慢加急性肝衰竭(ACLF)是以在慢性肝病基礎上出現(xiàn)急性肝功能失代償為特征的一組臨床綜合征，伴有凝血功能異常及高膽紅素血癥，可有腹水、肝性腦病、感染等并發(fā)癥，進展快，經(jīng)內(nèi)科保守治療病死率為60%～90%

。有研究提示，ACLF的進展和預后與患者過度的全身炎癥反應密切相關(guān)

。肝細胞壞死導致大量炎癥因子釋放，從而激活體內(nèi)的免疫反應，使大量的粒細胞從骨髓遷移到外周血中，導致淋巴細胞的數(shù)量明顯下降

。近年來，已有研究提示中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)與乙型肝炎相關(guān)性慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的短期預后密切相關(guān)

。然而，NLR聯(lián)合終末期肝病模型(MELD)能否在臨床上用于預測 HBV-ACLF 患者預后仍未清楚。因此，本研究的目的是探討NLR聯(lián)合MELD預測HBV-ACLF患者短期預后的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年1月至2020年1月安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院感染科60例HBV-ACLF住院患者。

1.2 納入及排除標準 納入標準：符合2012年版《肝衰竭診療指南》

中診斷標準。排除標準：合并其他肝炎病毒感染、藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、原發(fā)性膽汁性膽管炎及硬化性膽管炎、慢性膽汁淤積癥、慢性淤血性肝炎、酒精性肝炎等。

即使晚年，西湖邊的云松書舍也沒有成為他最終的選擇。他毫無疑問是香港的產(chǎn)物，是那個特殊時代的產(chǎn)物，離開了這樣的時空來看金庸，無論褒之貶之都沒有歷史感，對歷史人物要有同情之理解，錢穆先生是對的。何況他生平的言行還有許多不到能細說、能說清楚的語境。

1.3 研究方法

2.2 NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值與HBV-ACLF患者90 d預后的關(guān)系 見表2～4。

Durvalumab(MEDI4736)是人源化的抗PD-L1的單克隆IgG1免疫球蛋白抗體。目前正在開展一項評估Durvalumab聯(lián)合ibrutinib(一種BTK抑制劑)治療復發(fā)或難治胰腺癌的安全性和耐受性的ⅠB/Ⅱ期臨床研究[21]。

HBV-ACLF是病情進展迅速、病死率極高的一組臨床綜合征。所以，早期準確判斷病情可為患者提供及時有效的治療措施和方法，以提高患者生存率及其重要。現(xiàn)已被國內(nèi)外學者研究證實可用于預測ACLF預后的模型包括MELD及其相關(guān)衍生評分(MELD-Na、iMELD)、Child-Turcotte-Pugh 評分(CTP)、慢性肝衰竭聯(lián)盟-序貫器官衰竭評分(CLIF-SOFA)等

。全身炎癥反應與肝衰竭的發(fā)展和進展有關(guān)。NLR是預測HBV-ACLF的90d死亡率的獨立預測因子

。

2.1 患者一般資料及MELD、NLR、NLR聯(lián)合MELD分值中位數(shù)(范圍)比較 入組患者男52例，女8例，平均年齡48歲，大于50歲者26例。90 d生存患者17例(生存率28.3%)，其中男14例，女3例，中位年齡38(22～72)歲；90 d死亡患者43例(病死率71.7%)，其中男38例，女5例，中位年齡50(29～82)歲。兩組患者年齡及性別差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值差異具有統(tǒng)計學意義，見表1。

2 結(jié)果

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)應用SSPS 22.0軟件包處理。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)及分布范圍表示，組間比較采用兩獨立樣本的非參數(shù)檢驗(Mann-Whitney

)；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ

檢驗。繪制ROC曲線，分析NLR聯(lián)合MELD對HBV-ACLF患者短期預后的特異度與敏感度。

<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

的誘導測度,記作 這里si≠sj, ?i≠j。約定Γ(0)={φ}是Γ中測度為1的原子。于是稱Γ=∪n≥0Γ(n)中測度為R+上的對稱Lebesgue測度,記作λ。一般地,L2(Γ)表示Γ上的平方可積復值函數(shù)空間。

1.3.1 資料收集 統(tǒng)計入組患者的年齡、性別、血清總膽紅素(TBil)濃度、血清肌酐(Cr)濃度、血清鈉(Na)濃度、凝血酶原時間的國際標準化比值，以及血常規(guī)中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)，各項指標的結(jié)果均來源于患者入院禁食過夜后的血標本。血液生化采用貝克曼CX4生化儀檢測，試劑為美國DADE BEHRING公司配套試劑；凝血指標采用SYSMEXCA50血凝儀測定，血常規(guī)采用血細胞自動分析儀檢測。

