脂肪肝分為酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，NAFLD是指脂肪細(xì)胞在肝臟處積聚而發(fā)展為脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化和肝纖維化甚至到癌變的過程

。目前NAFLD患者已經(jīng)超過乙型肝炎患者，成為了我國(guó)第一大肝病。NAFLD與2型糖尿病、血脂異常、高血壓和代謝類疾病的高發(fā)密切相關(guān)，且與心腦血管疾病的危險(xiǎn)升高具有一定的相關(guān)性

。氧化應(yīng)激是由于刺激而引起的氧化和抗氧化失衡的一系列反應(yīng)狀態(tài)

。肝細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、丙二醛(MDA)等過氧化物增多，可以導(dǎo)致肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、壞死甚至是纖維化

。同時(shí)氧化應(yīng)激能夠激活信號(hào)通路，介導(dǎo)血管壁發(fā)生一系列變化，影響了血管的正常結(jié)構(gòu)和功能，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展

。血清淀粉樣蛋白A(SAA)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)是肝臟合成的急性反應(yīng)蛋白，大量炎癥因子的分泌能夠啟動(dòng)肝細(xì)胞中的SAA 和CRP分泌，可以反應(yīng)局部炎癥的程度

。但目前仍未出現(xiàn)過NAFLD病情嚴(yán)重程度與氧化應(yīng)激、SAA、CRP水平、腦動(dòng)脈硬化相關(guān)性的報(bào)道。所以本研究觀察不同程度NAFLD患者血清中的氧化應(yīng)激，并分析氧化應(yīng)激、SAA、CRP表達(dá)與腦動(dòng)脈硬化的關(guān)系，旨在為腦動(dòng)脈硬化的預(yù)防以及治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年1月到2020年1月消化內(nèi)科診斷為NAFLD的患者227例，其中輕度NAFLD患者116例，中度NAFLD患者74例，重度NAFLD患者37例，并選49例為健康對(duì)照組，年齡為(50.88±8.94)歲。

現(xiàn)階段在泰煤家園改造中居民參與有效性不高：主要表現(xiàn)為一是居民參與主體缺乏組織性；二是居民參與領(lǐng)域信息不對(duì)稱；三是居民參與方式較為被動(dòng)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)CT檢測(cè)確認(rèn)為NAFLD患者(即符合規(guī)定CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0)，并依據(jù)《2017年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)非酒精性脂肪性肝病診療指導(dǎo)》標(biāo)準(zhǔn)

及《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》標(biāo)準(zhǔn)

，符合規(guī)定CT檢測(cè)：肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，<0.7但大于0.5者為中度，0.5者為重度NAFLD。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①男性攝入酒精量每周≥140 g，女性攝入酒精量每周≥70 g；②病毒性和酒精性肝炎以及自身免疫性肝病等；③嚴(yán)重的心臟、肺部疾病、腎功能不全患者；④惡性腫瘤、代謝類疾病和精神疾病患者。本研究已通過我院倫理委員會(huì)倫理審查及批準(zhǔn)，患者以及家屬簽字確認(rèn)同意。

（二）營(yíng)業(yè)總成本。1—8月，國(guó)有企業(yè)營(yíng)業(yè)總成本355739.5億元，增長(zhǎng)9.7%，其中銷售費(fèi)用、管理費(fèi)用和財(cái)務(wù)費(fèi)用分別增長(zhǎng)7.1%、9.6%和14%。中央企業(yè)205109.8億元，增長(zhǎng)9.9%，其中銷售費(fèi)用、管理費(fèi)用和財(cái)務(wù)費(fèi)用分別增長(zhǎng)6.5%、9.2%和9.3%。地方國(guó)有企業(yè)150629.7億元，增長(zhǎng)9.3%，其中銷售費(fèi)用、管理費(fèi)用和財(cái)務(wù)費(fèi)用分別增長(zhǎng)7.9%、10%和18.2%。

