肝衰竭是多種因素引起肝臟合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴(yán)重障礙或失代償?shù)囊活悋?yán)重癥候群，病死率極高，28 d死亡率為30%～40%。其中慢加急性肝衰竭(ACLF)是我國(guó)最常見(jiàn)的肝衰竭類型

。目前肝衰竭的內(nèi)科治療缺乏有效藥物及手段，經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和/或人工肝治療病情無(wú)法好轉(zhuǎn)或恢復(fù)者，肝移植成為最后的治療手段，但肝移植費(fèi)用高，供肝緊缺，尚難廣泛開(kāi)展。中醫(yī)學(xué)在我國(guó)歷史悠久且沿襲至今，中藥在肝衰竭的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。茵陳四逆湯治療ACLF確有療效，但目前的研究大多局限于某一通路或作用靶點(diǎn)進(jìn)行研究，無(wú)法體現(xiàn)中藥多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合了層次網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析、生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、多向藥理學(xué)分析等多學(xué)科的研究方法和內(nèi)容，將單一靶標(biāo)、單一途徑的研究形式轉(zhuǎn)變?yōu)檎w、系統(tǒng)的形式，以探索藥物、靶點(diǎn)、疾病之間的關(guān)聯(lián)，與中醫(yī)的整體觀一致

。因此本文通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)較全面研究了茵陳四逆湯治療ACLF的作用機(jī)制，以期為后續(xù)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 茵陳四逆湯活性成分及相關(guān)靶點(diǎn)篩選 從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)(http://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php)檢索茵陳四逆湯中各藥物的化學(xué)成分，借助該數(shù)據(jù)庫(kù)ADME(absorption and distribution and metabolism and excretion)的功能以篩選出各藥物的活性成分

，設(shè)定口服生物利用度(OB)≥30%、類藥性(DL)≥0.18篩選活性成分,得到藥物活性成分后，利用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中“Related Targets”這一功能查找各活性成分對(duì)應(yīng)作用的靶蛋白，運(yùn)用Uniprot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.uniprot.org)將蛋白質(zhì)的名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并將靶蛋白轉(zhuǎn)化為genesymbol，限定物種為“Homo Sapiens”，從而得到藥物靶點(diǎn)。

1.2 ACLF相關(guān)靶點(diǎn)篩選 分別通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www. genecards.org)、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)(http://www.omim.org)、TTD 數(shù)據(jù)庫(kù)(http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd)，以“acute-on-chronic liver failure”為關(guān)鍵詞檢索ACLF相關(guān)靶點(diǎn)，在Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)中，Score 值越高代表該靶點(diǎn)與疾病聯(lián)系密切,選取Relevance score≥5的靶點(diǎn)為ACLF的潛在靶點(diǎn)，將3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果進(jìn)行合并，刪除重復(fù)靶點(diǎn)，從而得到ACLF相關(guān)靶點(diǎn)。

1.3 茵陳四逆湯與ACLF共同靶點(diǎn)的獲取并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 將篩選得到的藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)導(dǎo)入Draw Venn Diagram平臺(tái)(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)繪制韋恩圖，并得到交集靶點(diǎn)，預(yù)測(cè)其可能為茵陳四逆湯治療ACLF的靶點(diǎn)；將治療靶點(diǎn)提交給STRING 11.0數(shù)據(jù)庫(kù)(https://string-db.org)構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)(PPI)

，將生物種類設(shè)定為“Homo sapiens”，設(shè)置highest confidence=0.9，并隱藏游離節(jié)點(diǎn)，其余設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。利用Cytoscape3.7.2軟件進(jìn)行可視化分析， 運(yùn)用CytoHubba得到關(guān)鍵子網(wǎng)絡(luò)，采用MCC算法計(jì)算基因核心度，選取MCC評(píng)分前10 的基因，認(rèn)為其可能是茵陳四逆湯治療ACLF的關(guān)鍵基因；同時(shí)利用Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建藥物活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，使用Network Analyzer功能計(jì)算出各個(gè)節(jié)點(diǎn)(node)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)初步評(píng)估其重要性，包括連接度(Degree)、介度(Betweenness)及緊密度(Closenesss)等，每個(gè)節(jié)點(diǎn)的大小根據(jù)連接度大小而調(diào)節(jié)，連接度值越大，節(jié)點(diǎn)越大，從而得到主要藥物活性成分。

1.4 GO功能富集分析及KEGG通路富集分析 借助Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)134個(gè)治療靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體(GO)富集分析以及基因組百科全書(shū)(KEGG)通路分析，設(shè)定閾值

<0.01,從而探討治療靶點(diǎn)參與的生物學(xué)功能以及靶點(diǎn)涉及的信號(hào)通路，根據(jù)

