李青云，余海婷，杜榮國(guó)

（廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院，廣東 陽(yáng)江 529500）

0 引言

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病[1]，主要表現(xiàn)為黏液血便、腹痛、大便次數(shù)增多、肛瘺等。目前病因未十分明確，研究顯示遺傳傾向及腸道微生物與腸道相互之間異常免疫反應(yīng)可能與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。流行病學(xué)報(bào)告稱[2]，炎癥性腸病在各地區(qū)和種族的發(fā)病率有明顯差異，如歐美發(fā)達(dá)國(guó)家比亞洲國(guó)家發(fā)病率高，但近十年報(bào)道發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率逐年升高。治療上，對(duì)于輕中度活動(dòng)期患者，主要以氨基水楊酸類藥物治療為主，美沙拉嗪是目前臨床用的比較多的氨基水楊酸類藥物，對(duì)腸道炎癥反應(yīng)有改善作用，但有一定的不良反應(yīng)。臨床試驗(yàn)表明，炎癥性腸病患者腸道內(nèi)細(xì)菌比例發(fā)生改變，說(shuō)明炎癥性腸病發(fā)病可能與腸道微生物改變有關(guān)；因此，在治療中補(bǔ)充益生菌，維持腸道微生態(tài)平衡，對(duì)緩解癥狀有積極意義。目前，已有報(bào)告顯示[3]，益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療炎癥性腸病，可顯著改善炎性指標(biāo)，降低不良反應(yīng)，療效更理想。但此方面報(bào)告較少，仍處于探討中，本研究納入65例輕中度潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者分組論述此點(diǎn)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

經(jīng)倫理會(huì)審核，回顧分析廣東省陽(yáng)江市人民醫(yī)院2018年5月-2020年5月收治的65例輕中度炎癥性腸病患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①各患者均接受腸鏡檢查及黏膜組織學(xué)檢查、影像學(xué)檢查及生化檢查等，滿足《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018年，北京）》[4]中炎癥性腸病的診治標(biāo)準(zhǔn)；克羅恩病以克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn's disease activity index,CDAI)評(píng)估疾病活動(dòng)度，潰瘍性結(jié)腸炎以Truelove及Witts標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病情活動(dòng)度，輕中度患者納入本次研究病例；②主要表現(xiàn)為黏液血便、腹痛、大便次數(shù)增多、肛瘺等；③主管醫(yī)師向患者或其合法授權(quán)人充分溝通病情、治療方案及可能出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)等，并取得簽字同意；④病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不配合檢查及隨訪者；②在觀察期間換其他治療方式者。對(duì)照組：病程時(shí)間10～35個(gè)月，平均（14.3±1.5）個(gè)月，年齡21～65歲，平均（43.2±1.5）歲；女12例，男20例；潰瘍結(jié)腸炎15例、克羅恩病17例。觀察組：病程時(shí)間5.2～26.3個(gè)月，平均（14.8±1.3）個(gè)月，年齡20～66歲，平均（43.5±1.4）歲；女14例，男19例；潰瘍結(jié)腸炎16例，克羅恩病17例?；举Y料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組接受美沙拉嗪腸溶片（藥品規(guī)格：0.5g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148，生產(chǎn)廠商：葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司商品名：莎爾福）治療，口服，每日3次，每次4粒；觀察組接受美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療，口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S10970105，生產(chǎn)廠商：上海信誼藥廠有限公司，藥品規(guī)格：210mg，商品名：貝飛達(dá)），口服，每日2次，每次420mg。

1.3 指標(biāo)判定

（1）治療療效：依據(jù)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)估此次治療療效。顯效：患者潰瘍?nèi)肯?，無(wú)炎癥癥狀、充血水腫癥狀等。有效：病變潰瘍縮小>30%，水腫、充血等癥狀得到緩解。無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，或病變無(wú)緩解、加重等。

（2）血清炎性因子指標(biāo)：治療前、治療后抽患者靜脈血3mL，用定性及半定量PCR技術(shù)測(cè)定其血清炎癥因子指標(biāo)，包含IFN-γ、IL-6、TNF-α。

（3）不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄患者惡心、皮疹、納差發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療療效

觀察組治療療效93.94%高于對(duì)照組75%（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 比較治療療效[n(%)]

