李存枚，白友為，吳丹，李祖海，王德光

(1.六安市人民醫(yī)院 腎臟內科，安徽 六安 237006；2.安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 腎臟內科，安徽 合肥 230601)

隨著血液透析治療的普及，終末期腎病患者生存質量逐漸提高，心腦血管疾病目前已成為尿毒癥重要的死亡原因之一，高磷血癥、鈣磷乘積增高、繼發(fā)性甲旁亢會和死亡率之間存在相關性。糾正患者的高磷、高鈣、繼發(fā)性甲旁亢已成為現(xiàn)階段尿毒癥治療的重要目標，且高磷血癥會加重繼發(fā)性甲旁亢。傳統(tǒng)的磷結合劑含有鈣、鋁金屬，長期使用會引起金屬離子的沉積，引起嚴重的心血管系統(tǒng)的不良反應，司維拉姆、碳酸鑭作為新型降磷藥物，能有效降低血磷，不會引起病理性骨病和高鈣血癥，屬于相對安全的新型磷結合劑。本研究擬比較碳酸鑭和司維拉姆在繼發(fā)性甲旁亢伴高磷血癥患者中的臨床療效，具體報告如下。

1 對象與方法

1.1 一般資料

選取六安市人民醫(yī)院2018年6月至2019年12月繼發(fā)性甲旁亢伴高磷血癥的血液透析患者90例，按照數(shù)字隨機抽取分為三組，使用碳酸鑭為觀察組A，使用司維拉姆為觀察組B，使用碳酸鈣D為對照組，每組30例。觀察組A中，男性16例，女性14例；平均年齡(51.80±12.86)歲；患病5～14年，平均(8.12±2.64)年；透析時間3～11年，平均6.24±3.55年。觀察組B中，男性23例，女性7例；平均年齡(54.37±15.63)歲；患病4～14年，平均(7.48±2.87)年；透析時間3～11年，平均(6.88±3.12)年。對照組中，男性18例，女性12例；平均年齡(57.37±15.19)歲，患病5～15年，平均(9.22±2.87)年，透析時間3～12年，平均(7.34±3.16)年。組間結果比較差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)，組間具與可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核批準。

納入標準：(1)符合尿毒癥血液透析的診斷標準，即每日血尿素氮升高≥14.3 mmol/L (40 mg/dL)，血肌酐上升≥177 μmol/L (2 mg/dL)，血鉀上升≥2 mmol/L；或無尿、少尿超過48 h，血肌酐≥6 mg/dL，血尿素氮≥100 mg/dL，血鉀≥6.5 mEq/L；(2)尿毒癥癥狀和體征：心包炎、尿毒癥腦病、急性肺水腫、胃腸道合并癥、出血等；(3)無嚴重傳染性疾病、精神疾病、內分泌疾病，無意識障礙，能夠配合且同意參與研究、無血液透析禁忌證者。

排除條件：(1)嚴重的心肺功能不全的患者；(2)嚴重甲狀腺功能亢進患者，3個月內檢測的iPTH＞1 000)；(3)近半年來行甲狀腺手術及腎移植手術者；(4)患者的血鈣濃度高于2.50 mmol/L或者低于2.10 mmol/L；(5)患有嚴重的胃腸疾病者，如消化道潰瘍；(6)依從性差的患者；(7)對碳酸鑭、司維拉姆、碳酸鈣有過敏反應者；(8)惡性腫瘤其他影響研究結果等。

1.2 治療方法

觀察組A給予碳酸鑭咀嚼片[每片0.5 g,(Shire Pharmaceutical Contracts Limited，進口藥品注冊證號H20171351)]治療，餐中嚼服，2次/d，每次1片。觀察組B給予碳酸司維拉姆(每片0.8 g)[賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130160]治療，餐中同服，3次/d，每次2片。對照組給予碳酸鈣D3咀嚼片(每片含鈣600 mg /維生素D3 125國際單位，遼寧康辰藥業(yè)公司，國藥準字H20074237)治療，餐中嚼服，2次/d，每次2片，三組患者連續(xù)治療6個月；根據(jù)定期復查的電解質調整用藥劑量，血磷及血鈣根據(jù)KDOQI指南用藥達標后停藥。

三組患者治療期間均進行低磷飲食,患者磷的攝入小于7 mg/(kg·d)。每三天復查一次大便常規(guī)，關注糞便磷酸鹽指標，三組患者治療期間均服用骨化三醇，1次/d，每次1片(骨化三醇膠囊，進口藥品注冊證號 H20020224 每片0.5 μg)。

