張秀珍 袁鳳易 徐 丹 吳 炎 徐 平

深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 (廣東 深圳 518020)

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)是指因?qū)δ撤N藥物過敏而導(dǎo)致的嚴(yán)重皮疹，伴有嗜酸性粒細胞增多及系統(tǒng)性癥狀的疾病，因此又名為伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹。據(jù)估計DIHS發(fā)病率約為0.9 每100,000人，死亡率高達5%～20%[1]。有少量病例報道提示DIHS后可繼發(fā)自身免疫性內(nèi)分泌疾病包括暴發(fā)性1型糖尿病(FT1DM)、自身免疫性甲狀腺疾病等，另外有繼發(fā)風(fēng)濕免疫病及血液系統(tǒng)疾病的個案報道。本文對我院收治的1例DIHS導(dǎo)致FT1DM、毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)及純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)伴胸腺瘤的病例進行報道，并通過對2000年至2020年中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中文文獻數(shù)據(jù)庫及Pubmed數(shù)據(jù)庫可搜尋的相關(guān)文獻進行分析總結(jié)，以提高廣大臨床醫(yī)師對該類疾病的認識及診治水平。

1 資料與方法

1.1 病例資料病史 患者女性，18歲，主因“反復(fù)發(fā)熱20余天，皮疹18d。”于2019年07月03日入住我院感染科?；颊咴谌朐呵?月于深圳市康寧醫(yī)院診斷“躁狂癥”，開始口服“丙戊酸鈉500mg bid”治療，用藥1周后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達39.1℃，并逐漸出現(xiàn)顏面、軀干及四肢彌漫性麻疹樣皮疹伴瘙癢，停藥后皮疹稍好轉(zhuǎn)，體溫有所下降，后改為口服“奧氮平、碳酸鋰緩釋片”治療，情緒穩(wěn)定，皮疹有所反復(fù)，以腹部及四肢為主。入住我院感染科后完善實驗室檢查：凝血酶時間測定21.40s(對照+-3s) PTA 31%(70%～130%)；嗜酸性粒細胞比值 27.5%(0.5%～5%)；總膽紅素152.6μmol/L(1.7～20μmol/L)；谷丙轉(zhuǎn)氨酶869.7U/L(0～40U/L)，谷草轉(zhuǎn)氨酶630U/L(0～45U/L)；乳酸脫氫酶1272U/L(110～240)；降鈣素原1.23ng/mL(＜0.05ng/mL)，CRP 31.46mg/L(＜5mg/L)?？紤]診斷“藥物超敏反應(yīng)綜合征”，予以地塞米松抗過敏及護肝等治療，治療期間監(jiān)測血糖、甲狀腺功能正常，TSH受體抗體(TRAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陰性，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院時予甲潑尼龍24mg qd(建議后每3日減量4mg至停用)及護肝等治療?；颊叱鲈?周后無明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐，伴口干、多飲、多尿，再次入住我院感染科。

否認其他食物、藥物過敏史。既往史、個人史、月經(jīng)史、婚育史無特殊。否認糖尿病家族史。

體格檢查，體溫 3 6.7 ℃，心率1 0 3 次/分，血壓(1mmHg=0.133kPa)101/78mmHg，皮膚黏膜稍脫水，腹部及四肢可見少許紅色斑丘疹，壓之可褪色，心肺聽診無特殊，肝脾肋下未觸及。

入院后完善相關(guān)檢查：血鉀4.93mmol/L，血鈉135 mmol/L，血氯 94.7↓mmol/L，二氧化碳結(jié)合力9.7↓↓mmol/l，靜脈血葡糖48.95↑↑mmol/L；血清β-羥丁酸2.17mmol/L，空腹C-肽0.13ng/mL，HbA1c 6.5%，谷氨酸脫羧酶抗體34.4IU/mL(＜10IU/mL)，TSH0.90mIU/L↓(1.01-2.48mIU/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、TRAb、TPOAb正常。

1.2 文獻檢索方法使用“藥物超敏反應(yīng)綜合征”“伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹”和“糖尿病”為檢索詞，分別搜索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中文文獻數(shù)據(jù)庫，以 “druginduced hypersensitivity syndrome”“drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms” “diabetes mellitus”為檢索詞，檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，限定時間為2000年至2020年，篩選相關(guān)文獻并總結(jié)病例特點。

2 結(jié) 果

2.1 診療經(jīng)過及隨訪結(jié)果入院后考慮診斷“糖尿病酮癥酸中毒(DKA)”，經(jīng)會診后轉(zhuǎn)入內(nèi)分泌科進一步診治，診斷“FT1DM、DKA、DIHS”，予補液消酮、胰島素降糖、甲潑尼龍抗過敏等治療，經(jīng)上述治療后患者血糖平穩(wěn)，血酮轉(zhuǎn)陰，皮疹有所好轉(zhuǎn)后出院，建議監(jiān)測血糖、甲功。

