戴藝萍 阮一平 洪富源,*

1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院腎內(nèi)科 (福建 福州 350001)

2.福建省立醫(yī)院腎內(nèi)科 (福建 福州 350001)

1 流行病學(xué)特征

a H U S 是一種由補(bǔ)體失調(diào)引起的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)，以微血管病性溶血性貧血、血小板減少和終末器官(主要是腎臟)損害為主要特點(diǎn)；大多在嬰兒期發(fā)病，兒童的年發(fā)病率為3.3/10萬，在溶血性尿毒綜合征兒童中，典型HUS的比例為85%～90%，aHUS為5%～10%[1]。而成人的年發(fā)病率約2/10萬，25～40歲是高發(fā)年齡，主要誘因是妊娠[2]。約25000例妊娠中有1例發(fā)生這種疾病[3]，診斷最常發(fā)生在產(chǎn)后(94%)、剖宮產(chǎn)后(70%)和未產(chǎn)婦(58%)[4]。 aHUS預(yù)后不良，＞50%的患者發(fā)展為終末期腎病，急性期死亡率高達(dá)25%[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

補(bǔ)體系統(tǒng)旁路激活途徑中的基因突變引起補(bǔ)體過度激活與aHUS的發(fā)生密切相關(guān)。在旁路途徑中[6]，C3通過一系列補(bǔ)體和調(diào)節(jié)因子反應(yīng)，最終膜攻擊復(fù)合物(C5b-9)誕生，后者通過形成膜孔來直接裂解病原體或靶細(xì)胞。在aHUS患者中，補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子變異引起補(bǔ)體激活不受控制。過量的補(bǔ)體沉積于血管內(nèi)皮，損傷血管內(nèi)皮，形成微血栓，腎血管即被破壞。腎臟缺血以及C5b-9攻擊腎小球，導(dǎo)致了腎功能障礙[7]。血小板聚集，形成血栓，血液中血小板減少；血栓和小血管腫脹狹窄擴(kuò)大了血流剪切力，是紅細(xì)胞破壞的主要因素；另外，過敏反應(yīng)毒素、C3a和C5a對吞噬細(xì)胞有強(qiáng)烈的趨化效應(yīng)，吞噬細(xì)胞釋放組胺，導(dǎo)致小血管滲透性增加，造成了腎外器官的水腫[8]。

Lemaire等[9]通過基因測序，發(fā)現(xiàn)aHUS的其他機(jī)制—甘油二酯酰激酶ε(DGKE)基因發(fā)生隱性突變。在上述機(jī)制中，都有DAG-PKC信號通路被激活，進(jìn)而導(dǎo)致血小板被激活、微血管血栓形成、足細(xì)胞損傷以及蛋白尿。

目前發(fā)現(xiàn)與aHUS相關(guān)的基因變異或獲得性抗體效應(yīng)主要

戴藝萍，女，漢族，1997年出生，現(xiàn)就讀于福建醫(yī)科大學(xué)，福建省立醫(yī)院腎內(nèi)科碩士研究生，主要研究腎臟病方向。本科期間取得優(yōu)異成績，多次獲得國家勵(lì)志獎學(xué)金，2021年考入福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院腎臟病方向。

洪富源，男，福建省醫(yī)學(xué)會腎臟病分會主任委員，中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會全國青年委員、中國非公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會腎臟病透析專業(yè)委員會青年委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會整合腎臟病學(xué)分會委員、華東區(qū)腎臟病協(xié)作委員會常委、福建省醫(yī)師協(xié)會腎臟病分會副主任委員、福建省醫(yī)學(xué)會腎臟病分會腹膜透析專業(yè)學(xué)組組長、中華腎臟病雜志、臨床腎臟病雜志編委。目前領(lǐng)導(dǎo)的科室各項(xiàng)臨床指標(biāo)位居福建省前列，成為福建省規(guī)模最大、透析質(zhì)量最好的腹膜透析中心之一。2017科室被評為福建省臨床重點(diǎn)學(xué)科。包括[7,10]如下方面。(1)補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子方面：CFH與宿主細(xì)胞表面的C3b或糖胺聚糖的結(jié)合受損，CFH對C3轉(zhuǎn)化酶的抑制減弱；抗CFH抗體抑制CFH的補(bǔ)體調(diào)節(jié)功能；CFHR1和CFHR5蛋白可能與CFH競爭與細(xì)菌配體和C3b；CFI分泌受損或活性減弱；MCP表達(dá)減少。(2)補(bǔ)體激活因子方面：機(jī)體耐受CFI介導(dǎo)的C3b失活，或形成高活性的C3轉(zhuǎn)化酶；CFB導(dǎo)致超活性的C3轉(zhuǎn)化酶的形成。(3)凝血相關(guān)因子方面：THBD活性降低及TAFI激活減少；DGKE引起血栓形成前因子和血小板活化的上調(diào)；PLG引起纖維蛋白溶解活性降低；其他：INF2等。其中以CFH基因變異和抗CFH抗體為主，它們最終促進(jìn)了血栓形成，導(dǎo)致了aHUS一系列變化。