1.4.2 血樣采集 所有對(duì)象入院1 d后無(wú)高脂飲食，空腹10 h以上，清晨抽血靜脈血10 ml，檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)，采用邁瑞B(yǎng)S-280全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TG、TC、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、GGT。

2.4 脂肪肝嚴(yán)重程度和腦動(dòng)脈硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析 見表4。健康對(duì)照組、輕度、中度、重度NAFLD組患者腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生率分別為0%、0%、9.46%和24.32%；在多變量logistic回歸分析中發(fā)現(xiàn)，不同程度脂肪肝患者的BMI、脂質(zhì)代謝指標(biāo)(TG、TC、HDL-C、ALT、AST)、氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)(MDA、NO、SOD、GPx、GSH)、炎性因子(SAA、CRP、INF-a、IL-6、MCP-1和PAI-1)是腦動(dòng)脈硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素，具有相關(guān)性(

<0.05)，不同程度NAFLD患者的氧化應(yīng)激GGT、CAT、GST與腦動(dòng)脈硬化無(wú)相關(guān)性(

>0.05)。

1.4 研究方法

1.4.3 氧化應(yīng)激標(biāo)記物檢測(cè) 血液樣本經(jīng)過離心處理，離心率為3 000r/min，離心時(shí)間20 min，分離出血漿，化學(xué)比色法檢測(cè)丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性，采用α-萘氨顯色法檢測(cè)血漿中一氧化氮(NO)的含量，采用過氧化氫與乙酸-重鉻酸鉀反應(yīng)顯色比色法檢測(cè)過氧化氫酶(CAT)活性，用改良Hafeman氏比色法檢測(cè)谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性，用DTNB顯色法檢測(cè)谷胱甘肽(GSH)活性，用谷胱甘肽-氯二硝基苯顯色法谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)活性， 所有試劑盒均有由南京建成生物工程研究所提供。

維修決策的優(yōu)化目標(biāo)是使全周期期望維修費(fèi)率最低。本節(jié)計(jì)算全周期期望維修費(fèi)率，并尋求使其最低的最優(yōu)參數(shù)m*和N*。

1.4.4 炎癥因子檢測(cè) 血液樣本經(jīng)過離心處理，離心率為2 000 r/min，離心時(shí)間30 min，取血清，使用免疫定時(shí)散色比濁法測(cè)定SAA，采用ELISA法腫瘤壞死因子(INF-a)、白介素-6(IL-6)、纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平，采用散射比濁法檢測(cè)CRP。試劑盒均由北京福瑞生物工程公司提供，按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行嚴(yán)格操作。

2 結(jié)果

2.2 血清中氧化應(yīng)激標(biāo)記物的表達(dá) 見表2。輕度、中度、重度NAFLD組患者的MDA、NO的水平較健康對(duì)照組顯著升高(

<0.05)，且三組NAFLD患者之間比較具有顯著性差異(

<0.05)，而輕度、中度、重度NAFLD患者的SOD、CAT、GPx、GSH、GST水平較健康對(duì)照組明顯降低(

<0.05)，且三組NAFLD患者之間比較具有顯著性差異。

改革開放40年，印刷產(chǎn)業(yè)引進(jìn)先進(jìn)的技術(shù)、設(shè)備、管理，得以跨越式發(fā)展，這正是我們常說(shuō)的“后發(fā)優(yōu)勢(shì)”。當(dāng)打開國(guó)門，看到工業(yè)化國(guó)家的自然環(huán)境，要求我們現(xiàn)實(shí)發(fā)展中的環(huán)境要對(duì)標(biāo)今天的現(xiàn)代化國(guó)家，這就是“后發(fā)劣勢(shì)”。

2.1 一般資料 見表1。四組患者年齡、ALT、AST比較無(wú)顯著性差異(

>0.05)，輕、中度NAFLD組患者BMI、高血壓、糖尿病、高脂血癥、TG、TC、LDL-C、FBG、HbA1c、GGT、SBP、DBP與健康對(duì)照組比較有著性差異(