1.3 療效判定標準

治療結束的血磷水平，參考KDIGO指南的血磷目標值為標準。有效：使用藥物后血磷＜1.78 mmol/l；無效：未達到標準。有效率=有效例數(shù)/總例數(shù)

1.4 觀察指標

三組患者均在治療前、治療3個月、治療6個月透析前采血，使用自動生化分析儀測定血磷、血鈣，采用放射免疫法測定全血段PTH、鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、骨性堿性磷酸酶。

比較兩組患者治療過程中的不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 三組治療后的療效評價

三組患者在治療后，療效存在一定差異，即觀察組A或觀察組B分別與對照組相比，有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，且觀察組A較觀察組B的療效相比更佳，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，見表1。

表1 三組患者治療后臨床療效的比較[n(%)]

2.2 三組患者治療前、治療后的血鈣、磷、鈣磷乘積、PTH、鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、堿性磷酸酶的比較

與各組治療前的血磷水平和鈣磷乘積相比，三組患者于治療3個月后和6個月后均明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)。其中觀察組A的血磷和鈣磷乘積下降最明顯，其次是觀察組B和對照組；治療3個月和6個月后，對照組的血鈣水平有所上升，而觀察組A和觀察組B的血鈣水平則有所下降，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)；三組患者于治療3個月和6個月后的PTH均有所下降，但三組間治療后的PTH水平相比，差異無統(tǒng)計學意義(＞0.05)；三組患者的血清鐵蛋白水平于治療3個月和6個月后均升高，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)；較治療前相比，觀察組B在治療后3個月和6個月患者膽固醇和血脂水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05)，其余兩組患者的血脂水平升高；三組患者ALP于治療前后均無明顯改變，見表2和表3。

表2 三組患者治療前后PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積的比較(± s)

表3 三組患者治療前后鐵蛋白、膽固醇、甘油三酯、骨性堿性磷酸酶的比較(± s)

2.3 三組不良反應比較

治療中，觀察組A出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，胃腸脹氣3例，便秘3例，吞咽困難2例；觀察組B出現(xiàn)出現(xiàn)惡心、嘔吐1例，胃腸脹氣2例，便秘1例，吞咽困難1例，對照組出現(xiàn)胃腸脹氣2例，便秘1例；三組給予減量或者對癥治療，癥狀緩解后繼續(xù)服用。觀察組A、觀察組B和對照組的消化道不良反應率分別為30.0%(9/30)、5/30(16.7%)和10.0%(3/30)，觀察組A的不良反應率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ=3.75，＜0.05)，而觀察組A和觀察組B間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ=1.491，＞0.05)，觀察組B和對照組之間的不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ=0.577，＞0.05)。

2.4 三組藥物的費用比較

碳酸鈣D3片、碳酸鑭、司維拉姆的用費分析，見表4。

表4 三組藥物的費用比較

3 討 論

隨著終末期尿毒癥患者生活質量的提高，鈣磷代謝紊亂已成為血液透析患者最嚴重的并發(fā)癥之一，大多數(shù)的血液透析患者合并高磷血癥，血磷、血鈣、鈣磷乘積、PTH的升高會增加尿毒癥的住院率和死亡率，還可引起CKD-MBD和心血管疾病。有研究證實，血磷、鈣磷乘積的升高與血鈣鈣化、心血管疾病死亡率、左室肥厚呈正相關，血液透析患者的血磷每增加1 mg/dl，病死風險則隨之增加18%，當MHD血磷控制在正常區(qū)間時，死亡率則可降低38%。目前，臨床上常用的降磷方法包括控制飲食、充分透析、使用磷結合劑。嚴格的飲食限磷，容易造成營養(yǎng)不良，引起貧血、低蛋白血癥，難以長期維持；充分透析可增加患者的醫(yī)療負擔，且該技術受到醫(yī)療設備的限制。因此，該兩種方法均非控制血磷的最佳方法。臨床上常加用磷結合劑解決這一問題。傳統(tǒng)的磷結合劑含有鈣、鋁金屬離子，長期使用會伴有嚴重的副作用；長期使用含鋁的磷結合劑可引起鋁沉積，造成低轉運性骨病、貧血和肌無力等；含鈣的磷結合劑可引起鈣離子在骨骼、軟組織及血管的沉積，造成骨組織和心血管系統(tǒng)的鈣化。