3 臨床診斷

3.1 臨床表現(xiàn)aHUS患者一般表現(xiàn)為疲乏、面色蒼白、氣促、尿量減少和水腫，大多數(shù)有典型三聯(lián)征。血小板減少通常是輕微的，較少見有皮膚黏膜出血點(diǎn)，15%～20%的患者沒有血小板減少[11]。除了貧血表現(xiàn)，還有血尿或醬油色尿、黃疸、肝大等溶血性貧血的特征性表現(xiàn)。尿量減少、蛋白尿、氮質(zhì)血癥就說明腎功能破壞，少數(shù)伴有高血壓。腎外表現(xiàn)主要包括神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和消化道受累、四肢末梢壞疽、潰瘍、壞死性皮膚病變、心肌缺血或梗死表現(xiàn)。 出現(xiàn)腎外表現(xiàn)的患者比例在成人中為8%～25%，在兒童中為16%～29%[11]。

3.2 鑒別診斷(1)典型溶血尿毒綜合征：又稱產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌溶血尿毒綜合征(STEC-HUS)，多見于兒童。嚴(yán)重的腹瀉或血便是主要鑒別點(diǎn)，糞便培養(yǎng)能分離出產(chǎn)志賀毒素大腸埃希菌，或者抗內(nèi)毒素抗體IgM檢測陽性；STEC-HUS通常在腹瀉發(fā)病后的1周(5～13d)內(nèi)發(fā)生，此時(shí)腹瀉多已經(jīng)好轉(zhuǎn)[12]。大多數(shù)兒童從發(fā)作到恢復(fù)，只要解決急性腎損傷，很少有后遺癥發(fā)生。

(2)血栓性血小板減少性紫癜(TTP)：除微血栓形成、血小板減少之外，還有典型的紫癜性皮疹，多見于15～50歲女性；TTP主要是由于ADAMTS-13的丟失引起的，后者是一種可以切割血管性血友病因子的金屬蛋白酶，因此，先天性TTP的患者ADAMTS13的活性降低，且常低于正常值的10%；該酶活性降低也可見于部分獲得性TTP患者，且血清抗ADAMTS13 抗體陽性[12]。此外，多數(shù)TTP患者的sCr＜2.26mg/dL 、PLT＜30×109個(gè)/L; 而aHUS患者通常sCr＞2.26mg/dL 、PLT＞30×109個(gè)/L[9]。

(3)繼發(fā)性HUS：沒有致病或可能致病的遺傳變異，由自身免疫性疾病、干細(xì)胞或器官移植、惡性高血壓、血管炎、惡性腫瘤、不明原因腎小球疾病、腎皮質(zhì)壞死、或使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、可卡因、絲裂霉素、干擾素、吉西他濱、奎寧等條件觸發(fā)表型HUS發(fā)生，在停藥或是消除觸發(fā)條件可見HUS的好轉(zhuǎn)[13]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(1)溶血性貧血：外周血Hb＜100g/L、網(wǎng)織紅細(xì)胞升高、間接膽紅素升高、LDH＞460U/L，Coombs'試驗(yàn)陰性；(2)血小板減少：PLT＜150×109個(gè)/L；(3)急性腎功能衰竭：血清Cr升高大于正常水平的1.5倍、胱抑素C升高[2,13]。

目前還沒有特異性的生物標(biāo)志物來證實(shí)aHUS的臨床診斷。腎臟活檢病理不具特異性，不推薦通過病理確定診斷。當(dāng)臨床考慮aHUS時(shí)，建議采用多種特異性蛋白檢測方法如下：定量補(bǔ)體成分及其調(diào)節(jié)因子(CFH、C3、CFI、MCP、C4和CFB)、補(bǔ)體活性標(biāo)記物(CH50和AH50)、篩選抗CFH自身抗體。然而，即使這些因素在正常范圍內(nèi)，也不排除aHUS的診斷。對已知引起aHUS的基因(CFH、CFI、MCP、C3、CFB、THBD、DGKE和CFHR)進(jìn)行基因篩查，對于確定aHUS的臨床診斷、確定治療策略以及評估預(yù)后和預(yù)后具有重要意義[7]。首發(fā)aHUS患者還應(yīng)行志賀毒素大腸桿菌檢查及ADAMTS13活性以排除TTP和STEC-HUS[14]。

4 治療方法

目前針對aHUS的策略主要包括：血漿療法、器官移植、補(bǔ)體調(diào)節(jié)療法、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療法以及綜合對癥治療。

