王巧玲， 梁慶生， 黃 昂， 翟興冉， 謝 歡， 孫 穎， 鄒正升

1 北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 100071； 2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 肝病醫(yī)學(xué)部， 北京 100039

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]。DILI發(fā)病率逐年增長，已引起醫(yī)療界的關(guān)注與重視[1-2]。雖然DILI通常呈現(xiàn)急性病程，但是約20%的患者會進(jìn)展為慢性DILI[2]。目前，國內(nèi)外的研究[2-5]集中于DILI的發(fā)生率、致病藥物、臨床特征、慢性化預(yù)測因素以及預(yù)測模型等方面，較少有研究關(guān)注慢性DILI的長期預(yù)后,因此本文通過對肝穿刺證實的成人慢性DILI患者進(jìn)行回顧性研究分析，探索慢性DILI的預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧分析解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心2014年1月—2018年12月收治的經(jīng)肝穿刺證實的成人慢性DILI患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]滿足“DILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)”；(2)年齡≥18歲；(3)行肝組織活檢；(4)RUCAM評分≥6分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單獨使用對乙酰氨基酚引起的肝損傷；(2)環(huán)境毒物引起的肝損傷；(3)合并其他肝臟疾病(甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、巨細(xì)胞病毒感染、EB病毒感染、單純皰疹病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病、缺血缺氧性肝病、先天性肝病等) ；(4)與自身免疫性肝炎無法鑒別(自身免疫性肝炎綜合診斷積分系統(tǒng)評分為10～15分)；(5)既往行肝臟或骨髓移植。

1.2 臨床分型 根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》[1]的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)制訂。(1)肝細(xì)胞損傷型: ALT≥3 倍正常值上限(ULN) ，且R≥5; (2)膽汁淤積型: ALP≥2×ULN，且R≤2; (3)混合型: ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且 2

1.3 研究方法 隨訪慢性DILI患者2年，根據(jù)2年后的隨訪結(jié)局分為2組：(1)恢復(fù)組；(2)未恢常組?！拔椿謴?fù)”定義為隨訪2年后患者的實驗室指標(biāo)滿足以下任何1個標(biāo)準(zhǔn)：(1)ALT>1.5×ULN[7]；(2)AST>1.5×ULN[7]；(3)ALP>1.1×ULN[8]。收集患者性別、年齡、BMI等人口學(xué)特征，以及臨床表現(xiàn)、血常規(guī)、肝生化、腎功能、血脂、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗體等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入255例成人慢性DILI患者，其中男74例(29.0%)，女181例(71.0%)，中位年齡48(41～55)歲，中位BMI為23.67(21.48～25.74) kg/m2。

2.2 致肝損傷藥物種類 根據(jù)患者使用的致病藥物種類分為3組：中藥組、西藥組和混合使用組，各組占比依次為42.0%、42.7%、15.3%(表1)。中藥組排名前4位的致病藥物分別為消化系統(tǒng)、保健、生發(fā)烏發(fā)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)用藥；西藥組位于前4位的致病藥物分別為抗感染藥物、非甾體類抗炎藥、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)用藥；混合使用組前3位致病藥物分別為中藥聯(lián)合非甾體類抗炎藥、中藥聯(lián)合抗生素、消化系統(tǒng)中藥聯(lián)合西藥(圖1)。

注：非甾體類抗炎藥除外對乙酰氨基酚；抗感染藥物除外抗結(jié)核。

在中藥組中，未恢復(fù)組排名前3位的致病藥物為保健、骨關(guān)節(jié)、消化系統(tǒng)用藥；恢復(fù)組為消化系統(tǒng)、生發(fā)烏發(fā)、保健用藥。在西藥組中，未恢復(fù)組與恢復(fù)組一樣，排名前2位的致病藥物均為抗感染藥物、非甾體類抗炎藥。在混合組中，未恢復(fù)組排名第1位的致病藥物組合為中藥聯(lián)合抗生素；恢復(fù)組為中藥聯(lián)合非甾體類抗炎藥(圖2)。

圖2 恢復(fù)組與未恢復(fù)組各類肝損藥物的占比情況

2.3 恢復(fù)組與未恢復(fù)組患者的臨床特點 根據(jù)隨訪2年患者肝功能水平進(jìn)行分組，恢復(fù)組195例(76.5%)，未恢復(fù)組60例(23.5%)?；謴?fù)組以混合型肝損傷為主(37.9%)，未恢復(fù)組以膽汁淤積型肝損傷為主(51.7%)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.028)。在DILI損傷嚴(yán)重程度方面，2組均以1級肝損傷為主。伴隨基礎(chǔ)疾病方面，未恢復(fù)組有更多的患者伴有糖尿病(P=0.048)。未恢復(fù)組患者基線WBC、PLT、ALT、AST、GGT和總膽汁酸(TBA)水平明顯高于恢復(fù)組患者，ChE低于恢復(fù)組患者(P值均<0.05)(表1)。

表1 255例慢性DILI患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床特點

2.4 恢復(fù)組與未恢復(fù)組患者的肝組織學(xué)特點 2組患者在發(fā)病6個月后均做了肝組織學(xué)活檢，結(jié)果提示，在炎癥程度分級方面，恢復(fù)組G2～G4總占比為60.5%，未恢復(fù)組G2～G4總占比為71.7%；在纖維化程度方面，未恢復(fù)組在S3和S4的占比均高于恢復(fù)組(13.3% vs 11.3%，13.3% vs 1.0%，P值均<0.001)(表2)。

