藕順龍 羅靜 王松 宋饒 蔣倩

關(guān)鍵詞新型抗腫瘤藥物;指導(dǎo)原則;作用靶點(diǎn);更新;變遷

腫瘤發(fā)病原因尚未完全闡明，治療手段仍較局限，是世界人口死亡的主要原因之一[1]。全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：2020 年全球惡性腫瘤新發(fā)病例1 929 萬(wàn)例、死亡病例996 萬(wàn)例[2]。腫瘤疾病負(fù)擔(dān)的持續(xù)加重加速了腫瘤學(xué)科發(fā)展，以蛋白酶抑制劑、單克隆抗體和免疫檢查點(diǎn)抑制劑類藥物為主的新型抗腫瘤藥物相繼研發(fā)上市[3]。相比傳統(tǒng)化療藥物，新型抗腫瘤藥物普遍具有療效更好、不良反應(yīng)發(fā)生率更低、患者依從性更好等特征[4]，但使用時(shí)需綜合考慮藥物可及性、患者治療意愿和疾病預(yù)后三大要素。不合理的臨床應(yīng)用在造成藥物療效降低、副作用增加的同時(shí)，還會(huì)給患者造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

為規(guī)范新型抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用、提高腫瘤臨床治療的用藥水平、保障醫(yī)療質(zhì)量和衛(wèi)生資源的合理利用、維護(hù)腫瘤患者健康權(quán)益，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)牽頭制定了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（后文簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），以指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用[5]。本研究擬全面分析歷年《指導(dǎo)原則》的變遷情況，重點(diǎn)剖析我國(guó)新型抗腫瘤藥物的品種數(shù)量、適應(yīng)證分類、醫(yī)保納入信息及我國(guó)原研新型抗腫瘤藥品的發(fā)展?fàn)顩r，總結(jié)《指導(dǎo)原則》的變遷趨勢(shì)及可能存在的問(wèn)題，為后續(xù)《指導(dǎo)原則》的更新提供建議或參考。

1 歷年《指導(dǎo)原則》體例的變遷情況

2018 年9 月21 日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了關(guān)于印發(fā)《指導(dǎo)原則》的通知，并明確指示需定期修訂、更新該原則。此后，于2019 年12 月16 日、2020 年12 月29日、2021 年12 月27 日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)分別對(duì)該《指導(dǎo)原則》進(jìn)行了更新[6-8]。

2018 年版《指導(dǎo)原則》從臨床應(yīng)用基本原則、臨床應(yīng)用管理、各系統(tǒng)腫瘤的藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則3 個(gè)方面指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用與管理。2019 年版《指導(dǎo)原則》延續(xù)了2018 年版的體例，僅在“各系統(tǒng)腫瘤的藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”項(xiàng)中增加了“生殖系統(tǒng)”。2020 年版《指導(dǎo)原則》的體例較前2 版則發(fā)生了較大變化：刪除了“臨床應(yīng)用管理”項(xiàng)，增添了“附表”項(xiàng)，“皮膚與軟組織”系統(tǒng)被拆分為“皮膚”和“骨與軟組織”2 個(gè)系統(tǒng)。2021 年版《指導(dǎo)原則》延續(xù)了2020 年版的體例。歷年《指導(dǎo)原則》體例變遷情況見(jiàn)圖1。

2 歷年《指導(dǎo)原則》中藥品變遷情況

2.1 歷年《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物的品種數(shù)量及適應(yīng)證變遷情況

2018 年版《指導(dǎo)原則》中納入新型抗腫瘤藥物的品種數(shù)為33 個(gè)，2019、2020、2021 年分別增加至46、60、77個(gè)。歷年《指導(dǎo)原則》納入的新型抗腫瘤藥物的適應(yīng)證均以相應(yīng)年度的藥品說(shuō)明書為準(zhǔn)，部分新型抗腫瘤藥物的適應(yīng)證覆蓋了多個(gè)腫瘤系統(tǒng)，且同一品種藥物的各適應(yīng)證納入《指導(dǎo)原則》的時(shí)間也不盡相同。其中，安羅替尼在2020 年版《指導(dǎo)原則》中新增了“晚期腎細(xì)胞癌高危患者一線治療”的適應(yīng)證，但又在2021 年版《指導(dǎo)原則》中取消。歷年《指導(dǎo)原則》的藥物品種數(shù)量及適應(yīng)證的變遷情況充分體現(xiàn)了《指導(dǎo)原則》制定的動(dòng)態(tài)性。歷年《指導(dǎo)原則》納入藥物的品種數(shù)量變遷信息見(jiàn)表1，適應(yīng)證變遷信息見(jiàn)圖2。

