劉花 陳延紳 尤慧檸 馮燕 李敏 寇建蓉 魏俊松 封衛(wèi)毅

關鍵詞抗腫瘤藥;長春瑞濱;藥動學;療效;毒副作用;藥效學指標

多數(shù)化療藥的體內藥動學過程受患者個體因素的影響，加之缺乏療效監(jiān)測的有效指標和藥動學參數(shù)靶值，使得化療藥的療效監(jiān)測和最佳給藥方案制訂成為提高抗腫瘤療效的難點。長春瑞濱（vinorelbine，NVB）是一種通過抑制微管蛋白發(fā)揮抗腫瘤作用的半合成長春花生物堿，主要用于治療晚期非小細胞肺癌和晚期乳腺癌，現(xiàn)已被納入多種腫瘤的治療指南。NVB血藥濃度與療效和毒性密切相關，其較小的變化即有可能降低療效甚至產生嚴重的毒副作用，但由于其臨床數(shù)據(jù)有限，目前主要依賴臨床經(jīng)驗給藥，因此，在一定程度上存在著用藥風險[1]。基于此，筆者對NVB的藥動學特點及影響因素、毒副作用的影響因素、藥動學在給藥方案調整中的應用現(xiàn)狀進行歸納總結，以期為NVB臨床合理使用提供參考。

1 NVB的藥動學特點

NVB 包括靜脈注射和口服2 種劑型，靜脈注射NVB 25 mg/m2與口服60 mg/m2具有生物等效性[2]。血小板是NVB的主要載體，兩者結合率高達78%，而NVB的血漿蛋白結合率僅13.5%，因此全血比血漿更能準確地反映NVB的藥動學特點[3]。NVB的藥動學符合一級消除動力學的三室模型（見圖1），其體內分布幾乎不受藥物劑量大小的影響，表觀分布容積為23～75.6 L/kg[4]。NVB主要通過CYP3A4 酶代謝，約有10%通過羧酸酯酶代謝并產生唯一的活性代謝產物4-O-去乙酰基長春瑞濱（DVRL）;兩者主要通過膽汁排泄，僅有少部分通過尿液排泄[5]。研究表明，NVB靜脈注射15～45 mg/m2和口服60～100 mg/m2時，血藥濃度與給藥劑量呈線性相關性[5-6]。常規(guī)化療時，NVB靜脈注射后全血cmax為852～1 024 ng/mL，口服后全血cmax為133～143 ng/mL[4]。

2 NVB藥動學的影響因素

2.1 年齡

長春堿類抗腫瘤藥對兒童腫瘤具有較好的臨床療效，是兒童腫瘤一線治療方案使用較多的一類藥物[7-8]。在一項臨床研究中，研究者同時測定了兒童[（8.7±3.6）歲]和成人[（55.0±11.1）歲]靜脈注射NVB 25 mg/m2的藥動學參數(shù)，結果表明，NVB根據(jù)體表面積標準化的清除率和藥物暴露量在兒童和成人之間是等效的，不具有統(tǒng)計學差異[9]。在另一項臨床研究中，研究者對29 名未成年患者（2～17 歲）口服和靜脈注射NVB的有效性和安全性進行了評估，結果表明，未成年患者口服和靜脈注射NVB的清除率均比使用相同劑量的成人高，其中靜脈注射NVB 的清除率比成人高40%[10]。然而，由于該項研究測定的是患者血漿中的NVB濃度，因此該結果的可靠性存疑。

老年患者由于生理因素或并發(fā)癥的影響，使得化療藥物的藥動學參數(shù)可能發(fā)生改變，因此，為了在保證藥物療效的同時降低其毒副作用，通常需調整其常規(guī)給藥劑量。然而，與其他人群相比，老年患者（年齡>70 歲）口服NVB的生物利用度、藥物暴露量、清除率以及消除半衰期等藥動學參數(shù)均無顯著性差異[2]。

雖然人體生長發(fā)育所引起的生理因素變化會直接影響藥物的代謝過程，從而導致藥物療效和毒性的改變，但目前多數(shù)研究認為當NVB根據(jù)體表面積給藥時，未成年人和老年人不需要降低藥物劑量。

