0 引言

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是影響世界公共衛(wèi)生的重大問(wèn)題.根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告,2015年全球約有2.57億人(占全球人口的3.5%)長(zhǎng)期感染HBV,乙肝表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)的全球流行率約為3.9%

,其中每年約有100萬(wàn)人死于HBV相關(guān)并發(fā)癥,而因肝硬化、肝癌死亡的患者約占為90%

.據(jù)估計(jì),目前中國(guó)一般人群中HBsAg的患病率為5%-6%,約有7000萬(wàn)人感染了慢性HBV,其中約有2000-3000萬(wàn)是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者.此外,我國(guó)確診的肝硬化及肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的患者,由HBV感染所致者分別占據(jù)77%及84%

.盡管在過(guò)去的三十年,我國(guó)乙肝疫苗高接種率在抑制HBV的傳播中起到了很大的作用,但目前的一線(xiàn)抗病毒治療藥物-長(zhǎng)效干擾素和核苷(酸)類(lèi)似物都不能直接清除肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA),因此要完全消除慢性HBV感染對(duì)全球生命健康的威脅,仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)

.雖然我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》

和《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專(zhuān)家意見(jiàn)(2022年版)》

更新了抗病毒治療指征,但臨床上仍有一部分患者尚未納入現(xiàn)有指南抗病毒指征,并且在長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)過(guò)程中進(jìn)展為肝硬化、肝癌.

選取2016年1月至2016年12月于我院進(jìn)行CIN篩查的125例患者為研究對(duì)象，研究對(duì)象年齡20～55歲，平均年齡(41.06±6.29)歲。

1 慢性乙型肝炎自然病程分期

慢性HBV感染是指血清HBsAg陽(yáng)性和(或)HBV DNA陽(yáng)性6 mo以上,CHB是指由慢性HBV感染引起的肝臟炎癥性疾病.根據(jù)HBV、肝細(xì)胞和患者免疫系統(tǒng)之間相互作用的動(dòng)態(tài)狀態(tài),慢性HBV感染的自然病程通常為免疫耐受期(亦稱(chēng)慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期[亦稱(chēng)乙肝e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)陽(yáng)性CHB]、免疫控制期(亦稱(chēng)非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動(dòng)期(亦稱(chēng)HBeAg陰性CHB)四個(gè)階段.分期標(biāo)準(zhǔn)基于以下標(biāo)記物:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),HBV DNA、HBeAg,HBsAg以及疾病活動(dòng)情況

.2018年美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)將CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)定義為HBsAg陽(yáng)性大于6 mo,血清HBV DNA從不可測(cè)至大于10

IU/mL不等,ALT和(或)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平持續(xù)正?；蛏?肝活檢表現(xiàn)為伴不同程度的慢性肝臟壞死性炎癥和(或)纖維化.同時(shí)將CHB的自然病程命名為:免疫耐受期、HBeAg陽(yáng)性CHB期、非活動(dòng)性CHB、HBeAg陰性CHB期

.2017年歐洲肝病研究學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the liver,EASL)增加了一個(gè)分期-隱匿性HBV感染(HBsAg陰性階段),此外基于“慢性”的兩個(gè)主要特征-感染或肝炎,同時(shí)根據(jù)HBeAg的狀態(tài)、HBV DNA水平、ALT值,將乙肝自然病程定義為以下五個(gè)階段:HBeAg陽(yáng)性的慢性HBV感染、HBeAg陽(yáng)性的CHB、HBeAg陰性的慢性HBV感染、HBeAg陰性的CHB以及隱匿性HBV感染

.