2.3 NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD預測HBV-ACLF患者90 d病死率的準確性比較 在ROC曲線上，每一個操作點代表了特定臨界值下敏感性和特異性的組合

，最靠近坐標圖左上方的點為敏感性和特異性均較高的臨界值，或根據(jù)公式(約登指數(shù)=特異度+敏感度-1)計算最大值，再根據(jù)NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD值ROC曲線截點值表查出所對應值，見表5，圖1。

1.3.2 分組方法 根據(jù)患者90 d病情轉(zhuǎn)歸情況，如康復出院、過渡到接受肝移植或死亡，分為生存組與死亡組。

3 討論

1.3.3 預測模型 MELD分值R=3.8×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[Cr(mg/dl)]+6.4×[病因(膽汁淤積或酒精為0；其他為1)]。

其實，在2014年10月，香港蘇富比已在同一場拍賣中，兩次打破克什米爾藍寶的每克拉拍賣紀錄，分別為12.00克拉的卡地亞藍寶戒指（以每克拉193975美元成交），以及另一只鑲有17.16克拉藍寶的戒指（以每克拉236404美元成交）。這場拍賣之后僅幾個月，藍寶的每克拉拍賣紀錄又在香港佳士得提升至每克拉24381美元，可見市場對克什米爾珍寶的思之若渴。

細胞因子和炎癥介質(zhì)在HBV-ACLF的發(fā)病機制中扮演重要作用

。中性粒細胞和淋巴細胞是兩種主要的細胞成分免疫系統(tǒng)。中性粒細胞反映任何持續(xù)的炎癥，而淋巴細胞計數(shù)代表免疫調(diào)節(jié)通路。中性粒細胞通過分泌促進炎癥一系列炎性細胞因子(IL-1，IL-8)和釋放含有顆粒的酶，如髓過氧化物酶、彈性蛋白酶和膠原酶

。髓過氧化物酶可直接引起組織氫產(chǎn)生次氯酸中性粒細胞氧化過程中的過氧化物和氯陰離子呼吸爆發(fā)，而這個過程會引起氧化組織損傷。中性粒細胞彈性蛋白酶可能參與中性粒細胞誘導IL-1b成熟，導致炎癥級聯(lián)反應并通過直接細胞毒性引起組織損傷細胞和降解細胞外間質(zhì)和基底細胞膜。 同時中性粒細胞還可以通過分泌的彈性蛋白酶介導胰島素抵抗。此外，在肝功能衰竭患者，循環(huán)中中性粒細胞顯示吞噬功能和殺菌能力受損。腸道細菌過度生長或生態(tài)失調(diào)會增加腸道滲透性和免疫缺陷并導致細菌易位。免疫細胞吞噬功能受損結(jié)合門體分流增加內(nèi)毒素循環(huán)。內(nèi)毒素激活免疫系統(tǒng)并促進促炎細胞因子的釋放。這些炎癥介體導致全身炎癥反應綜合征(SIRS)的發(fā)展和多系統(tǒng)器官衰竭的進展，ACLF患者常伴有SIRS，而SIRS跟促炎環(huán)境相關(guān)。這就加劇因肝衰竭引起的循環(huán)障礙、導致組織灌注不足、多器官功能衰竭、中性粒細胞從骨髓擴增至外周血液，而同時使淋巴細胞嚴重受損，導致NLR增高，而炎癥的出現(xiàn)及進展又加重了肝臟細胞的損傷

。

本研究發(fā)現(xiàn)NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD值在HBV-ACLF生存組及死亡組患者間的差異有統(tǒng)計學意義，推測這三個數(shù)值在一定條件下可以反映HBV-ACLF患者病情的嚴重程度。進一步研究表明HBV-ACLF患者90 d死亡風險隨NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD分值的增加而上升。NLR、MELD、NLR聯(lián)合MELD三者中預測HBV-ACLF患者90 d病死率的最大AUC為NLR聯(lián)合MELD(0.910)，最佳臨界值為27.5，分值達到或超過27.5，病死率達到90%。因此，預測HBV-ACLF患者90 d病死率的最佳模型是NLR聯(lián)合MELD，NLR和MELD的組合能更準確預測HBV-ACLF患者的90 d預后。

但是，我們的研究也有不足。首先，這是一個單中心的觀察性研究，且樣本量小，有一定的選擇性偏差。其次，我們選擇的NLR聯(lián)合MELD模型，沒有反映患者基礎疾病及終末期肝病相關(guān)并發(fā)癥(如消化道出血、肝性腦病等)的指標對預后的影響，也沒有反映治療差異對預后的影響。因此，還需要更大樣本量的多中心、隨機、前瞻性研究來評估NLR聯(lián)合MELD模型對HBV-ACLF患者短期預后的預測價值。

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