中國是全球肝細胞癌(HCC)發(fā)病率最高的國家，年發(fā)病人數(shù)占全世界的55%，死亡人數(shù)占全世界的45%；最新統(tǒng)計資料顯示，2015年肝癌發(fā)病率占我國腫瘤總發(fā)病率的第4 位、死亡率占第2位

。目前，化療仍是肝癌常用治療方法。不過化療藥物通常毒性大，缺乏肝部位選擇性，給藥后往往出現(xiàn)全身嚴重不良反應(yīng)。因此，應(yīng)用低或無毒的中藥活性成分、開發(fā)新的藥物成為肝癌防治的熱點。蛇床子素是中藥蛇床子的主要活性成分。研究表明，蛇床子素具有良好的安全性，并具有抗肝癌、膽管癌、肺癌、前列腺癌等作用

，但其難溶于水、生物利用度低、體內(nèi)分布廣泛、缺乏肝腫瘤部位選擇性，限制了其臨床應(yīng)用

。

肝實質(zhì)細胞等表面高表達去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR)，又稱半乳糖受體。該受體能特異地識別半乳糖殘基，當其與半乳糖基結(jié)合后，即發(fā)生受體介導的胞吞作用。因此，可將藥物或載體等經(jīng)半乳糖基修飾制成以ASGPR受體為介導的肝靶向制劑

。丁瑞華等

研究結(jié)果表明，半乳糖基修飾的脂質(zhì)體有更好的肝靶向能力和區(qū)分肝癌細胞與正常細胞的能力。在燕麥、稻草等植物葉綠體膜中含有大量半乳糖基的植物半乳糖脂，其中雙半乳糖基二酰甘油酯(DGDG)是其主要組成成分之一。DGDG與卵磷脂(PC)的幾何結(jié)構(gòu)非常相似，均具有明顯的表面活性。李新剛等

報道雙半乳糖基二酰甘油酯(DGDG)可以制備穩(wěn)定的脂質(zhì)體和亞微乳液。半乳糖脂可以作為膜材制備納米制劑，同時因其含大量半乳糖基，能與ASGPR受體結(jié)合，可以作為肝靶向配體，將省去半乳糖基配體的化學合成制備過程，無疑將大為簡化肝靶向脂質(zhì)體制備過程，提高肝靶向納米制劑研制效率和成藥性。為此，本研究將蛇床子素制備成蛇床子素半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體制劑，并研究其體外抗人肝癌HepG-2細胞的作用，為下一步體內(nèi)研究打下基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 原料及試劑 蛇床子素對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：110822-200409);蛇床子素原料藥(源葉生物，批號T08M8836，質(zhì)量分數(shù)>98%)；燕麥中半乳糖脂參照文獻方法

制備。聚氧乙烯基氫化蓖麻油(上海源葉生物，Y27A8S34920)；1640培養(yǎng)基(北京?？寺∩锘瘜W制品有限公司)；四季青無支原體胎牛血清(浙江天杭生物科技股份有限公司)；CCK-8試劑盒(Beyotime，批號C0037)；Annexin V-FITC/PI雙染細胞凋亡檢測試劑盒(南京凱基生物，批號KGA1026)；細胞周期與細胞凋亡檢測試劑盒(南京凱基生物，批號KGA512)。小鼠單抗β-actin(武漢博士德生物工程有限公司，批號BM0627)；兔多抗P53(53KD)(武漢三鷹生物技術(shù)有限公司，批號10442-1-AP)。

綜上所述，更昔洛韋聯(lián)合利巴韋林霧化吸入治療可明顯提高小兒皰疹性咽峽炎治療效果，改善患兒臨床癥狀體征，提高血清IgG、IgA、IgM水平。但本研究納入病例數(shù)目有限，觀察指標較少，未能全面評價其效果，有待作進一步研究探討。

1.2 主要儀器 Agilent1290 HPLC儀(美國)；Beckman超高速離心機(美國)；HF90細胞培養(yǎng)箱(力康生物醫(yī)療科技控股有限公司)；5424離心機(艾本德中國有限公司)；Cytoflex流式細胞儀(中國貝克曼庫爾特商貿(mào)有限公司)；F50酶標儀(上海帝肯貿(mào)易有限公司)。