對(duì)慢性HBV感染自然史的研究發(fā)現(xiàn),母嬰垂直傳播或幼年期感染HBV后,絕大多數(shù)感染者會(huì)出現(xiàn)免疫耐受,即ALT正常、HBeAg陽(yáng)性、HBV DNA持續(xù)高水平,無(wú)明顯壞死性炎癥和肝纖維化.隨著時(shí)間的推移,這種免疫耐受狀態(tài)會(huì)自發(fā)地完全或不完全被打破而出現(xiàn)免疫清除,伴肝組織炎癥、免疫損傷,導(dǎo)致疾病逐漸進(jìn)展,甚至進(jìn)展或隱匿進(jìn)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌.目前AASLD、EASL等地區(qū)指南均建議對(duì)HBeAg陽(yáng)性CHB期、HBeAg陰性CHB期患者進(jìn)行抗病毒治療,以降低肝硬化和肝癌的發(fā)病率;而對(duì)HBeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性的慢性HBV感染期患者,未建議直接抗病毒治療,建議長(zhǎng)期隨訪(fǎng),定期監(jiān)測(cè)ALT、HBV DNA水平,必要時(shí)行肝活檢

.

2 不屬于傳統(tǒng)分期的不確定期患者

2.1 不確定期定義 值得注意的是,一部分患者不屬于上述任何一個(gè)分期.2017年EASL指出,慢性HBV感染是一種動(dòng)態(tài)變化的疾病,即使對(duì)HBeAg、ALT、HBV DNA進(jìn)行連續(xù)檢測(cè),也存在一些慢性HBV感染患者處于不屬于任何一個(gè)常見(jiàn)分期的灰區(qū)(grey area)

.莊輝院士提議將這種情況稱(chēng)為不確定期,是否需要治療需要個(gè)性化管理

.近年來(lái)關(guān)于慢性HBV感染不確定期的討論也越來(lái)越多.

與此同時(shí)，與同行業(yè)公司毛利率比較來(lái)看，報(bào)告期內(nèi)同行業(yè)公司平均毛利率分別為61.81%、60.07%、52.68%，米奧會(huì)展的毛利率顯著低于行業(yè)平均，一定程度上反映其在行業(yè)內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)力不足。

4.3.2 免疫控制期相關(guān)的不確定期存在疾病進(jìn)展:越來(lái)越多的研究表明

,高水平的HBV DNA與肝硬化、肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān).根據(jù)我國(guó)指南

,HBV DNA<2000 IU/mL是區(qū)分HBeAg陰性CHB患者處于非活動(dòng)期的一個(gè)重要指標(biāo).有報(bào)道

,在2006-2013間對(duì)慢性HBV感染的大型隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)不確定期中有9%的患者會(huì)進(jìn)展為肝硬化.一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)

,2009年至2018年間接受肝活檢的327例HBeAg陰性,正常ALT(≤ULN,40 U/L),HBV DNA≥2000 IU/mL組發(fā)生肝壞死性炎癥(≥G2)和纖維化(≥F2)的比例顯著高于HBV DNA<2000 IU/mL的患者.另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)在HBeAg陰性,ALT正常(≤ULN,40 U/L)慢性HBV感染患者中,2000≤HBV DNA≤20000 IU/mL比HBV DNA<2000 IU/mL的患者進(jìn)展為晚期肝病(≥F2)的比例更高

.以上數(shù)據(jù)表明與免疫控制期相關(guān)的不確定期患者其疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相比于真正的免疫控制期患者更高,更應(yīng)該引起我們的關(guān)注.

慢性乙型肝炎自然病程分期受到患者HBV DNA、ALT、HBeAg狀態(tài)以及肝臟組織學(xué)的嚴(yán)格限定,而上述指標(biāo)容易受到機(jī)體免疫狀態(tài)、合并其他慢性肝病(如非酒精性脂肪性肝病)、檢測(cè)精度、實(shí)驗(yàn)誤差等多方面因素影響,但凡出現(xiàn)某一項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果的異常,便有可能無(wú)法納入分期,所以目前提出“不確定期”是很有必要的,學(xué)術(shù)界展開(kāi)了廣泛討論.2021年,莊輝院士發(fā)表的《不確定期慢性乙型肝炎應(yīng)否治療?》

一文中,將不確定期CHB定義為:初治慢性HBV感染者隨訪(fǎng)1年,其乙肝DNA和ALT模式不同于4個(gè)傳統(tǒng)慢性HBV感染分期,同時(shí)參考2018年AASLD指南

,將不屬于任何一個(gè)常見(jiàn)分期的不確定期患者分為以下四組:(1)免疫耐受期相關(guān)不確定期:其余指標(biāo)符合免疫耐受期,但HBV DNA<10