后續(xù)隨訪：患者出院1月后門診復(fù)查TSH＜0.01↓mIU/L，F(xiàn)T3 9.490↑pmol/L(3.28～6.47 pmol/L)，F(xiàn)T4 22.37↑pmol/L(7.64～16.03 pmol/L)，TRAb 33.80↑IU/L(＜1.75 IU/L)，伴怕熱、多汗，診斷“Graves病”，門診行放射性碘治療?；颊叱鲈?月后主因“頭暈乏力半月余，加重6d”入住我院血液科，查血紅蛋白濃度71.00g/L，骨髓涂片示：骨髓增生活躍，粒巨二系增生，紅系增生減低，不除外純紅細胞再生障礙性貧血(PRCA)，流式細胞學(xué)檢查未見異常表型細胞。確診“PRCA”，予成分輸血及潑尼松沖擊治療，血紅蛋白穩(wěn)定于70g/L左右，病情穩(wěn)定；期間胸部CT發(fā)現(xiàn)前縱隔軟組織密度影，轉(zhuǎn)胸外科，全麻下行經(jīng)胸腔鏡胸腺擴大切除術(shù)，術(shù)后病理：(前縱隔腫物)病變符合胸腺組織增生。

2.2 文獻復(fù)習(xí)結(jié)果檢索2000年至2020年發(fā)表在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中文文獻數(shù)據(jù)庫以及PubMed的相關(guān)文獻， DIHS后繼發(fā)1型糖尿病(T1DM)共36例，其中經(jīng)典型T1DM共5例(13.9%)，F(xiàn)T1DM 31例(86.1%)。患者病例特征詳見表1，其中患者致敏藥物分布情況詳見圖1。在21例提及受累器官的病歷報告中，最常見的受累器官為肝臟，其次為肝腎同時受累。致敏藥物包括：最常見的致敏藥物是抗生素類(9例，25%)，其中3例為米諾環(huán)素，1例為紅霉素，1例為阿奇霉素，1例為哌拉西林他唑巴坦，1例為阿奇霉素，1例為磺胺甲噁唑，1例為奧硝唑。其次為抗癲癇類藥物(8例，22%)，其中5例為卡馬西平，1例為苯巴比妥，1例為苯妥英鈉，1例為唑尼沙胺。其他致敏藥物包括抗心律失常藥物5例(均為美西律)，砜類抑菌劑4例(均為氨苯砜)，別嘌呤醇3例，非甾體抗炎藥3例，柳氮磺胺吡啶2例，抗甲亢藥物1例，1例未找到明確的致敏藥物(表1)。DIHS后發(fā)生T1DM的間隔時間中位數(shù)是1個月，間隔時間跨度為最短10d到最長的7個月，當(dāng)中80.6%(29例)為酮癥或酮癥酸中毒起病。伴發(fā)其他內(nèi)分泌疾病中最常見的是甲狀腺疾病(7例)，其中3例伴發(fā)一過性甲狀腺毒癥，2例伴發(fā)Graves病，2例伴發(fā)橋本氏甲狀腺炎。25例患者進行了人皰疹病毒6型(HHV-6)、柯薩奇病毒、人巨細胞病毒(HCMV)等病毒檢測，其中HHV-6抗體陽性為16例，CMV病毒抗體陽性6例，其他如柯薩奇病毒陽性病例(1例)也有報道。

圖1 36例藥物超敏反應(yīng)綜合征導(dǎo)致1型糖尿病患者的致敏藥物分布圖

表1 36例DIHS后繼發(fā)T1DM患者臨床特征及致敏藥物

3 討 論

DIHS是一種罕見、嚴(yán)重的特異性藥物不良反應(yīng)。由于目前國際上尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，在國內(nèi)外診療基礎(chǔ)上結(jié)合中國人群臨床特征, 我國專家提出以下DIHS的診斷共識：(1)遲發(fā)性皮疹：從服藥到皮疹出現(xiàn)時間大于3周；(2)淋巴結(jié)腫大：≥2個部位的淋巴結(jié)腫大；(3)發(fā)熱：體溫＞38℃；(4)內(nèi)臟損害：ALT為正常值2倍以上、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎或心肌炎；(5)血液學(xué)異常：白細胞升高或降低，嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L或不典型淋巴細胞＞5%；(6)復(fù)發(fā)病程：盡管停用誘發(fā)藥物并給予治療，疾病仍出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重。符合前5條可確診DIHS[2]。