值評(píng)估蛋白列表注釋功能的顯著性，篩選排名靠前的生物過(guò)程或通路，并通過(guò)微生信平臺(tái)(http://www.bioinformatics.com.cn/)進(jìn)行可視化及對(duì)KEGG結(jié)果中重要通路進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

通過(guò)PPI網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)JUN、TNF、IL1B、IL6、STAT3、IL4、CXCL8、CCL2、MAPK3、RELA為網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵靶蛋白。JUN可被c-Jun N-末端激酶(JNK)激活，上調(diào)凋亡蛋白Bim表達(dá)而誘發(fā)線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

。TNF、IL1B、IL6、IL4為重要的炎癥因子。STAT3是一種潛在的轉(zhuǎn)錄因子，Kim等

研究發(fā)現(xiàn)IL-6通過(guò)mTOR/STAT3信號(hào)途徑刺激CD4

T淋巴細(xì)胞內(nèi)的STAT3磷酸化及表達(dá)增加，促進(jìn)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17增加，加重ACLF患者的炎癥反應(yīng)。

利用Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖3。通過(guò)Cytoscape3.7.2內(nèi)置的Network Analyzer分析茵陳四逆湯治療ACLF的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)，得到核心藥物成分。由圖可看出藥物、靶點(diǎn)、疾病構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，體現(xiàn)了茵陳四逆湯治療ACLF不是通過(guò)單一的成分或靶點(diǎn)，而是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)來(lái)發(fā)揮作用。每種活性成分均能與多個(gè)靶點(diǎn)相互作用，每個(gè)靶點(diǎn)也能與多個(gè)活性成分相互作用，其中按連接度值排名前4位藥物活性成分依次為槲皮素(quercetin)(DC=211,BC=0.213 842 18,CC=0.588 235 29)、異鼠李素(isorhamnetin)(DC=41,BC= 0.006 953 58,CC=0.416 666 67)、山奈酚(kaempferol)(DC=40,BC=0.035 956 1,CC= 0.444 444 44)、β-谷甾醇(beta-sitosterol)(DC=36,BC= 0.010 343 94,CC= 0.409 556 31)，見(jiàn)表1。

7.Wish you a very special Thanksgiving Day for you and your family.

2.2 ACLF相關(guān)靶點(diǎn) 通過(guò)GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)以“acute-on-chronic liver failure”檢索疾病靶點(diǎn)，得到1 929個(gè)目標(biāo)靶點(diǎn)，選取Relevance score≥5的靶點(diǎn)，得到1 116個(gè)靶點(diǎn)。結(jié)合OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)、TTD數(shù)據(jù)庫(kù)檢索“acute-on-chronic liver failure”以補(bǔ)充潛在靶點(diǎn)，將3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的疾病靶點(diǎn)進(jìn)行合并，刪除重復(fù)值，得到疾病靶點(diǎn)1 448個(gè)。

本研究分析顯示槲皮素、異鼠李素、山奈酚等為茵陳四逆湯治療ACLF的主要活性成分。槲皮素可通過(guò)下調(diào)NF-kB、MAPK信號(hào)通路抑制IL1、IL6、IL8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，并參與Bcl-2/Bax信號(hào)通路防止肝細(xì)胞凋亡

；還可調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞的平衡向Treg優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)變，減輕細(xì)胞免疫損傷，并顯著降低Th17相關(guān)促炎細(xì)胞因子IL-17和IL-6的水平

。異鼠李素能通過(guò)抑制c-Jun N-末端激酶(JNK)減少細(xì)胞凋亡

。宋金玥等

發(fā)現(xiàn)在山奈酚干預(yù)下肝衰竭小鼠的肝組織中，IκB-α表達(dá)明顯升高，磷酸化型NF-κB p65表達(dá)明顯降低，小鼠肝細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少，猜測(cè)山奈酚通過(guò)抑制NF-κB途徑，下調(diào)炎癥因子，減輕肝細(xì)胞凋亡。

KEGG分析提示治療靶點(diǎn)涉及169條通路，其中與ACLF相關(guān)的通路有49條，根據(jù)

值由小到大排名，將與ACLF相關(guān)的信號(hào)通路前20個(gè)繪制氣泡圖，其中AGEs-RAGE信號(hào)通路、Hepatitis B、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、Hepatitis C、PI3K-Akt信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路均居于前位，且通路中均富集較多靶點(diǎn)，提示這些通路可能是茵陳四逆湯治療ACLF的重要通路。同時(shí)NF-kB信號(hào)通路、Th17細(xì)胞分化通路、Toll樣受體信號(hào)通路在肝衰竭疾病發(fā)展中也起重要作用，見(jiàn)圖4(B)。因此據(jù)圖中結(jié)果提示茵陳四逆湯可能是通過(guò)抑制炎癥、減少細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫等多途徑來(lái)治療ACLF。

