袁越

世界上流行過很多長壽秘方，但真正被科學(xué)實(shí)驗(yàn)證明有效的秘方只有一個，那就是“卡路里限制”（Caloric Restriction）。

“卡路里限制”可以被簡單地定義為科學(xué)節(jié)食，即在保證蛋白質(zhì)、脂肪酸、維生素和礦物質(zhì)等人體必需營養(yǎng)元素一點(diǎn)也不缺的情況下，適當(dāng)減少卡路里（能量）的攝入。針對線蟲、果蠅和小鼠進(jìn)行的一系列嚴(yán)格的動物實(shí)驗(yàn)都已證明，“卡路里限制”確實(shí)能夠延長它們的壽命，但因?yàn)樯婕皞惱韱栴}，與此相關(guān)的人體實(shí)驗(yàn)非常難做，科學(xué)家們至今也無法確切地知道節(jié)食到底能不能延壽。

即使將來科學(xué)家證明節(jié)食確實(shí)能延長人類壽命，恐怕大家也很難堅(jiān)持下去，因?yàn)槭澄锸侨祟惈@得滿足感的重要途徑，整天餓肚子肯定會讓人不爽。于是，有不少科學(xué)家試圖搞清節(jié)食延壽的機(jī)理，以便能發(fā)明出一種藥物，模仿節(jié)食的效果，讓人不必挨餓就能長壽。

這種研究很難做，因?yàn)楣?jié)食導(dǎo)致的生理變化異常復(fù)雜，不同的組織和細(xì)胞類型對于節(jié)食的反應(yīng)各不相同。高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)的出現(xiàn)，為解決這個問題提供了一種可能性。這項(xiàng)技術(shù)能夠讓科學(xué)家同時研究很多個不同細(xì)胞內(nèi)的基因活性變化，便于相互比較，從中找到最合適的藥物靶點(diǎn)。

來自美國和中國的科學(xué)家們通力合作，在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了一篇重磅論文，首次在細(xì)胞和分子水平上揭示了節(jié)食長壽的機(jī)理。

為了盡量接近實(shí)際情況，研究人員選擇用和人體較為類似的大鼠來做實(shí)驗(yàn)。節(jié)食組大鼠從出生后18個月起開始節(jié)食，每天只供應(yīng)相當(dāng)于平時70%的食物，一直持續(xù)到27個月為止。如果換算成人類時間，這就相當(dāng)于一個人從50歲開始每天只吃七分飽，一直堅(jiān)持到70歲。對照組則正常喂食。

實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，研究人員首先分析了大鼠不同組織內(nèi)細(xì)胞成分的變化，發(fā)現(xiàn)對照組有57%的成分變化在節(jié)食組身上都沒有發(fā)生。這其中最顯著的變化發(fā)生在免疫細(xì)胞上。已知年輕大鼠身體組織中的免疫細(xì)胞含量相對較少，說明它們體內(nèi)的炎癥反應(yīng)水平較低。隨著年齡的增加，對照組大鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞含量升高了不少，說明它們體內(nèi)的炎癥反應(yīng)顯著增強(qiáng)，這是衰老的標(biāo)志之一。相比之下，節(jié)食組大鼠體內(nèi)的免疫細(xì)胞水平和年輕大鼠相當(dāng)，說明節(jié)食的一大功效就是降低炎癥反應(yīng)的活躍程度。

說到炎癥反應(yīng)，很多人都認(rèn)為這是免疫系統(tǒng)對付細(xì)菌感染的武器之一。這個看法當(dāng)然沒錯，但炎癥反應(yīng)是一種比較激烈的防御手段，動物自身的健康細(xì)胞很容易在“戰(zhàn)斗”過程中被誤傷。如果炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)為慢性的，危害尤其大。已有無數(shù)研究顯示，包括糖尿病、心血管疾病和癌癥在內(nèi)的很多老年病都和慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

接下來的問題是，“卡路里限制”究竟通過何種方式影響了炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度呢？這就需要用到高通量單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)了。研究人員從這些大鼠體內(nèi)的40多種不同類型的組織當(dāng)中提取出168703個細(xì)胞，運(yùn)用這項(xiàng)技術(shù)對這些細(xì)胞的基因表達(dá)水平進(jìn)行了逐個分析，結(jié)果表明隨著年齡的增加，很多細(xì)胞內(nèi)的免疫基因的表達(dá)模式都發(fā)生了變化，但節(jié)食組卻沒變，依然保持了年輕時的狀態(tài)。這個結(jié)果說明，節(jié)食能夠改變免疫細(xì)胞的基因表達(dá)模式，從而抑制動物體內(nèi)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度隨年齡增長而增加的趨勢。而這似乎就是節(jié)食之所以能夠延緩衰老的主要原因之一。