IU/mL或肝臟有顯著炎癥和纖維化;(2)免疫清除期相關(guān)不確定期:其余指標(biāo)符合免疫清除期,但HBV DNA<2×10

IU/mL或ALT 1-2倍正常值上限(the upper limits of normal,ULN);(3)免疫控制期相關(guān)不確定期:其余指標(biāo)符合免疫控制期,但HBV DNA>2×10

IU/mL或有顯著炎癥和纖維化;(4)再活動(dòng)期相關(guān)不確定期:其余指標(biāo)符合再活動(dòng)期,但HBV DNA<2×10

IU/mL或ALT 1-2 ULN.(圖1).

2.2 不確定期患者存在疾病進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn)

,不確定期CHB患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)是非活動(dòng)性患者的14倍.一項(xiàng)來(lái)自南京鼓樓醫(yī)院的報(bào)道,767例不確定期患者中,使用APRI和FIB-4評(píng)分發(fā)現(xiàn)77例(10.0%)患者有進(jìn)展性疾病

.另一項(xiàng)回顧性研究中

,將未經(jīng)治療、HBV DNA持續(xù)>2000 IU/mL,而其他指標(biāo)不符合2018 AASLD抗病毒要求的這部分患者定義為輕微活性CHB,在平均75.1 mo的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)這部分患者肝癌發(fā)生率明顯大于免疫控制期.以上數(shù)據(jù)表明,在慢性HBV感染的自然病程中的這部分未經(jīng)治療的不確定期患者存在疾病進(jìn)展,而抗病毒治療能夠改善預(yù)后,減少肝癌發(fā)生率.目前,由于不確定期患者的肝組織損傷程度和長(zhǎng)期預(yù)后尚不明確,國(guó)際上,對(duì)于這部分患者是否啟動(dòng)抗病毒治療仍無(wú)明確意見(jiàn),需要更多研究來(lái)評(píng)估抗病毒治療的成本效益,為不確定期患者的治療和管理提供更加完善的指導(dǎo).

According to the Japanese guidelines on the gastric cancer treatment issued by JGCA (2011)[13], the algorithm of surgical treatment in patients with GC is as follows (Figure 7).

醫(yī)院收入主要來(lái)源于門(mén)診住院收入，對(duì)貨幣資金的控制重點(diǎn)在門(mén)診住院預(yù)交金的內(nèi)部控制上，除了做到日結(jié)月清，上交金額與報(bào)表金額一致，還應(yīng)加強(qiáng)收費(fèi)系統(tǒng)內(nèi)預(yù)交金發(fā)生額和余額的審核，并與會(huì)計(jì)核算系統(tǒng)匹配一致，做到預(yù)交金收入、沖銷(xiāo)、退出明細(xì)賬金額與會(huì)計(jì)核算系統(tǒng)中預(yù)交金賬戶(hù)借方、貸方發(fā)生額相等，收費(fèi)系統(tǒng)中預(yù)交金賬戶(hù)總余額、病人賬戶(hù)余額明細(xì)總額、會(huì)計(jì)核算系中預(yù)交金余額三相符。實(shí)現(xiàn)賬賬相符、賬實(shí)相符，形成完整的鏈條，確保資金安全。

3 免疫控制期

3.1 免疫控制期的定義 2019版中國(guó)慢乙肝防治指南對(duì)免疫控制期定義如下:HBeAg陰性,HBV DNA<2000 IU/mL,HBsAg一般為低水平(<1000 IU/mL),ALT水平持續(xù)正常,沒(méi)有或僅有輕微肝臟損傷的慢性HBV感染

.在免疫控制期患者中,肝臟損傷并不常見(jiàn),目前AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會(huì),對(duì)于ALT正常且HBV DNA<2000 IU/mL的HBeAg陰性患者,未主張抗病毒治療,建議定期監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT水平,至少一年時(shí)間,或進(jìn)行肝活檢

.