2.2 機體成分

機體成分受多種因素（比如年齡、性別和疾病等）影響，即使身高和體質量相同的個體之間，機體成分也可能存在較大差異[11]。脂肪組織對藥物的清除幾乎沒有影響，但是瘦體重（lean body mass，LBM）和脂肪組織的相對比例可能會通過影響藥物的結合、分布、代謝進而影響藥物的療效和毒性[12]。最近有研究指出，LBM與化療藥物的毒性之間具有顯著相關性，低LBM患者發(fā)生藥品不良反應的風險更高[13]。當NVB依據(jù)體表面積給藥時，每千克LBM所含藥物劑量差異很大，為1.4～3.6mg/kg[14]。目前，包括NVB在內的多數(shù)化療藥物通常以體表面積作為確定治療劑量的唯一方法，因而不可避免地導致了藥物毒副作用的發(fā)生。因此，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）建議：針對肥胖腫瘤患者，應根據(jù)其實際體質量制訂給藥方案[15]。

2.3 肝功能

肝功能障礙會導致長春堿類抗腫瘤藥（如長春新堿、長春堿）代謝受阻，機體藥物暴露量增加。雖然目前有關NVB 在不同肝功能損傷患者中的藥動學研究較少，但肝臟是NVB的主要代謝途徑，由此筆者推測NVB的藥動學過程可能會受到肝功能障礙的影響。一項臨床研究以膽紅素、谷草轉氨酶/谷丙轉氨酶水平作為患者肝功能損傷程度的評價指標，觀察相同治療方案下肝功能損傷程度對靜脈注射NVB 藥動學的影響。結果發(fā)現(xiàn)，與肝功能正?；颊弑容^，輕中度肝功能損傷患者的清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積差異無統(tǒng)計學意義[16]。因此，筆者認為輕中度肝功能損傷患者無須調整NVB的給藥劑量。另一項研究也指出，當NVB采用標準劑量30 mg/m2給藥時，肝功能損傷程度與NVB的清除率未見明顯相關性[17]。然而，這些研究均未測定游離型NVB和活性代謝物（DVRL）的濃度。由于這兩者的濃度可能比結合型NVB更易受到肝功能損傷的影響，因此，為了避免毒副作用的發(fā)生，筆者建議應適當降低肝功能損傷患者NVB的給藥劑量。目前對肝功能損傷患者使用NVB的藥動學研究數(shù)據(jù)不足，且不同地區(qū)對不同程度肝功能損傷的評價標準不統(tǒng)一，筆者建議可按美國FDA推薦給藥：當膽紅素水平≤2 mg/dL 時，NVB的使用劑量為30 mg/m2;當膽紅素水平為2.1～3.0 mg/dL 時，NVB的使用劑量為15mg/m2;當膽紅素水平>3.0 mg/dL 時，NVB的使用劑量為7.5 mg/m2[18]。

2.4 藥物相互作用

為了提高化療療效或改善化療引起的毒副作用，腫瘤患者常同時使用多種藥物，而這些藥物有可能通過改變胃腸道pH、肝藥酶活性等影響藥動學參數(shù)，如甲硝唑和氟康唑可通過抑制細胞色素P45（0 CYP450）3A4（CYP3A4）酶活性導致NVB 的曲線下面積（area under the curve，AUC）增加[19]。在臨床治療中，雖然NVB常與其他化療藥物聯(lián)合使用，但有關其聯(lián)合化療時的藥動學研究相對較少。已有研究表明，當NVB聯(lián)合順鉑、多西他賽、卡培他濱時，其藥動學參數(shù)與單獨使用時相似，因此認為順鉑、多西他賽、卡培他濱沒有引起NVB藥動學的改變[20-22]。由此推測，這些藥物的主要代謝途徑可能與NVB不同。

酪氨酸激酶抑制劑是一種抗腫瘤的小分子靶向藥物，主要通過CYP450酶代謝，特別是CYP3A4/5 酶[23]。目前有關NVB與酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)用的藥動學研究出現(xiàn)了不一致的結論：當與拉帕替尼、索拉非尼聯(lián)用時，NVB清除率顯著降低、cmax顯著升高，這可能是因為拉帕替尼和索拉非尼均為CYP3A4 酶的抑制劑，可使CYP3A4 酶失活，進而導致NVB的體內蓄積[24-25];然而當與吉非替尼、來那替尼、阿法替尼聯(lián)用時，則不會引起NVB藥動學的改變，但具體原因尚不清楚[26-27];另一項有關NVB聯(lián)合吉非替尼的體外研究指出，由于NVB和吉非替尼對CYP3A4 酶產生了競爭性抑制作用，從而導致兩者聯(lián)合用藥時藥動學不存在相互影響[28]。