司維拉姆、碳酸鑭屬于新型的非鈣非鋁型磷結合劑，有研究顯示，司維拉姆在MHD合并高磷血癥中有降低血磷和PTH的作用，且不引起血鈣升高；碳酸鑭在維持性血液透析高磷血癥中也可高效地降低血磷、血鈣及鈣磷乘積，糾正鈣磷代謝紊亂，改善腎性骨營養(yǎng)不良。本研究表明，患者使用碳酸鑭后，血磷改善情況最佳，司維拉姆組次之，碳酸鈣組則不佳。一項研究也表明，碳酸鑭的降磷效果可達到司維拉姆的3～3.5倍，與磷的結合力是司維拉姆的4倍，在整個消化道中均可與磷酸根結合；碳酸鑭的降磷效果與劑量相關，即使劑量增加，患者的依從性和耐受性均良好，而當患者應用司維拉姆時，則常因計量增加而難以耐受。

研究發(fā)現(xiàn)3種藥物均可改善患者的血磷水平和鈣磷乘積，其中碳酸鑭的效果最佳，其次是司維拉姆碳酸鈣組。盡管三組在治療過程中均未發(fā)生高鈣血癥，且對PTH的改善作用類似，但碳酸鈣組患者的血鈣進行性升高，繼續(xù)服用則存在發(fā)生高鈣血癥的風險，而碳酸鑭組和司維拉姆組患者則無發(fā)生高鈣血癥的風險。因此，碳酸鑭和司維拉姆的降磷效果均優(yōu)于碳酸鈣，這與王世家，陳永法等的研究一致。

血清鐵蛋白是體內鐵儲存形式的敏感指標，該指標增高反映鐵及鐵負荷過多。有研究發(fā)現(xiàn)，當體內存在炎癥時，細胞因子可影響鐵代謝，導致血清鐵蛋白增高。在慢性腎病的進展過程中產(chǎn)生的大量炎癥介質，可引起持續(xù)性的慢性炎癥反應，本研究結果顯示，三組患者于治療后，血清鐵蛋白均升高，然而，血清鐵蛋白升高的原因是藥物影響，抑或疾病本身的影響需要進一步研究來明確。

盡管三組患者的ALP水平在治療前后無顯著變化，但司維拉姆在改善膽固醇和血脂方面具有顯著優(yōu)勢，而另外兩組則出現(xiàn)血脂升高的表現(xiàn)，提示司維拉姆對于高磷血癥合并有高脂血癥的患者，其治療效果優(yōu)于碳酸鑭。

通過對藥物單價進行排序，由高到低依次是碳酸鑭、司維拉姆和碳酸鈣。腎病終末期的患者需接受透析治療，經(jīng)濟負擔沉重，盡管碳酸鈣D片及碳酸鑭、司維拉姆均能有效降低血磷，而從衛(wèi)生經(jīng)濟學角度分析，碳酸鈣作用弱但價格更低，適用于血磷水平較低或飲食控制較佳的患者；對于對嚴重高磷血癥患者而言，碳酸鑭和司維拉姆則較佳；對于嚴重的高磷血癥患者，特別是需服用大劑量藥物時，碳酸鑭則更經(jīng)濟。

碳酸鑭在消化道的酸性環(huán)境中，鑭與食物中的磷具有高度結合力，形成不易吸收的鑭鹽，經(jīng)腸道排泄，吸收的少量鑭經(jīng)膽道排出。有研究報告碳酸鑭同時還可以降低FGF23，減輕冠狀動脈的硬化程度。司維拉姆是一種非吸收磷酸結合交聯(lián)聚合體，主要成分是多聚丙烯酰胺，通過離子鍵和氫鍵與消化道的磷酸根結合，形成不易吸收的聚合物，隨糞便排出體外，從而降低飲食中的血磷、PTH，同時也不影響胃腸道對鈣和營養(yǎng)物質的吸收；司維拉姆降磷外，還可以降低MHD患者的CRP、腫瘤壞死因子α、白介素IL-6、LDL-C、尿酸，改善患者的微炎癥狀態(tài)，降低脂質代謝紊亂，此外，司維拉姆通過降低FGF23,可以延緩冠狀動脈和胸主動脈的鈣化程度，改善病人的長期預后。研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭胃腸道的不良反應在三者中更大，司維拉姆與碳酸鈣的不良反應相似，這與程小敏、白友為研究相近。

綜上所述，碳酸鑭、司維拉姆均可有效改善MHD繼發(fā)性甲旁亢合并高磷血癥患者的血磷水平和鈣磷乘積水平，糾正CKD-MBD，改善腎性骨病，其中，碳酸鑭效果最好，但胃腸道不良反應更大，價格略高，而司維拉姆效果其次，不良反應與碳酸鈣相近；在醫(yī)保報銷范圍內，病人依從性較好，對于司維拉姆治療效果不佳的高磷患者，可以改為碳酸鑭。然而，本研究樣本量本較少，尤其是碳酸鑭組患者不多，需多中心血液透析患者的循證醫(yī)學驗證。