研究發(fā)現(xiàn)在不確定期患者中,免疫耐受期、HBeAg陽(yáng)性CHB、免疫控制期、HBeAg陰性CHB相關(guān)的不確定期患者分別占13.92%、7.79%、24.73%、53.56%

.其中,HBeAg陽(yáng)性(免疫清除期)或陰性CHB(再活動(dòng)期)相關(guān)的不確定期,符合我國(guó)2019年版本慢乙肝防治指南推薦意見(jiàn)6:血清HBV DNA陽(yáng)性、ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療

,因此本文不再討論.2021年莊輝院士等專(zhuān)家在《臨床肝膽病雜志》所設(shè)專(zhuān)欄中,對(duì)慢性HBV感染免疫耐受期應(yīng)否進(jìn)行抗病毒治療進(jìn)行了深入討論,同時(shí)建議擴(kuò)大對(duì)免疫耐受期CHB的治療,并開(kāi)展相關(guān)研究,以提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

.而免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期是否需要抗病毒治療暫未被指南涵蓋,目前相關(guān)研究較少,因此本文將重點(diǎn)討論.

4.2 免疫控制期相關(guān)的不確定期不建議抗病毒的理由 有學(xué)者對(duì)處于免疫控制期及與其相關(guān)不確定期的287名患者中位隨訪(fǎng)8.2年,其中不確定期患者中僅18例(6.3%)出現(xiàn)HBeAg陰性CHB,沒(méi)有患者出現(xiàn)肝硬化或進(jìn)展性肝纖維化,其中1名感染了C型基因型的亞洲不確定期患者在沒(méi)有肝硬化的情況下發(fā)生了肝癌

.另一項(xiàng)對(duì)246名持續(xù)ALT<40 U/L,HBeAg陰性HBV DNA≤20000 IU/mL的患者進(jìn)行肝活檢的研究發(fā)現(xiàn),10%的患者存在輕度及輕度以上的肝臟壞死性炎癥活動(dòng),8%的患者有輕度及輕度以上的肝纖維化,無(wú)肝硬化患者

.在一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性隨訪(fǎng)研究中發(fā)現(xiàn),免疫控制期不確定期患者預(yù)后良好,五年內(nèi)有54.3%的患者仍處于此期,43.5%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呖刂破?僅2.2%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠BeAg陰性CHB

.

3.2 免疫控制期患者的治療現(xiàn)狀 2021年我國(guó)對(duì)4759名初治的CHB患者研究顯示,大約有36.08%的患者可以歸于免疫控制期

.既往觀念認(rèn)為該期患者病毒處于低復(fù)制水平,肝臟一般沒(méi)有顯著的炎癥或纖維化,疾病進(jìn)展速度緩慢.但最近的一些研究結(jié)果顯示,HBeAg陰性、ALT水平持續(xù)正常的患者,即使是病毒載量較低(HBV DNA<2000 IU/mL),仍有30%-50%可能存在顯著肝臟組織學(xué)改變,甚至發(fā)生肝硬化和肝細(xì)胞癌

.這意味著傳統(tǒng)意義上的“免疫控制期”可能存在活動(dòng)性肝病,僅用ALT和HBV DNA水平來(lái)定義HBeAg陰性慢性HBV感染,可能會(huì)遺漏部分具有顯著肝臟組織學(xué)改變的不確定期患者

.雖然肝活檢被認(rèn)為是評(píng)估肝組織病理學(xué)的金標(biāo)準(zhǔn)

,然而在臨床上,由于肝臟組織學(xué)的動(dòng)態(tài)改變以及反復(fù)肝活檢的風(fēng)險(xiǎn)和成本等原因,定期進(jìn)行肝活檢難以實(shí)現(xiàn)

.