然而，事實(shí)上，他們卻都是沒(méi)有理想、沒(méi)有信仰，也沒(méi)有完整的傳統(tǒng)文化思想體系的人，到一起也不過(guò)就談一些如何掙錢、如何享受以及卿卿我我的性愛(ài)話語(yǔ)。他們的一舉一動(dòng)，都還是為了吃好、穿好，以及感覺(jué)器官的享受而去追求、去奔波。在未來(lái)的生活長(zhǎng)河中，何時(shí)遇急流險(xiǎn)灘，何時(shí)遇風(fēng)雨交加，他們卻從來(lái)沒(méi)有想過(guò)。

3 討論

肝衰竭是一組終末期肝病癥候群，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療在改善其癥狀、生化指標(biāo)，降低死亡率方面療效確切

。雖然中醫(yī)學(xué)中并無(wú)肝衰竭的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于“急黃”“瘟黃”等范疇?！督饏T要略》言“黃家之所得，從濕得之?！睗裥爸虏≡邳S疸的發(fā)病過(guò)程中早已不鮮，而陽(yáng)虛在ACLF的發(fā)病過(guò)程中的作用逐漸被醫(yī)家所認(rèn)識(shí)。清代黃元卿認(rèn)為黃疸為脾陽(yáng)虛，脾土濕邪過(guò)盛所致；毛德文教授亦以扶陽(yáng)培土法為原則治療ACLF，取得顯著療效。茵陳四逆湯始載于宋·《傷寒微旨論》，由茵陳、制附子、干姜、炙甘草組成，具有溫陽(yáng)散寒、利濕退黃的功效，現(xiàn)代藥理示茵陳四逆湯具有保肝利膽退黃、抗炎、增強(qiáng)免疫的作用

，可降低ACLF患者ALT、AST、TBil等肝功能指標(biāo)、改善凝血功能及MELD評(píng)分，延長(zhǎng)存活時(shí)間

。

2.3 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化分析 通過(guò)韋恩圖繪制平臺(tái)，將篩選后的藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)繪制韋恩圖，得到茵陳四逆湯治療肝衰竭的靶點(diǎn)134個(gè)；進(jìn)而將134個(gè)治療靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING11.0數(shù)據(jù)庫(kù)，將節(jié)點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)分值(Combine score)設(shè)置highest confidence=0.9，設(shè)置隱藏游離節(jié)點(diǎn)，其余設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置，得到PPI網(wǎng)絡(luò)。運(yùn)用Cytoscape 3.7.2軟件進(jìn)行PPI可視化，其中有134個(gè)節(jié)點(diǎn)，138條邊，平均節(jié)點(diǎn)度8.88(見(jiàn)圖1)。運(yùn)用CytoHubba得到關(guān)鍵子網(wǎng)絡(luò)，采用MCC算法計(jì)算基因核心度，選取MCC評(píng)分前10 的基因，分別為JUN、TNF、IL1B、IL6、STAT3、IL4、CXCL8、CCL2、MAPK3、RELA，這些靶點(diǎn)可能為茵陳四逆湯治療ACLF關(guān)鍵靶點(diǎn)，見(jiàn)圖2。

2.4 GO功能及KEGG通路富集分析 利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)，分別從生物過(guò)程(BP)、分子功能(MF)和細(xì)胞組分(CC)3個(gè)不同的靶點(diǎn)功能水平對(duì)134個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析。由圖4(A)可知，按照

<0.01的閾值過(guò)濾，茵陳四逆湯參與的生物過(guò)程主要為對(duì)脂多糖的應(yīng)答、對(duì)有毒物質(zhì)的反應(yīng)、細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路、對(duì)細(xì)胞外刺激的反應(yīng)等；由細(xì)胞組分分析可知膜筏、RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物、囊腔、細(xì)胞外基質(zhì)占主要；而分子功能主要包括轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合、蛋白激酶結(jié)合等。

2.1 茵陳四逆湯活性成分及靶點(diǎn) 經(jīng)過(guò)檢索獲得236個(gè)靶點(diǎn)基因與經(jīng)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)鑒定茵陳四逆湯中的131個(gè)活性成分相關(guān)聯(lián)。其中茵陳中13種活性成分共作用于322個(gè)靶點(diǎn)，附子中65種活性成分共作用于28個(gè)靶點(diǎn)，干姜中148種活性成分共作用于51個(gè)靶點(diǎn)，甘草中92種活性成分共作用于1 488個(gè)靶點(diǎn)。結(jié)果表明，相同的活性成分可以作用于不同的靶點(diǎn)，不同的活性成分也可以作用于同一靶點(diǎn)。