本研究就過去20年報道的36例DIHS后繼發(fā)T1DM的病例進行回顧分析發(fā)現(xiàn)，常見的致敏藥物為抗生素及抗癲癇類藥物，與Nam等[3]一項針對45例DIHS患者致敏藥物分析結(jié)果類似，未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致T1DM的DIHS致敏藥物種類存在特殊性。目前認為，引起DIHS的抗癲癇藥物多見于芳香族類，而本例病例中患者致敏藥物考慮為丙戊酸鈉，為臨床常用的廣譜非芳香族抗癲癇藥，引起DIHS的報道實屬罕見。

迄今為止，DIHS的發(fā)病機制尚未完全了解。目前較為公認的免疫發(fā)病機理有三大學(xué)說：抗原提呈學(xué)說，遺傳學(xué)說和病毒再活化學(xué)說。研究顯示，DIHS是T細胞介導(dǎo)的延遲超敏反應(yīng)，由小分子藥物、人類白細胞抗原(HLAs)和T細胞受體之間的相互作用引起[4]。調(diào)節(jié)性T(T-reg)細胞在DIHS急性期顯著增加，使得免疫抑制增強，導(dǎo)致體內(nèi)如HHV-6等病毒可不受控制地重新激活。研究發(fā)現(xiàn)，在DIHS緩解后 T-reg細胞失去了抑制細胞因子產(chǎn)生和增殖效應(yīng)T細胞的能力，最終導(dǎo)致了自身免疫性疾病發(fā)生[5]。由于僅有小部分DIHS患者出現(xiàn)自身免疫性疾病，所以應(yīng)該與遺傳易感的HLA基因相關(guān)。既往藥物基因組學(xué)研究結(jié)果也印證了此觀點。例如在中國人群中發(fā)現(xiàn)，HLA-B＊15：02與卡馬西平相關(guān)的Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥(SJS/TEN)[6]，HLA-B＊58：01與別嘌醇導(dǎo)致的嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)[7-8]，以及HLA13:01與抗癲癇類藥物引起皮膚型藥物不良反應(yīng)[9]。此后，越來越多的特異性I類和/或II類HLA等位基因被報道與藥物過敏反應(yīng)相關(guān)，這些關(guān)聯(lián)通常存在藥物和種族特異性[10-11]。由于經(jīng)典型自身免疫性T1DM與DIHS相關(guān)的病例數(shù)量有限，沒有特異性HLA相關(guān)的討論。一些研究表明DQA1＊0303、DQB1＊0401和HLAB62與DIHS后繼發(fā)FT1DM有關(guān)[12-13]。

然而抗原提呈和遺傳學(xué)說均不能完全解釋DIHS病程的復(fù)發(fā)性和遲發(fā)性自身免疫性疾病的發(fā)生。近年來，病毒再活化學(xué)說越來越被人們所認同及重視。研究顯示，DIHS是幾種皰疹病毒和綜合免疫反應(yīng)(包括藥物特異性免疫反應(yīng)和抗病毒免疫反應(yīng))之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，每種免疫反應(yīng)都可能是由不同類型的免疫細胞所介導(dǎo)。CD4和CD8 T細胞均被認為參與DIHS的發(fā)病，但起著不同的作用。CD4 T細胞主要是對藥物抗原產(chǎn)生藥物過敏反應(yīng)，然后針對病毒感染細胞的特異性CD8 T細胞出現(xiàn)，導(dǎo)致組織損傷[14-15]。既往研究顯示，在DIHS患者血液、皮膚[16]、淋巴結(jié)[17]，甚至受累器官活體標(biāo)本[18]均可以檢測到HHV-6DNA或HHV-6抗原，提示HHV-6的再激活可能與DIHS患者各種臨床癥狀的出現(xiàn)有關(guān)，如器官衰竭、皮疹和淋巴結(jié)病。更進一步研究顯示，病毒再活化可能與DIHS后繼發(fā)自身免疫性疾病相關(guān)。

目前報道的繼發(fā)于DIHS的自身免疫性疾病包括自身免疫性甲狀腺疾病、T1DM、自身免疫性溶血、斑禿等，可出現(xiàn)在DIHS急性癥狀緩解后的數(shù)月甚至數(shù)年之間，因此兩者之間的關(guān)聯(lián)在臨床上容易被忽略。本研究分析顯示，DIHS后發(fā)生T1DM的間隔時間中位數(shù)是1個月，間隔時間跨度為最短10d到最長的7個月，當(dāng)中大部分為FT1DM，僅少數(shù)為經(jīng)典免疫型T1DM。FT1DM是T1DM的亞型，屬于特發(fā)性T1DM，該病患者以嚴(yán)重高血糖為主要表現(xiàn)，伴嚴(yán)重胰島素缺乏，而HbA1c僅輕度升高或正常，糖尿病自身抗體多為陰性。早在2012年Onuma等報道了在日本746例DIHS患者中，有4例在3年內(nèi)出現(xiàn)FT1DM，其發(fā)生率為0.54%，明顯高于普通人群該病的發(fā)生率(0.01%)[12]。另外一項關(guān)于DIHS患者后遺癥的調(diào)查顯示， F1DM患病率為3.45%(5/145)[19]。