2.2 血清炎性因子指標(biāo)

治療前，組間血清炎性因子指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后，觀察組IFN-γ、IL-6、TNF-α低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 比較血清炎性因子指標(biāo)（）

表2 比較血清炎性因子指標(biāo)（）

2.3 不良反應(yīng)

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率3.03%低于對(duì)照組28.13%（P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 比較不良反應(yīng)發(fā)生狀況[n(%)]

3 討論

炎癥性腸病是一種慢性非特異性消化道黏膜炎癥性疾病，發(fā)病緩慢，病程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高[5]，隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)水平及人們生活水平升高，其發(fā)病率及患病率不斷升高。目前潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病發(fā)病機(jī)制尚未明確，認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)及腸道菌群紊亂存在密切關(guān)系[6-7]。對(duì)于輕中度炎癥性腸病患者，既往治療以氨基水楊酸類為主；目前腸道微生物在炎癥性腸病發(fā)病中起到的作用被認(rèn)識(shí)及重視。已有報(bào)告顯示[8-9]，美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，可明顯降低TNF-α、IL-10水平，提高療效，且可減少不良反應(yīng)發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療療效93.94%高于對(duì)照組75%（P<0.05），與上述研究結(jié)果相同，再次表明美沙拉嗪聯(lián)合益生菌治療的優(yōu)勢(shì)。目前認(rèn)為益生菌具有以下作用。①維持生物屏障功能穩(wěn)定：益生菌競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合腸上皮微絨毛上脂質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)，可刺激腸道中固有細(xì)菌增殖，讓致病菌生長(zhǎng)受到影響，阻礙致病菌的侵襲、黏附、定植，穩(wěn)定黏膜生物屏障，并對(duì)病原體侵入黏膜層產(chǎn)生阻擋效果[10]。②腸黏膜免疫屏障功能：益生菌在腸道細(xì)胞免疫、體液免疫、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面均有參與調(diào)節(jié)作用，如調(diào)節(jié)免疫球蛋白分泌，益生菌對(duì)腸上皮TLRs通道產(chǎn)生刺激效果，促進(jìn)APRIL生成，APRIL刺激IgA轉(zhuǎn)變?yōu)镮gA2[11]，進(jìn)而促進(jìn)腸道功能恢復(fù)。

在本研究中，觀察組中IFN-γ、IL-6、TNF-α低于對(duì)照組，且P<0.05，提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，療效可靠，對(duì)減低炎癥因子有明顯促進(jìn)作用?？赡芘c下列因素有關(guān)：益生菌粘附在腸道黏膜表面，對(duì)免疫功能起到調(diào)節(jié)作用，從而改善炎癥癥狀，使炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常。美沙拉嗪的主要成分為5-氨基水楊酸，給藥后，會(huì)在回腸末端和結(jié)腸定向釋放，阻礙過(guò)氧化物酶和白三烯釋放，同時(shí)對(duì)人體血小板活化因子活躍度也有降低作用[12]，抑制巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)至炎癥部位，清除氧自由基等，阻止白細(xì)胞生成炎癥遞質(zhì)，起到抗炎作用。

此外，本研究中觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率3.03%低于對(duì)照組28.13%（P<0.05），表明美沙拉嗪聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的可行性和安全性提高。筆者認(rèn)為可能與以下因素有關(guān)：人體服用益生菌后，益生菌對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬病原菌有促進(jìn)作用，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，促進(jìn)生成非T細(xì)胞依賴性IgA，調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能[13]。美沙拉嗪半衰期大約為1小時(shí)，大約40%的成分會(huì)與血漿蛋白相結(jié)合[14]。此藥物在腸道中代謝后，出現(xiàn)乙?；衔?，半衰期時(shí)間大約為5～10h，此狀況下，大約80%的成分會(huì)與血漿蛋白相結(jié)合[15-16]，此兩者結(jié)合后，發(fā)揮出協(xié)同作用，從而降低治療過(guò)程中不良反應(yīng)。

綜上所述，臨床可考慮采用益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療輕中度炎癥性腸病，相比于單一使用美沙拉嗪藥物，前者可更明顯地改善患者炎性指標(biāo)，降低不良反應(yīng)，療效更理想。