4.1 血漿療法血漿療法包括血漿置換、連續(xù)性腎臟替代治療、血漿輸注等，將血液里的自身抗體和過量的補(bǔ)體成分清除，補(bǔ)充消耗的補(bǔ)體成分，從而削弱它們對機(jī)體的各種反應(yīng)及損害。血漿療法一般在確診后24h內(nèi)開始，通常包括每天交換(1.5倍血漿容量，60mL/kg)至少5d，當(dāng)PLT＞100×109個(gè)/L，裂細(xì)胞＜2%持續(xù)2d時(shí)，改成隔天，最后每周2次[15]。在補(bǔ)體阻斷治療之前，血漿輸注或血漿置換和支持性治療是aHUS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，血漿療法不能治療aHUS潛在的病理，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后欠佳，必須盡早采用抑制抗體生成的免疫抑制療法[16]。

4.2 器官移植由于疾病復(fù)發(fā)、移植物丟失和危及生命的并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)，長期以來aHUS患者被認(rèn)為不符合腎移植條件。Ardissino等[17]發(fā)現(xiàn)未接受預(yù)防的aHUS腎移植患者和接受血漿置換預(yù)防的患者每10年累積觀察的復(fù)發(fā)率分別為0.81、3.1，而接受依庫珠單抗預(yù)防的患者的復(fù)發(fā)率為0；對既往有接受腎移植的aHUS病史的患者預(yù)防性使用依庫珠單抗，可改善腎移植預(yù)后，腎移植從此有了保障。因此，對于進(jìn)入終末期腎病的患者，可考慮腎移植。由于多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子在肝臟合成，對于存在CFH或CFI 突變的終末期腎病患者，聯(lián)合肝移植不失為一種更完善的策略[18]。

4.3 補(bǔ)體調(diào)節(jié)療法

4.3.1 依庫珠單抗 依庫珠單抗，一種重組人源型抗C5單克隆抗體，屬于短效C5抑制劑，從抑制C5裂解形成C5a和C5b入手，使之無法形成C5b-9，從而防止補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活[18]。只要是補(bǔ)體異常介導(dǎo)的血栓性微血管病，它都能強(qiáng)力攻克，可改善aHUS患者的預(yù)后。2011年，它正式被用于治療aHUS，目前是C3、CFB、CFI或CFH突變患者的首選治療措施[19]。Gupta等[4]研究發(fā)現(xiàn)，相較于未接受依庫珠單抗治療的女性，首次妊娠相關(guān)aHUS患者接受依庫珠單抗治療的明顯預(yù)后更佳。Legendre等[20]前瞻性試驗(yàn)依庫珠單抗治療aHUS的100例患者中發(fā)生了2例腦膜炎球菌感染，依庫珠單抗治療aHUS的主要風(fēng)險(xiǎn)從中暴露，因此，對接受依庫珠單抗治療的患者必須進(jìn)行特異性腦膜炎球菌預(yù)防。

Legendre等[20]的前瞻性臨床試驗(yàn)表明，對有腎移植史的患者進(jìn)行依庫珠單抗治療可降低aHUS復(fù)發(fā)導(dǎo)致移植物丟失的風(fēng)險(xiǎn)，并使移植腎功能及PLT持續(xù)改善。但改善程度較低，這可能在某種程度上是由于與移植相關(guān)的因素(如缺血和再灌注損傷、移植物功能延遲、免疫抑制劑的潛在腎毒性)。同時(shí)也表明，腎移植患者依庫珠單抗治療需要更長時(shí)間。

依庫珠單抗治療，大多數(shù)指南建議行終身治療，但Wijnsma等[5]回顧性研究了2012年至2016年20名接受了依庫珠單抗治療的aHUS患者。依庫珠單抗在所有患者中逐漸減量并在17名患者中停用。其中5名aHUS 患者復(fù)發(fā)，重啟治療后未發(fā)現(xiàn)蛋白尿或進(jìn)行性腎功能不全等后遺癥。總共13名沒有aHUS復(fù)發(fā)的患者停用了依庫珠單抗，其中5名在超過1年的時(shí)間內(nèi)無后遺癥。Palma等[21]關(guān)于巴西34名aHUS病人在使用依庫珠單抗治療的研究，發(fā)現(xiàn)不論何種基因變異，停用依庫珠單抗后，約30%復(fù)發(fā)。 Fakhouri等[22]在一項(xiàng)前瞻性多中心研究中提供了證據(jù)，證明大多數(shù)aHUS患者一旦完全緩解，停用依庫珠單抗是安全的；總的來說，停用依庫珠單抗后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜25%，但在至少1個(gè)補(bǔ)體基因存在罕見變異的患者中，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)50%?；谘a(bǔ)體遺傳學(xué)的aHUS患者停用依庫珠單抗的策略是合理和安全的，這樣改善了大多數(shù)aHUS患者的生活質(zhì)量和管理，同時(shí)降低了治療成本。