2.2 歷年《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物的醫(yī)保支付品種數(shù)量變遷情況

分別以相應(yīng)年度《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（后文簡(jiǎn)稱《醫(yī)保目錄》）為基準(zhǔn)，2018 年版《指導(dǎo)原則》納入的新型抗腫瘤藥物品種中常規(guī)醫(yī)保品種有5 個(gè)，國(guó)家醫(yī)保談判品種有26 個(gè);2019 年版《指導(dǎo)原則》中新增了8 個(gè)國(guó)家醫(yī)保談判品種，并有3個(gè)品種被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄;2020 年版《指導(dǎo)原則》中新增了10 個(gè)國(guó)家醫(yī)保談判品種，并有2 個(gè)品種被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄;2021 年版《指導(dǎo)原則》中新增了12 個(gè)國(guó)家醫(yī)保談判品種，并有3 個(gè)品種被調(diào)入常規(guī)醫(yī)保目錄。醫(yī)保支付品種數(shù)逐年穩(wěn)步增加，這受益于當(dāng)前國(guó)家醫(yī)保談判工作趨于常態(tài)化的機(jī)制，同時(shí)也體現(xiàn)了國(guó)家醫(yī)?；饘?duì)新型抗腫瘤藥物的支持[9]。歷年《指導(dǎo)原則》中醫(yī)保支付品種數(shù)量變遷情況見(jiàn)圖3。

2.3 歷年《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物新增品種信息

2019 年版《指導(dǎo)原則》較2018 年版新增了13 個(gè)品種，其中包括國(guó)產(chǎn)原研品種5 個(gè);2020 年版《指導(dǎo)原則》較2019 年版新增了14 個(gè)品種，其中包括國(guó)產(chǎn)原研品種5個(gè);2021 年版《指導(dǎo)原則》較2020 年版新增了17 個(gè)品種，其中包括國(guó)產(chǎn)原研品種7 個(gè)。所有新增品種納入《指導(dǎo)原則》的時(shí)間均為該品種在國(guó)內(nèi)上市當(dāng)年或上市后1 年，且國(guó)產(chǎn)原研藥品種均在上市后就被及時(shí)納入了《醫(yī)保目錄》。歷年《指導(dǎo)原則》中新增品種信息見(jiàn)表2。

2.4 歷年《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物的作用靶點(diǎn)變遷情況

2018 年版《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物主要作用于EGFR、HRE2、VEGFR 等傳統(tǒng)靶點(diǎn)。自2019 年版《指導(dǎo)原則》起，作用于PD-1、PARP、ALK、CDK等新興靶點(diǎn)的藥物品種數(shù)不斷增加，且國(guó)產(chǎn)原研品種占比較大。歷年《指導(dǎo)原則》中作用于各靶點(diǎn)的新型抗腫瘤藥物數(shù)量變遷情況見(jiàn)圖4。

