賀大千 王昕凝 王琨翔 閆偉華 張弛 張銘鑫 楊學成

(1 青島大學附屬醫(yī)院泌尿外科，山東 青島 266003； 2 青島大學附屬醫(yī)院病理科； 3 西北工業(yè)大學機電工程學院工業(yè)工程系)

前列腺癌是老年男性最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重影響男性的身體健康[1]。前列腺癌根治性切除術(shù)(根治術(shù))是目前前列腺癌主要且有效的治療方法[2-3]，但仍有約1/3的前列腺癌患者會在不同時間段出現(xiàn)生化復發(fā)(BCR)[4-6]，影響患者預后。目前國內(nèi)外對于BCR研究多集中于分析相關(guān)影響因素，較少進行預測模型構(gòu)建[7]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種基于有向無環(huán)圖的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，在處理高維度、大數(shù)據(jù)等方面有獨特優(yōu)勢[8]，善于處理多個特征變量之間的復雜依賴關(guān)系，具較高的預測準確性[9]。應用貝葉斯模型預測腫瘤BCR的研究尚未見相關(guān)報道。本研究基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后1年內(nèi)BCR預測模型，并探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集青島大學附屬醫(yī)院2018年1月—2021年3月收治的符合納入標準的行前列腺癌根治術(shù)的209例患者臨床資料?；颊呒{入標準：①術(shù)前行穿刺并病理檢查確診為前列腺癌，并且有標準Gleason評分資料；②結(jié)合術(shù)前檢查，臨床分期處于局限期及部分符合手術(shù)適局限進展期，且未發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)增大或可疑轉(zhuǎn)移灶；③在我院行達芬奇機器人輔助或常規(guī)腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)，并由能熟練完成手術(shù)的副主任及以上職稱醫(yī)師完成；④術(shù)前未行新輔助內(nèi)分泌治療；⑤臨床及隨訪資料完整。

采用門診與電話隨訪相結(jié)合的方式對所有患者進行術(shù)后1年隨訪，所有患者術(shù)后6周復查血清前列腺特異性抗原(PSA)水平，之后每月復查一次，復查半年后每3月復查一次。將根治性前列腺切除術(shù)后隨訪過程中血清PSA水平升高，連續(xù)2次血清PSA≥0.2 μg/L，且常規(guī)影像學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移定義為BCR。

1.2 結(jié)局指標及研究變量

以患者前列腺根治術(shù)后1年內(nèi)是否BCR為主要結(jié)局指標，收集患者術(shù)后1年內(nèi)是否BCR、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、術(shù)前PSA水平、術(shù)后是否輔助治療、臨床及病理分期、切緣性質(zhì)、包膜侵犯情況、精囊侵犯情況、淋巴血管及周圍神經(jīng)侵犯情況、術(shù)前穿刺病理組織Gleason評分、術(shù)后根治病理組織Gleason評分、前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(PI-RADS)評分及手術(shù)方式共14個指標。

1.3 構(gòu)建前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后1年內(nèi)BCR貝葉斯預測模型

首先經(jīng)過隨機抽樣將所有患者按照8∶2的比例分為測試集167例和驗證集42例，測試集數(shù)據(jù)采用BayesiaLab軟件基于單因素分析有意義的因素構(gòu)建貝葉斯模型，然后通過驗證集數(shù)據(jù)驗證其預測效能。利用混淆矩陣、受試者工作特征(ROC)曲線及曲線下面積(AUC)評價模型預測效果的優(yōu)劣。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般資料及單因素分析結(jié)果