4.1 免疫控制期相關(guān)不確定期定義 2017年EASL指出部分免疫控制期患者的HBV DNA水平可能在2000 IU/mL-20000 IU/mL之間波動(dòng)

.另外,2018年AASLD也指出,在對(duì)HBeAg陰性患者的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn),有一部分患者HBV DNA、ALT介于免疫控制期和HBeAg陰性CHB之間的灰區(qū)

.這表明存在與免疫控制期相關(guān)的不確定期:HBeAg陰性,ALT2000 IU/mL(通常<20000 IU/mL)和(或)伴有輕微的肝臟炎癥或肝纖維化.在分類(lèi)上,他們既不符合免疫控制期,也不符合傳統(tǒng)的其他三期診斷標(biāo)準(zhǔn),本文中將其統(tǒng)稱(chēng)為免疫控制期相關(guān)的不確定期.這部分人群具有免疫控制期患者的大部分特點(diǎn),但主要區(qū)別在于其HBV DNA>2000 IU/mL和(或)伴有肝臟顯著炎癥及纖維化.目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ALT>20 U/L,HBV DNA>2000 IU/mL為免疫控制期患者肝臟炎癥和纖維化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

.為改善不確定期患者不良臨床預(yù)后,這部分患者是否進(jìn)行需要抗病毒治療值得進(jìn)一步討論.

4 免疫控制期相關(guān)不確定期

最近的研究表明,免疫控制期的患者也可以達(dá)到較高的病毒學(xué)應(yīng)答.一項(xiàng)對(duì)123名HBeAg陰性的ALT正?；蜉p度升高的慢性HBV感染患者進(jìn)行肝活檢的研究中發(fā)現(xiàn),51.19%的患者G≥2和/或S≥2,對(duì)這部分患者進(jìn)行抗病毒治療,72 wk時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率為90.7%,同時(shí)肝活檢發(fā)現(xiàn),抗病毒治療也有效地改善了患者的肝纖維化、肝硬化程度

.另外,在一項(xiàng)使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療免疫控制期患者的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),96 wk時(shí)HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率分別達(dá)到45.2%和38.5%,明顯高于未經(jīng)治療組,且安全性良好

.我們團(tuán)隊(duì)使用富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)免疫控制期患者進(jìn)行抗病毒治療,結(jié)果顯示療效十分顯著,12 wk的病毒學(xué)應(yīng)答率甚至達(dá)到了100%

.目前,免疫控制期患者抗病毒治療的數(shù)據(jù)有限,但考慮到HBV DNA的存在會(huì)增加肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn),而抑制乙肝病毒可以改善遠(yuǎn)期預(yù)后,降低肝病相關(guān)不良事件的發(fā)生率.2017年EASL建議HBeAg陰性慢性HBV感染合并肝硬化或肝癌家族史,或有肝外表現(xiàn)時(shí)可進(jìn)行抗病毒治療

.我國(guó)2022年《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專(zhuān)家意見(jiàn)》

建議,對(duì)于血清HBV DNA陽(yáng)性者,無(wú)論ALT水平高低,將有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史,年齡>30歲作為獨(dú)立的抗病毒指征(表1).當(dāng)前考慮到免疫控制期患者仍存在疾病進(jìn)展的可能,國(guó)內(nèi)外指南對(duì)該期的抗病毒指征已有不斷放寬的趨勢(shì),但仍有一定數(shù)量的患者在治療指征之外,這部分人群的自然預(yù)后以及抗病毒療效受到了愈來(lái)愈多地關(guān)注.

英有時(shí)候也老在想，其實(shí)死亡也并不是那么可怕，還有什么傷痛自己無(wú)法承受呢？死亡，也許不是那么無(wú)比漫長(zhǎng)，它可能是一念之間，或者就順其自然地睡著了，自己必須從容應(yīng)對(duì)。因?yàn)?，等到死亡真的?lái)臨時(shí)，害怕與悲傷都是徒勞的。

基于以上研究,部分學(xué)者認(rèn)為處于免疫控制期相關(guān)的不確定期患者,機(jī)體內(nèi)病毒處于低復(fù)制水平,一般無(wú)活動(dòng)性肝炎,疾病一般無(wú)進(jìn)展,不良事件發(fā)生率低;此外由于長(zhǎng)期口服抗病毒藥物帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),以及藥物可能存在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)及毒副作用,不推薦抗病毒治療,而是定期隨訪(fǎng).