2.5 其他因素

2.5.1 食物通常藥物的口服生物利用度會因為食物的攝入而發(fā)生改變。Bugat 等[29]的研究顯示，雖然NVB空腹服用比進食后服用的血藥濃度達峰時間快，但其cmax和AUC并未發(fā)生顯著性改變，同時NVB的有效性和安全性也沒有發(fā)生變化;與正常飲食相比，高脂飲食會降低NVB的機體暴露量，但血藥濃度達峰時間則沒有發(fā)生改變。由此可知，食物對NVB藥動學參數(shù)的影響較小，但是該研究指出食物會降低NVB引起的嘔吐發(fā)生率，因此建議在飯后口服NVB。

2.5.2 人種人種差異也可能會引起藥物生物利用度和代謝的改變，例如不同人種之間CYP3A5 酶的表達差異，可導致長春新堿神經(jīng)毒性的不同[30]。由于NVB主要通過CYP3A4 酶和羧酸酯酶代謝，而這2 種酶在不同人種之間不存在高度的功能多態(tài)性，因此亞洲患者和歐洲患者使用NVB的生物利用度和清除率等藥動學指標相似[31]。

3 NVB毒副作用的影響因素

口服或靜脈注射NVB均可引起血液學毒性和胃腸道反應，其中血液學毒性是NVB的主要不良反應，如中性粒細胞減少、白細胞減少和貧血等。在臨床用藥中，多種因素會潛在地影響NVB毒副作用的產生，比如藥物劑量、給藥方案以及聯(lián)合用藥等。

3.1 藥物劑量

便秘是NVB引起的胃腸道主要不良反應之一，其發(fā)生與NVB的機體暴露量有關，而與劑型無關，且發(fā)生便秘的患者體內藥物AUC 值更高[32]。相關研究指出，NVB可耐受毒性血藥濃度的上限為1.57 ng/mL，DVRL可耐受毒性血藥濃度的上限為3.04 ng/mL，但兩者可耐受毒副作用的藥物劑量上限的確定是基于對具有臨床療效且無嚴重毒副作用患者的臨床觀察，因此，尚不足以作為腫瘤治療有效劑量設定的依據(jù)[33]。

3.2 給藥方案

NVB的毒副作用不僅受藥物劑量的影響，還受給藥方案的影響。節(jié)拍化療是一種小劑量給藥、短間隔期的持續(xù)給藥方案。在臨床治療中，NVB節(jié)拍化療方式為每周3 次、每次口服20～70 mg，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度會隨著劑量的增加而增加，但是不同給藥劑量的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度差異無統(tǒng)計學意義，且在長期治療（>5 個月）中保持穩(wěn)定，不會引起藥物蓄積[34]。有研究指出，治療效果較好的患者NVB血藥濃度比因疾病進展或惡化而終止治療的患者低，同時疾病穩(wěn)定期長（>6 個月）的患者血藥濃度比疾病穩(wěn)定期短（3～6 個月）的患者低，由此表明，NVB采用節(jié)拍化療方案時，其較高的血藥濃度可能會降低腫瘤患者的治療效果[35]。在一項NVB節(jié)拍化療的臨床研究中，研究者將患者隨機分為3 組，分別予以NVB30、40、50 mg口服，每周3 次。結果表明，這3 組患者的無進展生存期、總生存期和嚴重不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但患者口服NVB 30、40 mg后淋巴細胞減少發(fā)生率較高，口服40 mg 后胃腸道反應發(fā)生率較高[36]。由此推測，NVB較低的血藥濃度也可能會對腫瘤患者的治療產生不利的影響。

3.3 聯(lián)合治療

在晚期腫瘤的治療中，NVB常與其他化療藥物聯(lián)合使用，比如鉑類、蒽環(huán)類等，可在提高抗腫瘤療效的同時降低嚴重不良反應的發(fā)生率。NVB常見聯(lián)合化療方案的嚴重不良反應和推薦劑量見表1。此外，有研究指出NVB還能提高放療的療效，尤其是對處于G2期的腫瘤細胞效果最好[41]。然而，對于非小細胞肺癌老年患者，在使用標準劑量的NVB合并放療時，嚴重放射性肺炎的發(fā)生率較高，且年齡是導致嚴重放射性肺炎的高風險因素，因此老年患者應慎重使用NVB聯(lián)合放化療方案[42]。