1.3 細胞株 HepG-2細胞株(CL-0103)，購自于武漢普賽爾生物公司，凍存保種。

1.4 蛇床子素植物半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體的制備 在50℃的水浴上，將燕麥半乳糖脂提取物200 mg、聚氧乙烯基氫化蓖麻油200 mg溶于3 ml無水乙醇中，保溫5 min，加入蛇床子素原料藥10 mg，保溫5 min，然后用5 ml注射器以1 ml/min勻速緩慢地將乙醇液滴入到水浴鍋上另一個含20 ml重蒸水的玻璃杯中，同時開啟攪拌機，轉(zhuǎn)速250 rpm/min,攪拌15 min后再繼續(xù)水浴放置20 min。取出，室溫放置24 h，200 nm微孔濾膜過濾即得500 μg/ml的蛇床子素植物半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體,產(chǎn)品4℃冰箱保存。空白脂質(zhì)體制備方法同上，不加蛇床子素。

1.6 超高速離心法測定包封率 制備3批脂質(zhì)體，每批取適量樣品分別密封于3支配套軟管中，設(shè)置離心溫度10℃、轉(zhuǎn)速80 000轉(zhuǎn)/分，離心2 h；取上清液10 μl于離心管中，再加入190 μl無水乙醇，50℃水浴保溫5 min，即制得離心檢測樣品。取樣品10 μl，用高效液相儀測定離心樣品中蛇床子素含量(A)。另直接取蛇床子素植物半乳糖脂脂質(zhì)體10 μl于另一離心管中，加入190 μl無水乙醇，50℃水浴5 min，制備脂質(zhì)體檢測樣品，取10 μl用高效液相色譜儀測定蛇床子素含量(B)。

適量脂質(zhì)體樣品雙蒸水稀釋，用Nano ZS90納米粒度儀測定脂質(zhì)體粒徑與電位。

2.1 制備脂質(zhì)體的形態(tài)及粒徑電位 電鏡觀察脂質(zhì)體形態(tài)結(jié)果見圖1，結(jié)果表明脂質(zhì)體形態(tài)圓整，大小均一。脂質(zhì)體粒徑為145.9±10.53 nm(

=3)，PdI 0.29±0.14(

=3)；電位為-25.7±0.21mv(

=3)。

1.5 脂質(zhì)體形態(tài)及粒徑電位 采用透射電鏡觀察脂質(zhì)體形態(tài)：取少量脂質(zhì)體液體滴于電鏡配套銅網(wǎng)表面，濾紙吸去多余溶液，再滴入1滴3%磷鎢酸溶液，染色3 min， 吸去多余液體，晾干，透射電鏡觀察。

1.7 CCK-8法檢測HepG-2細胞增殖抑制 取對數(shù)期生長的人肝癌HepG-2細胞5×10

/ml，加入96孔板中，每孔100 μl，培養(yǎng)過夜。用1640培養(yǎng)基將藥物倍比稀釋：蛇床子素組濃度為40、20、10、5 μg/ml；蛇床子素脂質(zhì)體含蛇床子素也為40、20、10、5 μg/ml的脂質(zhì)體稀釋溶液；空白脂質(zhì)體為與蛇床子素脂質(zhì)體相同稀釋倍數(shù)的空白脂質(zhì)體溶液；聚氧乙烯基氫化蓖麻油組稀釋方法同空白脂質(zhì)體組；正常對照組為不進行任何處理的細胞。吸棄板中的培養(yǎng)基，加入100 μl含藥培養(yǎng)基；每個濃度設(shè)5個復孔。分別處理24 h、48 h后，按CCK-8試劑盒要求操作，檢測吸光度值(A)，計算細胞增殖抑制率。

增殖抑制率=1-A

/A

新零售要求店家利用互聯(lián)網(wǎng)和人工智能等新技術(shù)，通過線上+線下的雙重引流消費者到店，然后以產(chǎn)品為中心，為客戶提供高用戶體驗和高性價比的購物體驗，并整合運營管理的各個環(huán)節(jié)，創(chuàng)造更大價值，提升運營效率。

而業(yè)務(wù)人員的績效工資掛靠于各個市場業(yè)績?nèi)蝿?wù)達成，城市經(jīng)理、區(qū)域經(jīng)理等管理人員的績效工資掛靠于整體市場業(yè)績?nèi)蝿?wù)達成，都沒有考慮到經(jīng)銷商撤銷等異常情況，導致一旦某個市場經(jīng)銷商存在空缺，各級人員薪資水平均會受到較大影響，這催促著無論是領(lǐng)導層還是業(yè)務(wù)人員，都需要盡快尋找經(jīng)銷商來進行銷量的補缺。但在較短的時間內(nèi)，業(yè)務(wù)人員勢必無法對當?shù)厥袌龅膫溥x經(jīng)銷商做出詳細了解和調(diào)研，多是走訪幾個經(jīng)銷商后，就倉促確定。此外，前期調(diào)研不充分也導致部分客戶資質(zhì)剛剛滿足公司要求便設(shè)立為經(jīng)銷商，后期運營乏力，不利于產(chǎn)品在當?shù)厥袌龅耐卣埂?/p>