4.3.2 雷夫利珠單抗 雷夫利珠單抗是首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療aHUS的長效C5抑制劑，它是由依庫珠單抗改動，半衰期較依庫珠單抗長，可根據(jù)體重將維持劑量從每2～3周延長至每4～8周[23]。在第一次給藥后立即達(dá)到穩(wěn)定的治療血清濃度，并持續(xù)整個(gè)治療期間，平均半衰期約50d。在兩項(xiàng)大型的3期研究中，在整個(gè)26周的初級治療期間，雷夫利珠單抗q8w實(shí)現(xiàn)了即時(shí)、完全和持續(xù)的C5補(bǔ)體抑制[24]。而Kulasekararaj等[25]關(guān)于對比雷夫利珠單抗與依庫珠單抗在治療PNH的研究，發(fā)現(xiàn)頭痛在兩者中均較常見(雷夫利珠單抗26.8%；依庫珠單抗17.3%)，沒有發(fā)生腦膜炎球菌感染或因不良事件而停藥。Barbour等[26]的研究表明雷夫利珠單抗可迅速改善血液學(xué)和腎臟參數(shù)，對患有aHUS的嬰幼兒，使用補(bǔ)體抑制劑沒有特殊的安全性問題。G?ckler等[3]關(guān)于雷夫利珠單抗治療由妊娠引起的aHUS的前瞻性研究，根據(jù)患者的體重40～60kg、60～100kg、≥100kg，病人第1d的雷夫利珠單抗的靜脈負(fù)荷劑量依次為2400mg、2700mg、3000mg。在第15d以及之后每8周的維持劑量依次為3000mg、3300mg、3600mg ，總共183d的研究表明雷夫利珠單抗治療可立即完全抑制C5，使aHUS患者臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善。

此外，在英國、美國、意大利、德國，雷夫利珠單抗的總治療持續(xù)時(shí)間少于依庫珠單抗的1/3。因?yàn)槟茉诩疫M(jìn)行雷夫利珠單抗的輸注，與依庫珠單抗相比，雷夫利珠單抗對四個(gè)國家生產(chǎn)力損失的影響降低了約70%[27]，它不僅顯著縮短了總治療時(shí)間，還降低了治療成本[28]，未來可能替代依庫珠單抗，成為一線治療用藥。

4.4 免疫抑制療法利妥昔單抗是一種人鼠嵌合的CD20單克隆抗體，通過結(jié)合B細(xì)胞，促其溶解，從而減少自身抗體的產(chǎn)生；此外，在足細(xì)胞中，利妥昔單抗可通過保護(hù)足細(xì)胞酸性鞘磷脂酶樣磷酸二酯酶(SMPDL-3b)，避免肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑，從而減少蛋白質(zhì)從腎小球漏出[29]。Fox等[30]發(fā)現(xiàn)，一開始就使用利妥昔單抗的aHUS患者，復(fù)發(fā)概率降低，因此可用于難治性aHUS。蒲金赟等[31]報(bào)道的一例抗CFH抗體相關(guān)性aHUS在血漿置換聯(lián)合激素沖擊治療后，先后采用霉酚酸酯序貫治療3個(gè)月、“潑尼松 、他克莫司 、霉酚酸酯”多靶點(diǎn)方案維持治療3個(gè)月后，尿蛋白仍無明顯下降，最終再行血漿置換5次后，采用“潑尼松、他克莫司、利妥昔單抗”方案維持治療，1個(gè)月后即未再檢出尿蛋白；在2年定期監(jiān)測中，無補(bǔ)體活化，未再發(fā)生溶血，腎功能穩(wěn)定，尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰。在將霉酚酸酯改成利妥昔單抗后，療效顯著，這說明了利妥昔單抗對于難治性抗CFH抗體相關(guān)性aHUS，有較好的療效，但由于其僅是個(gè)例報(bào)道，其長期預(yù)后和安全性、作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 論

aHUS作為一種罕見疾病，目前國內(nèi)外對此病的機(jī)制與治療方面的文章雖不少見，但是可發(fā)現(xiàn)多數(shù)為病例報(bào)道，較少有多中心對照試驗(yàn)。在治療方面，近年發(fā)展了新藥物，如雷夫利珠單抗，其用法、療程、如何發(fā)揮最大療效仍需臨床實(shí)踐后不斷完善。也有老藥新用，例如利妥昔單抗，聯(lián)合激素、他克莫司可能是針對難治性aHUS的好方法，對于其作用機(jī)制、用法、療程、療效，仍需大量臨床實(shí)踐才能得出更完整的答案。而能否通過基因敲除、基因修復(fù)等手段來一次性治療aHUS，需要未來更多的人共同研究。