表2 255例慢性DILI患者的肝組織病理學(xué)結(jié)果

2.5 慢性DILI預(yù)后的影響因素分析 logistic回歸單因素結(jié)果顯示，PLT<100×109/L、ALT>2×ULN、AST>5×ULN、ChE<5000 U/L和纖維化程度S3～S4對慢性DILI預(yù)后的影響具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。將上述變量納入多因素分析，結(jié)果顯示，PLT<100×109/L、ALT>2×ULN是慢性DILI預(yù)后的獨立危險因素(P值均<0.05)(表4)。

表3 預(yù)后影響因素的logistic單因素回歸分析

表4 預(yù)后影響因素的logistic多因素回歸分析

3 討論

本研究中女性患者約占70.1%，略高于既往文獻(xiàn)[9-10]報道的50%～60%，這可能與本研究的患者群體有關(guān)，既往文獻(xiàn)[2,4-5,9]也報道過女性是DILI慢性化的危險因素。在致病藥物方面，未恢復(fù)組以服用中藥為主(41.7%)，恢復(fù)組以服用西藥為主(42.7%)，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，多因素分析也未發(fā)現(xiàn)與患者預(yù)后有關(guān)。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，服用中藥引發(fā)的肝損傷比其他類別藥物引起的肝損傷嚴(yán)重，但也有學(xué)者[3-4]認(rèn)為服用藥物的類別與預(yù)后無關(guān)。

在肝損傷類型方面，未恢復(fù)組以膽汁淤積型為主(51.7%)，既往有學(xué)者[12-13]報道DILI損傷分型與患者的預(yù)后密切相關(guān)，且既往國外研究[14]報道過膽汁淤積型患者的肝功能需要較長時間才能恢復(fù)正常，但也有國外學(xué)者[8]持不同意見：“DILI損傷類型與DILI患者的恢復(fù)時長無關(guān)”。本研究的多因素分析發(fā)現(xiàn)，肝損傷類型與慢性DILI患者的預(yù)后無關(guān)。

既往有學(xué)者[12-13]報道DILI損傷嚴(yán)重程度與患者的預(yù)后密切相關(guān)，但是本研究的多因素分析未發(fā)現(xiàn)DILI損傷嚴(yán)重程度與預(yù)后有關(guān)。未恢復(fù)組的基線WBC、PLT和ChE水平均低于恢復(fù)組，提示未恢復(fù)組肝臟功能儲備功能較差。既往中國學(xué)者[4]發(fā)現(xiàn)PLT可能是DILI慢性化的獨立預(yù)測指標(biāo)美國學(xué)者[15]也報道過低水平的PLT是預(yù)測DILI預(yù)后的一個重要指標(biāo)，在本研究的多因素分析中也發(fā)現(xiàn)PLT與慢性DILI的預(yù)后有關(guān)，PLT<100×109/L是慢性DILI預(yù)后的獨立危險因素。

本研究的患者均在DILI發(fā)病6個月后做了肝組織學(xué)活檢，未恢復(fù)組G3和G4的總占比是恢復(fù)組的1.4倍(31.6% vs 22.5%)，提示未恢復(fù)組患者的肝臟炎癥程度較重。未恢復(fù)組的基線ALT和AST值較恢復(fù)組高，與組織學(xué)結(jié)果相呼應(yīng)，也提示未恢復(fù)組患者的肝臟炎癥程度較恢復(fù)組重。此外，本研究的多因素分析發(fā)現(xiàn)ALT>2×ULN是慢性DILI預(yù)后的獨立危險因素。

在纖維化程度方面，未恢復(fù)組的S3和S4的總占比約為恢復(fù)組的2.2倍(26.6% vs 12.3%)，這提示纖維化程度較高的患者可能預(yù)后較差，纖維化程度較高的患者意味著存在較嚴(yán)重的肝損傷，同時肝臟自身修復(fù)能力也較弱。此外，未恢復(fù)組的基線GGT和TBA水平均較恢復(fù)組高，提示慢性組患者肝功能較差且有惡化趨勢。

綜上所述，與恢復(fù)組相比，未恢復(fù)組中膽汁淤積型比例、合并糖尿病比例及肝纖維化程度較高，預(yù)后較差。當(dāng)患者達(dá)慢性DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)時，基線PLT<100×109/L、ALT>2×ULN作為獨立危險因素，可以用于篩選出更易出現(xiàn)不良預(yù)后的患者。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年9月27日經(jīng)由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心倫理委員會審批，批號: KY-2021-9-15-1。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王巧玲負(fù)責(zé)提出研究選題，實施研究過程，起草論文，修訂論文，終審論文；梁慶生和謝歡負(fù)責(zé)采集數(shù)據(jù)，調(diào)研整理文獻(xiàn)；黃昂和翟興冉負(fù)責(zé)統(tǒng)計分析，設(shè)計論文框架；鄒正升和孫穎負(fù)責(zé)技術(shù)或材料支持、指導(dǎo)性支持。