取對數(shù)期生長的人肝癌HepG-2細胞5×10

/ml，接種到6孔板中，每孔1 ml，于37℃、5% CO

條件下培養(yǎng)過夜，移去培養(yǎng)基，PBS洗2次。正常組：加入1640完全培養(yǎng)基；姜黃素組：加入含姜黃素10 μg/ml的1640完全培養(yǎng)基；姜黃素脂質(zhì)體組：加入姜黃素脂質(zhì)體10 μg/ml(含姜黃素)的1640完全培養(yǎng)基；空白脂質(zhì)體組：加入與姜黃素脂質(zhì)體相同稀釋倍數(shù)的空白脂質(zhì)體；每個樣品平行3孔，分別培養(yǎng)1 h、2 h、4 h；移去培養(yǎng)基，用PBS潤洗2次。用0.25%胰酶(不含EDTA)消化細胞，消化后，1 500 rpm離心5 min，去上清，加PBS重懸；用PBS潤洗2次，1 500 rpm離心5 min；去上清，加500 μl PBS重懸；激發(fā)波長488 nm，發(fā)射波長530 nm處，流式細胞儀檢測細胞攝取。

近年來，一些研究表明，索氏的“語言”實際上是科學主義的產(chǎn)物[20-21]。所謂科學主義，是指主張把自然科學的方法應(yīng)用于人文社會科學在內(nèi)的一切研究領(lǐng)域的觀點?？茖W研究往往需要去除各種“雜質(zhì)”的影響，索緒爾的語言學理論中含有科學主義的因素，他提出的變革方法就是要開展一場“同質(zhì)化”運動”[22]364。這里我們有必要深究兩個問題：(1)社會科學為什么要去除雜質(zhì)，開展同質(zhì)化運動？(2)社會科學是如何去除雜質(zhì)，達到同質(zhì)化這一目的的？

目前Ce3+摻雜釔鋁石榴石(Ce3+：YAG)在白光LED領(lǐng)域已經(jīng)有著廣泛的應(yīng)用[5]。常用的制備WLED的方法就是利用黃光和藍光混合產(chǎn)生白光，其中藍光由LED藍光芯片產(chǎn)生，黃色的產(chǎn)生則是將Ce3+：YAG熒光粉與膠體的混合物涂在芯片上[6]。目前對于Ce3+離子摻雜材料的應(yīng)用，主要是基于可見光尤其是藍光波段的激發(fā)照射，使其發(fā)出黃綠色的可見光，利用短波長激發(fā)出長波長光的現(xiàn)象稱為下轉(zhuǎn)換熒光。而如果能夠利用波長更長的光源去激發(fā)Ce3+的離子的5d-4f躍遷，則可以更加擴展這種材料的應(yīng)用范圍。

1.9 細胞凋亡檢測 采用Annexin V/PI雙染法檢測細胞凋亡 取對數(shù)期生長的HepG-2細胞5×10

個/ml，于6孔板中，每孔加2 ml，培養(yǎng)過夜；用1640培養(yǎng)基稀釋藥物：蛇床子素組濃度10 μg/ml；蛇床子素脂質(zhì)體(換算后含蛇床子素)10 μg/ml；對照組為不加藥處理的正常細胞。以上每個樣品平行3孔，然后按試劑盒說明書操作，流式細胞儀檢測細胞凋亡。

1.10 細胞周期檢測 細胞消化后PBS洗2次，離心，沉淀用250 μl PBS重懸，再加入750 μl無水乙醇，4℃固定2 h；3 000 rpm離心5 min，除去上清液，加1 ml PBS重懸，再3 000 rpm離心5 min，收集細胞；吸棄PBS，加500 μl碘化丙啶染色液，37℃孵育30 min；采用流式細胞儀檢測細胞周期。

1.11 Western Blot檢測p53表達 收集細胞，加入細胞裂解液，裂解30 min；期間每隔10 min重懸細胞一次；采用超聲波裂解細胞5 s后， 12 000 rpm離心15 min，取上清，按照BCA定量試劑盒測樣品蛋白濃度；經(jīng)電泳，電轉(zhuǎn)移，免疫印跡顯色，晾干膠片，掃描膠片，用BandScan分析膠片灰度值。