這些基因當(dāng)中，一個名為YBX1的轉(zhuǎn)錄因子極為關(guān)鍵，因?yàn)檠芯空咴?3個不同組織中都觀察到了節(jié)食對該轉(zhuǎn)錄因子活性的影響，看來這個YBX1極有可能成為科學(xué)家夢寐以求的長壽藥物靶點(diǎn)。

但是，這個靶點(diǎn)是在大鼠身上找到的，科學(xué)家們并不知道它是否對人體也有同樣的效果，而這只能通過人體實(shí)驗(yàn)才能知曉答案。

為了解決人體實(shí)驗(yàn)的倫理難題，美國國立健康研究所親自出馬，聯(lián)合了一批高等院校，共同啟動了一個卡路里限制人體實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，并為此招募了218名成年健康志愿者?？茖W(xué)家們首先確定了每名志愿者的基準(zhǔn)卡路里攝入量，然后將他們分成兩組，一組減少14%的卡路里攝入量，另一組維持原樣。

這個項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)行了兩年，是迄今為止規(guī)模最大、持續(xù)時間最長的人體節(jié)食實(shí)驗(yàn)。耶魯大學(xué)的生理學(xué)家維什瓦·迪克西特和他領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組受邀對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了分析研究，相關(guān)論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。

研究人員首先通過核磁共振成像技術(shù)（MRI）分析了志愿者的胸腺，發(fā)現(xiàn)節(jié)食的效果非常顯著。很多人都知道，胸腺是生產(chǎn)免疫T細(xì)胞的工廠，但大家可能不知道的是，胸腺也是衰老速度最快的人體器官之一。一般人活到40歲時其胸腺組織的70%會轉(zhuǎn)化為無用的脂肪，導(dǎo)致免疫T細(xì)胞的生產(chǎn)能力水平直線下降。事實(shí)上，這就是為什么老年人更容易生病的原因之一。

迪克西特發(fā)現(xiàn)，節(jié)食組胸腺的脂肪化進(jìn)程居然被逆轉(zhuǎn)了。這個結(jié)果相當(dāng)令人振奮，幾乎可以肯定“卡路里限制”能夠增強(qiáng)人體免疫力，間接地延長壽命。

接下來，研究人員又分析了節(jié)食者的免疫細(xì)胞，想看看它們在機(jī)理上和對照組有何差別，結(jié)果卻令人失望，兩者看不出明顯區(qū)別。但迪克西特沒有輕易放棄，他決定把注意力轉(zhuǎn)向脂肪組織，因?yàn)檫@也是人體免疫系統(tǒng)中的一員。很多不同種類的免疫細(xì)胞藏身于脂肪組織之內(nèi)，這些免疫細(xì)胞如果被不恰當(dāng)?shù)丶せ?，就會?dǎo)致炎癥反應(yīng)。事實(shí)上，節(jié)食之所以能長壽，一個主要原因就是節(jié)食者通常都很瘦，體內(nèi)的脂肪含量較低，炎癥反應(yīng)的水平也較低。

研究結(jié)果證實(shí)了迪克西特的猜測，節(jié)食組在節(jié)食一年之后其體內(nèi)的脂肪組織就發(fā)生了明顯變化，一種名為PLA2G7的基因的活性顯著降低，而且在節(jié)食兩年后其活性仍然維持在很低的水平。

這個基因編碼的PLA2G7蛋白常見于巨噬細(xì)胞表面，在炎癥反應(yīng)中扮演了重要角色。該研究證明節(jié)食不但能通過減脂而延壽，還有可能通過降低PLA2G7基因的活性來減少炎癥反應(yīng)，從而延長人類的壽命。

既然如此，有沒有可能通過人為降低PLA2G7基因活性的方式模仿節(jié)食的效果呢？答案似乎是肯定的。研究人員在小鼠身上做了一個實(shí)驗(yàn)，證明只要想辦法減少小鼠體內(nèi)的PLA2G7蛋白含量，無論小鼠多吃還是少吃，胖還是瘦，其胸腺功能都增強(qiáng)了。這說明那些并沒有節(jié)食的小鼠獲得了“卡路里限制”的諸多好處。

上述兩個基因都有潛力成為長壽藥的靶點(diǎn)，其中PLA2G7基因來自人體實(shí)驗(yàn)，潛力似乎更大一些。也許有一天，科學(xué)家能夠發(fā)明出一種基于YBX1基因或PLA2G7蛋白的減肥藥，通過模仿節(jié)食來延年益壽。