4.3 免疫控制期相關(guān)的不確定期抗病毒理由

4.3.1 不確定期患者的免疫狀態(tài):傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,不確定期患者不具有免疫活性,不需要抗病毒治療.然而一項(xiàng)對(duì)慢性HBV感染中自然殺傷細(xì)胞抗病毒能力的研究表明,由HBeAg、ALT、HBV DNA定義的不確定期并不能準(zhǔn)確反映真正的免疫狀態(tài).事實(shí)上,不確定期患者自然殺傷細(xì)胞仍保留著免疫功能,并且他們對(duì)抗病毒治療的反應(yīng)可能與免疫活性CHB相似.這表明,早期啟動(dòng)不確定期患者的抗病毒治療或許能夠誘導(dǎo)真正的免疫控制,避免不良預(yù)后

.

在一項(xiàng)CHB研究的隊(duì)列中,36.6%的患者處于不確定期

.對(duì)1390名CHB患者進(jìn)行的研究顯示,近38%的患者不屬于慢性HBV感染的四期,并被視為不確定期患者

.最近一項(xiàng)大型研究也顯示,在未經(jīng)治療的CHB患者中,有36.08%處于非活動(dòng)期,只有4.9%為HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染,有27.88%不屬于常見(jiàn)的四種免疫狀態(tài),被認(rèn)為是不確定期,需定期監(jiān)測(cè)ALT、HBV DNA或肝組織活檢

.來(lái)自美國(guó)和臺(tái)灣的報(bào)道,3366名未經(jīng)治療的非肝硬化CHB患者的隊(duì)列中,38.7%的患者處于不確定期,這些患者在第10年時(shí)仍有52.7%處于不確定期,21.7%出現(xiàn)免疫活性

.一項(xiàng)來(lái)自非洲的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),120名未接受治療慢性HBV感染的個(gè)體中,2.5%被歸類(lèi)為免疫耐受期,11.7%患者為免疫活性CHB,35.6%為免疫控制期患者,而46.7%處于不確定期,需要臨床隨訪(fǎng)

.對(duì)2006年至2013年1598名慢性HBV感染的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),886名(55%)患者處于不確定期

.以上研究表明,慢性HBV感染不確定期患者的占比不等,一般在20%-50%左右,這對(duì)目前慢性乙型肝炎自然病程分期提出了挑戰(zhàn).

4.3.3 免疫控制期相關(guān)的不確定期抗病毒效果明顯:研究發(fā)現(xiàn)

,HBeAg陰性,ALT正常(2 ULN,HBV DNA≥2000 IU/mL的活動(dòng)期患者.一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)和臺(tái)灣大型臨床和社區(qū)研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論HBeAg、ALT如何,當(dāng)HBV DNA≥2000 mL/IU時(shí),抗病毒治療能降低約77%的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

.在一項(xiàng)5414名HBeAg陰性慢性HBV感染的回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的HBeAg陰性、ALT無(wú)明顯升高,HBV DNA>2000 IU/mL的患者肝癌、肝移植/死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是使用口服核苷(酸)類(lèi)似物治療的再激活期患者1.76倍和2.14倍

.這些研究結(jié)果表明HBeAg陰性的慢性HBV感染患者,根據(jù)血清HBV DNA水平,在ALT升高之前進(jìn)行早期抗病毒干預(yù),可以有效預(yù)防肝癌和肝移植/死亡的發(fā)生.我們團(tuán)隊(duì)最近對(duì)ALT正常,HBV DNA>2000 IU/mL,大多為HBeAg陰性患者的研究表明

,富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療24 wk后的完全病毒學(xué)應(yīng)答率高達(dá)94.4%.因此,我們不僅要根據(jù)HBV DNA和ALT水平對(duì)疾病活動(dòng)進(jìn)行持續(xù)的評(píng)估,還要注意潛在的肝組織損傷可能

.同時(shí),根據(jù)我國(guó)最新版《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專(zhuān)家意見(jiàn)》(2022年),不確定期CHB疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高,應(yīng)積極對(duì)這部分患者進(jìn)行抗病毒治療

.雖然進(jìn)一步擴(kuò)大抗病毒指征是目前管理和治療慢性CHB患者的趨勢(shì),目前仍需要大量相關(guān)研究為免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期患者的治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù).