色譜條件Agilent1290 HPLC儀；色譜柱：C18柱Cosmosil(4.6 mm×250 mm,5 μm)；流動相：甲醇-水(75∶25)；流速：1.0 ml/min；柱溫：25℃；檢測波長：322 nm。檢測后，計算包封率C，公式為C=(B-A)/B。

2 結(jié)果

最大功率(PS/rpm) ...............................................75/8500

2.3 細胞攝取實驗結(jié)果 1 h時點內(nèi)，姜黃素組攝取姜黃素與對照組比較沒有明顯差異；2 h和4 h時點，攝取姜黃素則明顯增強(

<0.01)；與對照組比較，姜黃素脂質(zhì)體的攝取率在1、2和4小時內(nèi)均明顯增加(

<0.01)；而且，在不同時間點，姜黃素脂質(zhì)體組細胞攝取量均比游離姜黃素組顯著升高(

<0.01)。見表1。

1.8 人肝癌HepG-2細胞藥物攝取 由于蛇床子素沒有熒光，不能用流式細胞儀檢測細胞吸收狀況。姜黃素溶解特性與蛇床子素相似，而且有熒光，可以用流式細胞儀檢測細胞吸收狀況，因此，選用姜黃素代替蛇床子素進行體外細胞攝取實驗。姜黃素脂質(zhì)體制備方法同1.4項下方法，只是用10 mg的姜黃素代替蛇床子素。

20世紀90年代末到21世紀初，寬甸縣的年日照時間呈先降低后增長的變化趨勢。年最長日照時間出現(xiàn)在1991年（2 561 h），年最短日照時間出現(xiàn)在1998年（2 069.5 h），兩者相差491.5 h，如圖5所示。

2.2 蛇床子素脂質(zhì)體包封率結(jié)果 蛇床子素HPLC法經(jīng)方法學考察，在本文測定條件下,各種輔料對蛇床子素的測定無干擾。日內(nèi)精密度表明峰面積RSD值為1.07%。平均回收率為98.23%, RSD值為1.35%。蛇床子素的峰面積(X)與藥物濃度(Y)的回歸方程為：Y=0.0 257 X-0.6 758,r=0.9 997，線性關(guān)系良好。脂質(zhì)體包封率=93.47±1.34%(

=3)。

2.4 細胞增殖抑制實驗結(jié)果 隨蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體濃度的增加，細胞增殖抑制效果增強，呈劑量依賴性；48 h與24 h相比，隨時間延長，蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體相應(yīng)濃度組對HepG-2細胞的增殖抑制作用增強(

<0.01)，呈時間相關(guān)性；蛇床子素脂質(zhì)體組較相對應(yīng)濃度的蛇床子素組，對HepG-2細胞的增殖抑制作用均呈現(xiàn)顯著增強效應(yīng)(

<0.01)?？瞻字|(zhì)體在實驗中的高濃度顯示出了一定的腫瘤抑制活性，說明植物半乳糖酯有一定的抑制HepG-2細胞的作用。因聚氧乙烯基氫化蓖麻油作為對照進行實驗時沒有任何抑制作用，表中未列出。見表2。

2.5 細胞凋亡實驗結(jié)果 蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體對HepG-2細胞的凋亡作用見圖2、表3。與對照組比較，蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體組，早期、晚期及總凋亡率均明顯增強(

<0.01)；脂質(zhì)體組較蛇床子素組早期、晚期及總凋亡率均明顯增強(

<0.01)?？瞻字|(zhì)體顯示出誘導細胞晚期凋亡的活性，說明植物半乳糖酯有誘導HepG-2細胞晚期凋亡的作用。

2.6 蛇床子素及蛇床子素脂質(zhì)體對HepG-2細胞周期的影響蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體作用HepG-2細胞24 h后，對HepG-2細胞周期的影響見表4、圖3。與對照組比較，蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體組對HepG-2細胞G1期占比明顯升高(

<0.01)，G2期占比明顯下降(

<0.01)。與蛇床子素組比較，蛇床子素脂質(zhì)體組G1期占比升高明顯(

<0.05)。說明蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體均具有G1期阻滯作用，蛇床子素脂質(zhì)體對細胞G1期阻滯作用較蛇床子素更強。空白脂質(zhì)體顯示出細胞G1期阻滯作用，說明植物半乳糖脂對HepG-2細胞有G1期阻滯作用。

2.7 p53表達水平 蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體對HepG-2細胞的p53表達水平結(jié)果如圖4，表5。蛇床子素、蛇床子素脂質(zhì)體組與對照組比較，p53表達水平均明顯上調(diào)(