由于缺乏靈敏有效的藥效學監(jiān)測生物標志物，大多數(shù)化療藥物會根據(jù)毒副作用的嚴重程度作為劑量是否調整的依據(jù)。臨床實踐中，通常以血清學指標和肝功能指標來評價藥物的毒副作用。膽紅素是表征肝功能的重要指標，當中度肝功能損傷（膽紅素1.5～3.0 mg/dL）患者靜脈注射NVB 15 mg/m2和嚴重肝功能損傷（膽紅素>3.0 mg/dL）患者靜脈注射NVB 7.5 mg/m2 時，3～4級不良反應發(fā)生率較高[17]。因此，有研究者認為，膽紅素>2 mg/dL 時，NVB常規(guī)使用劑量應減少50%;也有研究者認為，膽紅素≤3 mg/dL時，不需要調整劑量[43]。

4 NVB藥動學在給藥方案調整中的應用

人體的多種因素，如年齡、性別、體表面積、肝腎功能等，共同決定了藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而導致了個體之間的藥動學差異，因此，不能通過給藥劑量來簡單地預測化療藥物的機體暴露水平[44]。最佳給藥方案的確定是腫瘤治療方案優(yōu)化過程的關鍵問題。藥動學/藥效學（PK/PD）模型是利用藥動學和藥效學數(shù)據(jù)與數(shù)學模型結合，通過計算機模擬大量不同給藥方案，并從中篩選出最佳方案。目前，這個模型已經(jīng)在一些化療方案的制訂尤其是節(jié)拍化療中嘗試應用，如替莫唑胺治療神經(jīng)膠質瘤、NVB治療肺癌以及吉西他濱治療成神經(jīng)細胞瘤等[45-47]。在一項NVB節(jié)拍化療治療非小細胞肺癌和惡性胸膜間皮瘤的臨床試驗中，研究者采用PK/PD 模型確定了最佳給藥方案并在20 名患者中進行驗證。結果表明，每周給藥總量相同的條件下，模擬的理論方案（第1、2、4 天分別口服60、30、60 mg）比經(jīng)驗方案（隔天口服50 mg）具有更好的臨床療效和更小的毒副作用（具體結果見圖2）[43]。值得注意的是，患者的個體差異以及不同給藥方案之間的變異性是PK/PD 模型參數(shù)評估的主要影響因素，因此在應用PK/PD進行給藥方案優(yōu)化時，應盡可能地收集準確完整的藥動學數(shù)據(jù)，提高PK/PD模型預測的臨床實用性。

5 結語

NVB的藥動學不受飲食、年齡、人種等因素的影響，長期治療過程中能夠保持穩(wěn)定的吸收和排泄，且不會引起體內藥物蓄積，在臨床腫瘤治療中具有較大的潛力。尤其是NVB口服制劑，不僅提高了患者的用藥依從性，還降低了患者的就診次數(shù)和經(jīng)濟負擔，現(xiàn)已被應用于多種腫瘤的治療。然而NVB作為細胞毒性化療藥物也具有治療窗窄、血藥濃度與療效/毒性之間關系不明等缺點，從而使其最佳給藥方案的制訂面臨巨大挑戰(zhàn)。與此同時，缺乏靈敏可靠的藥效學監(jiān)測指標是進行NVB藥動學監(jiān)測的主要限制因素。事實上，NVB的藥效學預測指標已經(jīng)不僅僅局限于膽紅素、谷丙轉氨酶以及谷草轉氨酶等傳統(tǒng)的肝功能指標。有研究發(fā)現(xiàn)，白細胞和中性粒細胞的最低百分比與血液中的AUC和24 h 血藥濃度顯著相關，由此推測，白細胞和中性粒細胞的最低百分比有可能成為NVB療效和毒性預測的指標[29]。也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲苯胺、白蛋白、凝血酶原時間和肝消除標記99mTc-MIBI 可能是NVB藥效學的潛在預測因子[48]。盡管一些指標與NVB的體內藥動學存在統(tǒng)計學關系，但尚未確定一個足夠可靠的指標作為NVB給藥劑量的計算依據(jù)。因此，尋找靈敏有效的生物學監(jiān)測指標，尤其是能夠準確反映特殊人群（比如兒童、老年人、肝功能不全患者等）藥動學特點的指標，建立行之有效的監(jiān)測方法，對于及時調整NVB治療方案、提高治療效果、減輕毒副作用均具有重要的意義。