這樣崇高的境界，并非人人都能達(dá)到，但并不影響我們?nèi)プ鲆粋€(gè)有益于社會(huì)的人。山東煙臺(tái)孤寡老人劉盛蘭，花甲之年拾荒助學(xué)，20多年積攢了10萬(wàn)多元，自己省吃儉用，卻悉數(shù)捐給了全國(guó)各地100多個(gè)貧困學(xué)子。云南省原政協(xié)副主席楊維駿，頂著巨大壓力和風(fēng)險(xiǎn)，堅(jiān)持實(shí)名舉報(bào)原省委書(shū)紀(jì)白恩培，為最終擒獲這只惡“虎”立了功。山東老人候井天，離休后以一己之力踏破鐵鞋費(fèi)數(shù)年之功，編著了《聶紺弩舊體詩(shī)全編》，功德無(wú)量。他們的“夕陽(yáng)”紅得像朝陽(yáng)一樣絢麗多彩。

信貸扶貧資金管理方面主要的創(chuàng)新有：第一，借款主體的創(chuàng)新，先后嘗試了直接貸款到戶、扶持經(jīng)濟(jì)實(shí)體、支持地方主導(dǎo)產(chǎn)業(yè)和龍頭企業(yè)，以及直接貸款到戶與委托幫扶貸款相結(jié)合等方式；第二，貸款方式創(chuàng)新，1986年以來(lái)嘗試了政府信用下的經(jīng)濟(jì)實(shí)體貸款、依托社會(huì)信用的小額貸款、抵押和擔(dān)保為基礎(chǔ)的企業(yè)或政府貸款等；第三，貼息方式創(chuàng)新，嘗試了貼息給承貸銀行、貼息給借款人等方式；第四，承貸機(jī)構(gòu)選擇，先后嘗試了商業(yè)銀行承貸、政策銀行承貸、地方政府選擇等方式。

茵陳四逆湯治療ACLF的主要通路為AGEs-RAGE通路、IL-17信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路。研究表明AGE與RAGE結(jié)合后可激活NF-κB通路，增加IL-1、IL-6和TNF-α的合成和釋放

，并導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生和RAGE自身的上調(diào)，ROS導(dǎo)致線粒體的通透性改變，誘導(dǎo)促凋亡因子細(xì)胞色素C的釋放，促進(jìn)下游Caspase-3活化，引起細(xì)胞凋亡

。同時(shí)線粒體作為TNF啟動(dòng)死亡信號(hào)的靶標(biāo)，可通過(guò)刺激釋放ROS，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及壞死的發(fā)生

。研究表明，阻斷RAGE可以改善線粒體損傷，減少AGEs誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，減輕肝臟的炎癥損傷

。HIF-1主要調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)缺氧或缺血的主要反應(yīng)

，低氧可引起線粒體功能障礙。慢性HIF-1激活可導(dǎo)致慢性炎癥，并有導(dǎo)致纖維化、肝細(xì)胞死亡或癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

。研究發(fā)現(xiàn)ACLF患者肝組織中可見(jiàn)缺氧誘導(dǎo)因子HIF的表達(dá)，而在慢性乙型肝炎、肝硬化及正常肝組織中均未見(jiàn)其表達(dá)

。輔助性T細(xì)胞17(Th17)可分泌IL-17、IL-6和TNF-α等多種效應(yīng)因子，IL-17 可通過(guò)誘導(dǎo)趨化因子和多種促炎細(xì)胞因子(如IL-6和TNF-α)來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

。而PI3K-Akt信號(hào)通路在細(xì)胞存活和抗凋亡中起重要作用的激活，參與肝臟的保護(hù)機(jī)制

。由此猜測(cè)茵陳四逆湯可能通過(guò)抑制AGEs-RAGE通路介導(dǎo)的線粒體損傷來(lái)發(fā)揮治療ACLF的作用。

雙臥軸混凝土攪拌機(jī)，又稱為圓形槽機(jī)，是在七十年代的新型機(jī)開(kāi)發(fā)的，可分為單軸和雙軸攪拌機(jī)，這種形式的下跌，迫使兩種攪拌功能，刀片的速度比渦速度較慢，所以耐磨性比渦型低很多。

從本研究結(jié)果可以看出茵陳四逆湯治療ACLF是通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路的復(fù)雜過(guò)程，單個(gè)或多個(gè)重要靶點(diǎn)即可對(duì)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)節(jié)，其可能是通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激途徑而發(fā)揮作用，為臨床運(yùn)用茵陳四逆湯治療ACLF提供依據(jù)，為發(fā)掘茵陳四逆湯的潛在機(jī)制提供新方向。但本研究存在一定局限性，未將茵陳四逆湯在煎煮后的化學(xué)成分及活性成分在體內(nèi)的代謝物納入研究。其次，本研究主要是以生物信息學(xué)與海量數(shù)據(jù)計(jì)算的結(jié)果為基礎(chǔ)，后續(xù)將在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步篩選進(jìn)行動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，進(jìn)而明確茵陳四逆湯的主要調(diào)控靶點(diǎn)。

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