<0.05,

<0.01)；蛇床子素脂質(zhì)體較蛇床子素更明顯上調(diào)p53的表達(

<0.01)，但空白脂質(zhì)體對p53表達水平影響不明顯。

4 討論

納米肝靶向給藥系統(tǒng)能將抗肝癌藥物運送到肝腫瘤部位，增加肝腫瘤部位藥物濃度，同時減少藥物對其它臟器的細胞毒性，降低藥物的全身毒副作用。因此，肝靶向研究成為臨床和臨床前藥物研究的核心問題。

有砟軌道床在時速350 km/h的條件下容易發(fā)生道砟飛濺現(xiàn)象，此次“高速鐵路固化道床防飛濺高分子材料涂層”的研發(fā)與應(yīng)用，通過將防飛濺涂層噴灑至道床表面區(qū)域，促使表面道砟顆粒發(fā)生固化，從而防止列車風荷載作用下發(fā)生道砟飛濺的現(xiàn)象，對保障線路的行車安全具有重要意義。

本研究結(jié)果表明，蛇床子素及其脂質(zhì)體對HepG-2細胞增殖抑制效應(yīng)呈劑量依賴性和時間依賴性，劑量越大，抑制作用越強；相同藥物濃度下，藥物處理時間越長，細胞增殖抑制效應(yīng)越強。相同條件下，蛇床子素脂質(zhì)體對HepG-2細胞增殖抑制較游離蛇床子素作用更強。由于蛇床子素沒有熒光，不能用流式細胞儀直接檢測細胞吸收狀況。對沒有熒光的化合物不能直接進行腫瘤細胞攝取研究時，往往會采用6-香豆素等具有熒光的化合物代替進行

。姜黃素物理特性與蛇床子素相似，而且有熒光，因此實驗中選用姜黃素代替蛇床子素進行游離藥物和脂質(zhì)體體外細胞攝取比較實驗。結(jié)果表明，脂質(zhì)體在不同時間點的吸收明顯大于游離藥物。文獻報道，細胞攝取是藥物遞送應(yīng)用的重要參數(shù)之一，而且納米制劑的穩(wěn)定性也可以通過細胞攝取來確定

。此外， 腫瘤細胞吸收的藥物越多，靶向腫瘤細胞的作用就越強

。因此，本研究細胞攝取研究結(jié)果表明，所制備脂質(zhì)體具有良好的穩(wěn)定性，也具有良好的肝腫瘤HepG-2細胞靶向性。對HepG-2細胞的凋亡誘導作用結(jié)果表明，蛇床子素及其脂質(zhì)體與對照組比較，早期、晚期及總凋亡率均明顯增強。與游離蛇床子素相比，蛇床子素脂質(zhì)體處理后，細胞早期、晚期及總凋亡率均明顯增強。細胞周期影響結(jié)果表明，蛇床子素組及其脂質(zhì)體組均具有G1期阻滯作用，但蛇床子素脂質(zhì)體較蛇床子素G1期阻滯作用更強。肝癌的治療，除了早期手術(shù)治療，目前并無其它有效的辦法，因此，尋找新的抗腫瘤分子靶位的研究越來越受到關(guān)注。p53是研究最多的抑癌基因之一，其與細胞周期的調(diào)控、DNA 修復、細胞分化及細胞凋亡等密切相關(guān)

。實驗表明，蛇床子素及其脂質(zhì)體均能明顯上調(diào)p53的表達，而蛇床子脂質(zhì)體較蛇床子素上調(diào)p53作用更強。

以上研究結(jié)果提示蛇床子素可能是通過上調(diào) p53 的表達抑制HepG-2細胞的異常增殖和誘導凋亡，從而發(fā)揮抗肝癌的作用。

本文研究表明，將蛇床子素制備成蛇床子素半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體后，顯著增強了對HepG-2細胞的抑制作用, 也顯示出了良好的人肝癌HepG-2細胞靶向性。實驗結(jié)果也表明，半乳糖脂在較高濃度顯示出了一定的抗HepG-2細胞的作用,具有抑制HepG-2細胞的增殖、誘導晚期凋亡、及細胞G1期阻滯等作用。因此，植物半乳糖脂含有半乳糖基，可作為肝靶向配體，其還具有一定的抗人肝癌HepG-2細胞活性，這些特性對采用半乳糖脂作為膜材制備半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體具有明顯優(yōu)勢。蛇床子素植物半乳糖脂肝靶向脂質(zhì)體體內(nèi)抗肝癌作用如何，有待進一步研究。

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