5 啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值是否需要下調(diào)？

使用不同指南定義的ALT正常值上限對(duì)慢性HBV感染患者免疫狀態(tài)的分期存在影響,下調(diào)ALT正常值上限會(huì)進(jìn)一步增加免疫控制期相關(guān)不確定期的人群抗病毒治療,如何定義啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值目前仍存在一些爭(zhēng)議

.一項(xiàng)對(duì)153名慢性HBV感染研究發(fā)現(xiàn),ALT ULN定為40 U/L時(shí)不確定期患者所占比例為36.6%,而ALT ULN調(diào)整下降至男性30 U/L、女性19 U/L時(shí),28.1%的患者出現(xiàn)分期變化,其中72.1%(31/43人)的患者從免疫耐受期不確定期轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咔宄诤驮偌せ钇?這提示下調(diào)ALT閾值在確定需要抗病毒治療方面更為敏感

.

大約五分之一的ALT≤40 U/L 的CHB患者可能有明顯的肝纖維化

.一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn),70.8%的初治慢性乙型肝炎合并肝癌患者為HBeAg陰性患者,超過(guò)20.0%的患者HBV DNA水平較低,ALT水平正常

.也有研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性,ALT正常(≤ULN,40 U/L)的患者中,ALT(>20 U/L)組發(fā)生顯著肝纖維化的患者明顯高于ALT(≤20U/L)組

.另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ALT為0.5-1.0 ULN的CHB患者發(fā)生肝臟組織顯著改變(HAI(炎癥)≥4分,Ishak(纖維化)≥F3)的人數(shù)明顯多于ALT≤0.5 ULN的患者,分別為40.0%和16.6%

.在192名接受肝活檢的慢性HBV感染的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn),ALT持續(xù)正常的(

.

以上研究均表明ALT較高的患者相較ALT較低的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更大,臨床啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值需要進(jìn)一步評(píng)估和調(diào)整.我們最近的研究觀察到富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)ALT<40 U/L的慢性HBV感染患者具有明顯療效

.我國(guó)《ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者診療專(zhuān)家共識(shí)》和《擴(kuò)大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專(zhuān)家意見(jiàn)》指出對(duì)于血清 HBV DNA陽(yáng)性,ALT持續(xù)高于治療閾值(男性30 U/L、女性19 U/L),1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上,每次至少間隔3 mo,且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療

.綜上,下調(diào)啟動(dòng)抗病毒治療的ALT閾值,能夠擴(kuò)大抗乙肝病毒人群,減少慢性HBV感染患者的肝病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn).

通過(guò)“微課”混合式教學(xué)模式的引入課堂，課堂上，學(xué)生的注意力明顯集中，調(diào)動(dòng)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，大部分同學(xué)主動(dòng)完成學(xué)習(xí)任務(wù)，整體學(xué)習(xí)氛圍濃厚。

6 總結(jié)

慢性HBV感染自然病程通常分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動(dòng)期.然而,一部分患者不屬于上述任何一個(gè)分期,被定義為不確定期,存在疾病進(jìn)展的可能.研究發(fā)現(xiàn),免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期仍有發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn).傳統(tǒng)意義上的“非活動(dòng)性攜帶者”并非全部處于真的免疫控制狀態(tài),即使ALT正常、HBV DNA<2000 IU/mL仍然有可能存在肝炎活動(dòng),故積極推薦行肝活檢,對(duì)于有明顯肝臟組織改變(G≥2和/或S≥2)的患者進(jìn)行抗病毒治療.目前的研究表明,與免疫控制期相關(guān)不確定期的患者疾病進(jìn)展較免疫控制期患者更加顯著,使用抗病毒藥物對(duì)這部分不確定期患者是安全而有效的,及早抗病毒治療能夠減少肝硬化、肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),改善患者的預(yù)后.另外,通過(guò)降低抗病毒治療的ALT閾值,擴(kuò)大抗病毒的慢性HBV感染人群,同樣能夠達(dá)到這一目的.綜上所述,擴(kuò)大抗病毒適應(yīng)癥是一種趨勢(shì),然而,目前關(guān)于免疫控制期及與其相關(guān)不確定期的抗病毒治療研究較少,需要更多的研究為進(jìn)一步擴(kuò)大抗病毒治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù).

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