<0.05)，均高于健康對(duì)照組患者，輕、中、重度NAFLD三組患者的年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、TC、LDL-C、FBG、HbA1c、SBP、DBP比較無(wú)顯著性差異(

>0.05)，中度NAFLD患者的BMI、TG、HDL-C、ALT、AST、GGT水平高于輕度NAFLD組患者(

<0.05)，重度NAFLD組患者高于中度NAFLD,三組之間具有顯著性差異(

<0.05)。

肝臟代謝障礙有很多原因，脂質(zhì)代謝就是其中一種，脂質(zhì)代謝動(dòng)態(tài)失衡會(huì)促使脂肪在肝內(nèi)堆積，當(dāng)肝的質(zhì)量超過肝內(nèi)脂肪含量的5%以上時(shí)，稱為脂肪肝。NAFLD一般是指沒有過量飲酒史的脂肪肝，它的發(fā)病原因比較復(fù)雜，比如糖尿病、肥胖、多囊卵巢病和高血脂癥等

，糖尿病、肥胖、高血脂癥是NAFLD患者疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是腦動(dòng)脈硬化形成的誘發(fā)因素，所以脂肪肝和腦動(dòng)脈硬化存在一定的相關(guān)性

。

1.4.1 病史采集 以調(diào)查問卷的方式對(duì)患者的病史資料進(jìn)行采集，病史資料包括年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥，體脂數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)入院時(shí)由醫(yī)生計(jì)算和測(cè)量。

3 討論

2.3 血清中炎癥因子的表達(dá) 見表3。輕度、中度、重度NAFLD組患者SAA、CRP、INF-a、IL-6、MCP-1和PAI-1水平較健康對(duì)照組顯著升高(

<0.05)，且三組NAFLD患者之間比較水平明顯升高(

<0.05)。

至于佛經(jīng)、煨桑等等細(xì)節(jié)，更是《江格爾》及其他蒙古史詩(shī)中習(xí)見的情節(jié)，雖屬佛教文化內(nèi)容，但若只憑這些細(xì)節(jié)判定佛教思想為該史詩(shī)的貫穿線索，顯然難以成立。

脂質(zhì)代謝紊亂在NAFLD疾病中比較常見。相關(guān)研究表明，脂質(zhì)代謝出現(xiàn)紊亂的患者大約有將近一半的患者伴有脂肪肝

。本研究對(duì)患者的一般資料進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，三組患者的BMI、TG、HDL-C、ALT、AST、GGT水平中度NAFLD高于輕度NAFLD，重度NAFLD高于中度NAFLD，隨著NAFLD疾病程度的發(fā)展，BMI、TG、HDL-C、ALT、AST、GGT指標(biāo)就越惡劣。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，嚴(yán)重的高TG血癥患者脂肪肝的發(fā)病率是普通人的5～6倍

。飲食和脂肪的不斷增加，肝臟攝取的脂肪酸就不斷的增加，線粒體β中脂肪酸的氧化降低，導(dǎo)致極低密度脂蛋白的分泌降低，致使TG轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而出現(xiàn)高TG血癥

。高TG血癥會(huì)觸發(fā)其他脂蛋白代謝異常，比如LDL顆粒改變 ，低HDL-C血癥等。多項(xiàng)研究表明，HDL-C是腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，HDL-C水平每升高1 mg/dl，心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低2%左右

，且LDL顆粒改變也是腦動(dòng)脈硬化的必然條件。

肝臟是活性氧(ROS)的主要場(chǎng)所，也是ROS攻擊的主要靶器官，當(dāng)機(jī)體受到損害時(shí)，ROS增多產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷

，從而對(duì)肝臟造成一定的損害。當(dāng)脂質(zhì)代謝混亂時(shí)，脂肪堆積過剩，給ROS毒性和脂質(zhì)氧化提供了基石

。ROS大量生成，脂質(zhì)過氧作用增強(qiáng)，肝臟脂質(zhì)過氧化水平升高。血漿中的抗氧化能力降低，從而氧化和抗氧化失衡，導(dǎo)致血管新生與內(nèi)皮損傷, 動(dòng)脈斑塊的形成受到了影響。本研究結(jié)果表明，輕度、中度、重度NAFLD患者的MDA、NO的水平顯著升高，SOD、GPx、GSH水平明顯降低。SOD、GPx、GSH是抗氧化酶系統(tǒng)抵抗自由自的第一道防線，通過有毒反應(yīng)物代謝有效清除自由基，一般是把有害的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為水或者雙原子氧，SOD、GPx、GSH水平表達(dá)降低表明機(jī)體受損，抵抗自由基，把有害物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)害物質(zhì)

。MDA是氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，能夠反映氧化損傷的程度。隨著MDA水平的升高，脂肪肝的氧化損傷能力越強(qiáng)。相關(guān)研究報(bào)道，NO水平與腦卒中的發(fā)生具有一定的聯(lián)系，NO在動(dòng)脈粥樣硬化中起著一定的作用

。NO是一種新型的細(xì)胞信使因子，可以促進(jìn)血管的擴(kuò)張，增加血流量。輕度、中度、重度NAFLD患者NO的水平增加會(huì)刺激內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生，刺激機(jī)體產(chǎn)生大量的內(nèi)皮素，內(nèi)皮素具有收縮血管的作用，所以導(dǎo)致血液粘稠度不斷的增加，誘發(fā)腦動(dòng)脈硬化，加重了大腦的損傷。所以說(shuō)明NAFLD患者的應(yīng)激氧化應(yīng)激標(biāo)記物可能是腦動(dòng)脈硬化的誘因。

細(xì)胞因子在NAFLD 中越來(lái)越受到研究者們的關(guān)注，從肝細(xì)胞脂肪變到肝炎、再到肝纖維化和肝硬化的發(fā)展，細(xì)胞因子起著重要的作用，細(xì)胞因子包括的炎性因子有PAI-1、MCP-1、IL-6、INF-α，INF-α屬于前期的炎癥因子，可以拮抗脂聯(lián)素，誘導(dǎo)NO合成和氧化應(yīng)激反應(yīng)并加劇動(dòng)脈硬化，CRP形成的主要刺激因子為IL-6，在炎癥反應(yīng)中起著主要的作用。相關(guān)研究報(bào)道，隨著IL-6水平的升高，CRP也逐漸升高，CRP能夠促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成

。MCP-1可導(dǎo)致NO合成超氧化物歧化酶，加劇動(dòng)脈硬化的狀態(tài)。PAI-1能夠阻止纖維蛋白溶解，在不穩(wěn)定粥樣斑塊的形成中起著主要作用，本研究結(jié)果表明，輕度、中度、重度NAFLD患者SAA、CRP、INF-α、IL-6、MCP-1和PAI-1水平明顯升高，不同程度脂肪肝患者的INF-α、IL-6、MCP-1和PAI-1是腦動(dòng)脈硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素，具有相關(guān)性，與上述論證具有一致性。

綜合上述，不同程度脂肪肝患者的炎癥因子INF-α、IL-6、MCP-1和PAI-1是腦動(dòng)脈硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素，具有相關(guān)性，不同程度脂肪肝患者的氧化應(yīng)激MDA、NO、SOD、GPx、GSH活性與腦動(dòng)脈硬化也具有一定的相關(guān)性。所以當(dāng)患者診斷為NAFLD 時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)肝臟疾病進(jìn)行積極的治療，對(duì)其腦動(dòng)脈硬化的相關(guān)危險(xiǎn)性進(jìn)行合理性的評(píng)估，降低腦動(dòng)脈硬化絕對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。

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