3 《指導(dǎo)原則》的變遷趨勢(shì)及可能存在的問(wèn)題

3.1 規(guī)范新型抗腫瘤藥物的合理使用

2018、2019 年版《指導(dǎo)原則》主要包含“臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則”和“臨床應(yīng)用管理”兩大版塊。其中，“臨床應(yīng)用管理”版塊僅僅概述了新型抗腫瘤藥物的臨床管理，缺乏指導(dǎo)內(nèi)容細(xì)則，對(duì)臨床藥學(xué)團(tuán)隊(duì)抗腫瘤藥物臨床管理的指導(dǎo)作用有限;且“臨床應(yīng)用管理”版塊模糊了《指導(dǎo)原則》的定位，故此體例下的《指導(dǎo)原則》缺乏一定科學(xué)性。2020 年12 月22 日，國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》，正式從行政決策層面瘤藥物的臨床管理，解決了既往抗腫瘤藥物管理缺乏行政決策制度管理的漏洞[10-11]。同年，2020 年版《指導(dǎo)原則》刪除了“臨床應(yīng)用管理”項(xiàng)，新增了“附表”項(xiàng)，旨在從衛(wèi)生技術(shù)層面指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物的臨床合理應(yīng)用和特異性不良反應(yīng)的預(yù)防和治療。至此，行政決策服務(wù)于衛(wèi)生技術(shù)，進(jìn)一步規(guī)范了新型抗腫瘤藥物的合理使用。

3.2 新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)增

伴隨著腫瘤學(xué)科和循證醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，新型抗腫瘤藥物及其新的適應(yīng)證被不斷批準(zhǔn)上市，《指導(dǎo)原則》中新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大。其主要體現(xiàn)在：（1）《指導(dǎo)原則》納入的藥物品種數(shù)量穩(wěn)步增加。2018 年版《指導(dǎo)原則》納入品種33 個(gè)，隨后驟增至2021年版的77 個(gè)，并且所有新增品種納入《指導(dǎo)原則》的時(shí)間均為該品種在國(guó)內(nèi)上市當(dāng)年或之后1 年，做到了上市即納入，可及時(shí)指導(dǎo)新上市新型抗腫瘤藥物的臨床合理使用。（2）新型抗腫瘤藥物治療覆蓋癌種范圍不斷擴(kuò)大。隨著基因組學(xué)的不斷進(jìn)步，以及抗腫瘤藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和新型抗腫瘤藥物的上市均呈現(xiàn)出“井噴式”現(xiàn)象，部分小癌種既往無(wú)特效治療藥品的情況逐漸改善。在歷年《指導(dǎo)原則》的變遷中，作用于生殖、乳腺、軟組織、頭頸等腫瘤系統(tǒng)的新型抗腫瘤藥物從無(wú)到有、從少到多，增加了臨床在治療方案上的選擇性，并提高了小癌種患者對(duì)藥物的可及性。（3）循證更新新型抗腫瘤藥品適應(yīng)證。由于部分新型抗腫瘤藥物作用機(jī)制是恢復(fù)免疫系統(tǒng)活性、作用靶點(diǎn)分布于不同組織細(xì)胞中等原因，其可能擁有較廣的抗瘤譜，且藥品上市后部分適應(yīng)證仍在臨床研究中。如免疫檢查點(diǎn)抑制劑卡瑞利珠單抗于2019 年5 月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National MedicalProducts Administration，NMPA）批準(zhǔn)用于霍奇金淋巴瘤，而后續(xù)的研究又分別證實(shí)了其在食管癌、非小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌患者的治療中存在益處[12]，且研究結(jié)果批準(zhǔn)用于臨床的時(shí)間與卡瑞利珠單抗在歷年《指導(dǎo)原則》中適應(yīng)證的更新時(shí)間一致，這充分體現(xiàn)了《指導(dǎo)原則》制定的科學(xué)性。

3.3 國(guó)產(chǎn)新型抗腫瘤藥物的發(fā)展激勵(lì)國(guó)產(chǎn)藥品創(chuàng)新

長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)都是傳統(tǒng)的仿制藥大國(guó)，而非制藥強(qiáng)國(guó)。但經(jīng)過(guò)國(guó)家新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)的支持，擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的靶向抗腫瘤藥物埃克替尼和阿帕替尼已經(jīng)上市，這標(biāo)志著我國(guó)靶向藥物的研發(fā)進(jìn)入了“中國(guó)創(chuàng)造”階段[13]。截至2020 年1 月，我國(guó)共有821 種臨床試驗(yàn)研究階段的抗癌候選藥物，其中“me-too 藥物”404 種，一類新藥359 種[14]。在歷年《指導(dǎo)原則》新增品種中，國(guó)產(chǎn)原研品種數(shù)量越來(lái)越多，且主要作用于PD-1、PAPR等新型靶點(diǎn)。以2021 年版《醫(yī)保目錄》為準(zhǔn)，所有納入《指導(dǎo)原則》的國(guó)產(chǎn)原研新型抗腫瘤藥物均被納入了該版《醫(yī)保目錄》支付范圍，這不僅降低了我國(guó)藥品市場(chǎng)對(duì)進(jìn)口藥品的依賴，還極大地減輕了腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)產(chǎn)原研新型抗腫瘤藥物的不斷上市和準(zhǔn)入《醫(yī)保目錄》，激勵(lì)了我國(guó)藥品創(chuàng)新。