FT1DM的發(fā)病機制現(xiàn)尚未清楚，目前認為病毒感染在其發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用，而FT1DM作為DIHS后遺癥的發(fā)病機制更是十分復(fù)雜。既往研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1DM 病毒抗體滴度升高,包括柯薩奇病毒、腮腺炎病毒、甲型肝炎病毒、細小病毒、副流感病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒及艾柯病毒等,提示病毒感染與FT1DM的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[20-21]。本研究顯示在DIHS后繼發(fā)FT1DM患者中HHV-6抗體陽性率最高，與Cacoub等研究70例DIHS病例中有56例HHV-6陽性(高達80%)相一致[22]。HHV-6是一種嗜淋巴病毒，主要感染T淋巴細胞。在其基因組的末端區(qū)域具有端粒樣重復(fù)，通過一種獨特的病毒潛伏機制，整合到宿主的端粒中，一旦這些T細胞被激活，可發(fā)生針對特定的皰疹病毒的細胞和體液免疫應(yīng)答。Miyagawa等報道了3例DIHS病例，在DIHS緩解后很長一段時間(長達700d)仍可以在外周血T淋巴細胞中檢測到HHV -6 DNA[23]。然而Yoneda等在一例DIHS后繼發(fā)FT1DM患者胰腺活檢組織的胰島細胞區(qū)未發(fā)現(xiàn)HHV-6感染，而是發(fā)現(xiàn)了0.2%的α細胞受HCMV感染，且HCMV陽性胰島炎癥細胞浸潤較HCMV陰性者增加，提示HCMV感染的α細胞產(chǎn)生對HCMV特異性的免疫應(yīng)答，然后擴散到附近的β細胞或HCMV感染直接破壞β細胞[24]。此前也有報道稱，人β細胞可感染HCMV[25]。因此，病毒感染及病毒再活化對DIHS后繼發(fā)T1DM的具體機制仍有待進一步深入研究。

本報告的一例DIHS患者在后續(xù)隨訪過程中出現(xiàn)PRCA及胸腺瘤的罕見病例，經(jīng)過查閱文獻，未見DIHS后引起PRCA的報道，但有胸腺瘤合并PRCA及T1DM的零星病例報道，具體發(fā)病機制未明。胸腺作為中樞免疫器官，既是T淋巴細胞分化發(fā)育的場所，同時對機體的免疫調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用。亦有學(xué)者提出， PRCA與胸腺瘤為相對獨立的疾病，可能是由于病毒感染導(dǎo)致針對紅系造血系統(tǒng)的自身免疫疾病的發(fā)生[26]。因此，胸腺瘤的存在，與DIHS后繼發(fā)自身免疫性疾病是否存在關(guān)聯(lián)，目前尚無報道，有待更多臨床數(shù)據(jù)及進一步研究。

迄今，DIHS的診治仍充滿挑戰(zhàn)性，究其原因，主要有以下幾點。(1)診斷延遲性：臨床癥狀出現(xiàn)相對較晚，可能被誤以為與用藥無關(guān)的疾?。?2)病程演變與波動，即使在停止使用致敏性藥物后臨床癥狀仍可持續(xù)；(3)臨床表現(xiàn)多樣性及病情嚴(yán)重程度不一，自身免疫性疾病可出現(xiàn)在臨床癥狀完全緩解以后很長時間內(nèi)。FT1DM是DIHS的遲發(fā)性后遺癥，常以酮癥酸中毒起病，一旦出現(xiàn)將嚴(yán)重影響患者預(yù)后。臨床上應(yīng)對DIHS緩解患者進行長期隨訪，以便早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)自身免疫性后遺癥。鑒于HHV-6感染與F1DM之間的聯(lián)系，建議DIHS患者應(yīng)進行HHV-6檢查，為后續(xù)隨訪提供臨床依據(jù)。未來應(yīng)進一步探究FT1DM和經(jīng)典型T1DM的遺傳關(guān)聯(lián)、致病性藥物與病毒活化等具體機制及相關(guān)危險因素，以期闡明DIHS后繼發(fā)T1DM的發(fā)病機制，有助于發(fā)現(xiàn)DIHS后需長期監(jiān)測自身免疫性標(biāo)志物及內(nèi)分泌器官功能的高?；颊?。