根據(jù)我院超說明書用藥的管理規(guī)定，與患者家屬簽署了知情同意書。

3.4 不良反應監(jiān)護國外2 項針對3 個月～18 歲尿路感染和腹腔感染兒童使用頭孢他啶阿維巴坦治療的Ⅱ期隨機對照研究中，67 例和61 例患兒應用頭孢他啶阿維巴坦的安全性與成人患者使用頭孢他啶阿維巴坦的安全性一致[19-20]。頭孢他啶阿維巴坦常見的不良反應包括胃腸道反應（如腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛）、神經系統(tǒng)不良反應（如頭痛、眩暈）、艱難梭菌相關性腹瀉、肝功能異常、外周水腫、超敏反應等[22]。本病例用藥期間，患兒僅出現(xiàn)過腹瀉，經治療后好轉，未觀察到其他不良反應的發(fā)生?；純焊我浦残g后第12 天開始使用頭孢他啶阿維巴坦，此時患兒的肝功基本恢復正常，整個用藥期間患兒的肝腎功能無異常改變。

4 結語

本例患兒為肝移植術后耐氨曲南的產MBL肺炎克雷伯菌腹腔感染的嬰兒，初始方案選用致病菌敏感的抗生素聯(lián)合方案，治療效果不佳，臨床藥師通過文獻檢索，協(xié)助臨床醫(yī)師選用頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南的方案。對于頭孢他啶阿維巴坦，美國FDA已經批準其用于治療3 個月及以上兒童患者的復雜尿路感染和腹腔感染[21]。在多藥耐藥革蘭氏陰性菌日益嚴重以及兒童用藥種類選擇有限的情況下，頭孢他啶阿維巴坦聯(lián)合氨曲南為耐氨曲南的產MBL腸桿菌感染的器官移植患兒提供了一種有價值的治療選擇。