3.4 關(guān)注治療藥物缺乏的腫瘤類型及新型抗腫瘤藥物的臨床價(jià)值

2021 年版《指導(dǎo)原則》納入的77 個(gè)新型抗腫瘤藥物的適應(yīng)證已覆蓋了呼吸、消化、生殖等10 個(gè)腫瘤系統(tǒng)，但對(duì)于我國(guó)發(fā)病率較高的宮頸癌、膀胱癌等癌種，《指導(dǎo)原則》目前尚未納入新型抗腫瘤藥物進(jìn)行用藥指導(dǎo)，這提示《指導(dǎo)原則》制定專家組在后續(xù)《指導(dǎo)原則》的更新中應(yīng)關(guān)注當(dāng)前治療藥物缺乏的腫瘤類型;此外，衛(wèi)生行政部門應(yīng)積極推動(dòng)治療藥物缺乏的腫瘤的藥物研發(fā)工作，以未滿足的腫瘤治療需求推動(dòng)藥品研發(fā)創(chuàng)新[14]。腫瘤藥物治療證據(jù)更新迭代快，但當(dāng)前《指導(dǎo)原則》納入新型抗腫瘤藥物的適應(yīng)證僅參考了藥品說(shuō)明書，存在一定的滯后性。當(dāng)現(xiàn)有藥物不能滿足腫瘤治療的需求時(shí)，應(yīng)參考國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南及高質(zhì)量的循證證據(jù)[15]，甄別納入新型抗腫瘤藥物超說(shuō)明書用藥適應(yīng)證[16-17]，及時(shí)提高腫瘤患者的藥物可及性和用藥合理性。

新型抗腫瘤藥物顯著延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存時(shí)間，但其特異性不良反應(yīng)發(fā)生率高，且價(jià)格昂貴，這在一定程度上影響了其合理使用。2020 年版《指導(dǎo)原則》增添了“附表”項(xiàng)來(lái)指導(dǎo)特異性不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的用藥，這進(jìn)一步規(guī)范了新型抗腫瘤藥物的安全應(yīng)用。但有研究發(fā)現(xiàn)，部分新型抗腫瘤藥物的臨床價(jià)值低，其高昂的價(jià)格并未創(chuàng)造相應(yīng)的臨床價(jià)值，甚至未創(chuàng)造臨床價(jià)值[18]。而歷年《指導(dǎo)原則》均未提及新型抗腫瘤藥物治療各類型腫瘤的價(jià)值大小，缺失了從安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性用藥原則上綜合指導(dǎo)臨床合理用藥的作用。這提示《指導(dǎo)原則》的后續(xù)更新可關(guān)注新型抗腫瘤藥物治療不同類型腫瘤的價(jià)值評(píng)分，降低治療中的經(jīng)濟(jì)毒性，促進(jìn)新型抗腫瘤藥物安全、有效、經(jīng)濟(jì)的應(yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)

歷年《指導(dǎo)原則》體例的更新旨在進(jìn)一步從衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)層面指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用，新增品種、適應(yīng)證符合科學(xué)性、動(dòng)態(tài)性原則，國(guó)產(chǎn)原研品種發(fā)展迅速，作用于新興靶點(diǎn)的創(chuàng)新品種涌現(xiàn);但同時(shí)，宮頸癌、膀胱癌等癌種治療藥物缺乏，適應(yīng)證的納入存在一定的滯后性，且未提及藥物治療的價(jià)值。期待未來(lái)《指導(dǎo)原則》的更新參考國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南、高質(zhì)量循證證據(jù)，綜合性關(guān)注新型抗腫瘤藥物的臨床價(jià)值。