209例患者的中位年齡為(67.94±6.93)歲，體質(zhì)量指數(shù)(25.19±3.42)kg/m2，術(shù)前PSA 17.20(10.08,35.19) μg/L。隨訪1年，至隨訪結(jié)束共43例患者發(fā)生BCR，復發(fā)率為20.57%。單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后是否輔助治療、臨床及病理分期、切緣性質(zhì)、包膜侵犯情況、精囊侵犯情況、淋巴血管及周圍神經(jīng)侵犯情況、根治病理Gleason評分、PI-RADS評分及手術(shù)方式是患者前列腺根治術(shù)后1年內(nèi)BCR發(fā)生危險因素(χ2=2.026～26.306，P<0.05)。見表1。

表1 根治術(shù)患者術(shù)后1年內(nèi)BCR的單因素分析結(jié)果[例(χ/%)]Tab.1 Univariate analysis of biochemical recurrence within one year after radical prostatectomy [n(χ/%)]

2.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建模及精確度分析結(jié)果

基于Bayesia Lab軟件成功構(gòu)建了前列腺根治術(shù)患者術(shù)后1年內(nèi)BCR的貝葉斯預測模型(圖1A)。圖中紅色節(jié)點代表目標值，藍色節(jié)點代表預測值，顏色的深淺代表其重要度，顏色越深表示其重要度越高。根據(jù)模型的驗證集數(shù)據(jù)建立ROC曲線(圖1B)，AUC為81.43%。對構(gòu)建的貝葉斯模型在驗證集中進行驗證，結(jié)果顯示，實際診斷為BCR的13例患者中，模型正確預測9例，未能正確預測4例；非BCR患者的29例患者中，模型正確預測28例，未能正確預測1例。該模型的預測的準確度、靈敏度、特異度、陽性預測值以及陰性預測值分別為80.95%、88.37%、96.55%、85.71%及80.00%。

A:貝葉斯預測模型，B:貝葉斯模型ROC曲線，Adjuvant therapy：術(shù)后輔助治療，cT statge：臨床分期，pT statge：病理分期，PSM：有無陽性切緣及陽性切緣位置，LVI：淋巴血管及周圍神經(jīng)侵犯，Capsular invasion：包膜侵犯，Seminal vesical invasion：精囊侵犯，GS：根治病理Gleason評分，PI-RADS：術(shù)前PI-RADS評分，surgical approach：手術(shù)方式圖1 貝葉斯預測模型及貝葉斯模型ROC曲線Fig.1 Bayesian prediction model and its ROC curve

3 討 論

前列腺根治術(shù)是目前治療局限性前列腺癌的有效手段，但術(shù)后腫瘤復發(fā)及并發(fā)癥會影響患者的生活質(zhì)量及預期壽命[10-12]。BCR雖并不等同于臨床復發(fā)，但早期出現(xiàn)BCR的患者更易導致臨床進展，影響預后[11-12]。因此，建立準確度較高的BCR預測模型，早期識別BCR高?；颊?，從而使患者獲得更為合理的治療方案，改善患者預后，具有重要的臨床研究價值。

本研究顯示患者術(shù)后1年內(nèi)BCR發(fā)生比例為20.57%，高于國外相關(guān)研究結(jié)果[13]，與國內(nèi)其他中心研究數(shù)據(jù)比較一致[14-15]。分析原因可能為，本研究中高?；颊弑壤^高，如PSA≥20 μg/L的患者占比為45.45%，術(shù)后Gleason評分>7分的患者占56.94%，病理分期≥pT3的患者占47.36%。這可能是因為我國前列腺癌早期篩查起步較晚，較歐美等發(fā)達國家仍有明顯差距，導致我國前列腺癌患者就診時已處于臨床中晚期，局限性前列腺癌患者僅占30%[16]。伴隨著較晚的臨床分期，我國的前列腺癌患者術(shù)后的BCR發(fā)生比例明顯高于國外[17]。

通過對BCR的相關(guān)影響因素進行分析并預測BCR的發(fā)生有助于評估患者臨床結(jié)局，并早期給予干預治療以達到改善其生存預后的目的。多年來已有多種利用患者臨床信息及病理資料建立的患者術(shù)后BCR預測模型，并具有較好的預測效能，對于患者BCR的預測擁有較高的準確度。最早，由SUARDI等[18]開發(fā)了一種通過使用病理變量(如術(shù)后病理Gleason評分、包膜浸潤情況、精囊侵犯情況、淋巴血管及周圍神經(jīng)侵犯情況、切緣陽性情況等)以及術(shù)前血清PSA水平預測前列腺癌根治術(shù)后患者BCR的預測模型，模型在外部驗證中的準確度約為77%。MOREIRA等[19]將列線圖模型隨訪時間增加到了10年，并在獨立驗證集上驗證其準確度為81%。SHAO等[20]以病理分期、手術(shù)切緣狀態(tài)、病理Gleason評分、手術(shù)方式以及輔助放療構(gòu)成的列線圖模型在內(nèi)部驗證時針對患者的BCR進行預測，其5年預測準確度為79.3%，10年預測準確度為77.2%，15年預測準確度為79.7%，20年預測準確度為80.6%。然而，當列線圖模型包含過多的預測因子時，容易出現(xiàn)過擬合[21]，且會受到嚴格的條件限制，如Logistic回歸模型納入的因變量要服從指數(shù)分布，回歸模型的建立也多基于有統(tǒng)計學意義的因素[22]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)作為一種將概率論與圖論相結(jié)合用以處理不確定性推理和數(shù)據(jù)分析的有效工具，可處理非指數(shù)分布的變量，變量選擇不局限于獨立預測因素[23]，目前已廣泛應用于醫(yī)學相關(guān)領(lǐng)域并顯示出較高的預測準確度[24-25]。本研究中基于10個預測因素建立的貝葉斯模型預測患者BCR的AUC為81.43%。表現(xiàn)出較好的預測價值。同時，基于貝葉斯模型的測試集混淆矩陣分析表明，貝葉斯模型預測的準確度、靈敏度、特異度、陽性預測值以及陰性預測值分別為80.95%，88.37%、96.55%、85.71%及80.00%，也體現(xiàn)出較好的預測效果。考慮原因應是列線圖模型只納入獨立預測因素，未考慮非獨立危險因素的影響。部分非獨立預測因素，雖對于結(jié)果的影響不如獨立預測因素大，但也可能會對結(jié)果產(chǎn)生相關(guān)影響。如本研究中的PI-RADS評分，雖非其獨立預測因素，但PI-RADS評分可以體現(xiàn)腫瘤的侵襲力情況，也會影響后期BCR的發(fā)生[26]。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可充分發(fā)掘預測因素對結(jié)果的影響，不局限于獨立預測因素，表現(xiàn)出較高的預測準確度[27]。

隨著科學技術(shù)的不斷進步，越來越多的計算機算法[27-28]應用于臨床問題的研究。本研究中通過貝葉斯模型可預測BCR發(fā)生的概率，可以對BCR概率較低的患者給予主動檢測，避免過度治療；對于BCR概率較高的患者給予早期局部治療，減緩疾病發(fā)展，從而為患者提供更為合理的治療建議，改善患者預后。因為樣本數(shù)量和單中心研究的限制，并未經(jīng)過外部驗證，該模型對不同人群的預測效果仍不明確。后續(xù)我們將納入多中心臨床數(shù)據(jù)并通過機器學習不斷完善模型，提高模型預測的準確度。

綜上所述，基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)建立的前列腺癌根治術(shù)患者術(shù)后BCR預測模型預測準確度較高，可用于前列腺癌術(shù)后BCR的預測。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of inte-rest.

作者貢獻：楊學成、閆偉華、張銘鑫參與了研究設(shè)計；賀大千、王琨翔、王昕凝、張弛參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。

Contributions： The study was designed byYANGXuecheng,YANWeihua, andZHANGMingxin. The manuscript was drafted and revised byHEDaqian,WANGKunxiang,WANGXinning, andZHANGChi. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.