王雷雷 綜述 陳輝 審校

膀胱癌是來源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)常見的腫瘤，其90%以上的病理類型為尿路上皮癌，鱗癌、腺癌等其他病理類型約占5%，少數(shù)患者伴有肉瘤樣病理改變。新發(fā)腫瘤中約80%屬于非肌層浸潤性尿路上皮癌(NMIBC)，包括局限粘膜層(Ta期和Tis期)或粘膜固有層(T1期)[1]。T1期膀胱癌預(yù)后更差，更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，主要是由于膀胱固有層內(nèi)血管及淋巴管豐富等解剖特點(diǎn)，并且Ta期膀胱癌局限于粘膜層，而T1期膀胱癌浸潤更深，手術(shù)完整切除難度也更大，腫瘤易殘留，潛在較大侵襲性，術(shù)后輔助灌注治療很難達(dá)到較高的藥物濃度，因此相對于Ta期等早期膀胱惡性腫瘤，T1期膀胱癌患者復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率更高，治療難度也更大[2-4]。根據(jù)2016膀胱癌病理分級標(biāo)準(zhǔn)，將膀胱癌分為高分化、中分化及低分化，按其病理學(xué)特征分為G1、G2和G3級。級別越高代表腫瘤分化程度越低，具有更強(qiáng)的侵襲性等惡性腫瘤行為，而T1期膀胱癌多為G2、G3級[5]。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，按照腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，將患者進(jìn)行危險分層，主要分為低、中和高三個危險度，其中低危患者包括：單發(fā)，Ta期，低級別(G1)，腫瘤直徑<3 cm，無Tis，同時具備上述所有條件；中危患者包括：除外低、高危外的其他情況；高?；颊甙ǎ憾喟l(fā)、復(fù)發(fā)、直徑>3 cm的Ta期低級別，高級別(G3)，T1期，Tis期，具備上述任一條件。近年來，在高危中又分出另一類最高危，滿足任何一項(xiàng)：T1期高級別癌合并原位癌，多發(fā)、復(fù)發(fā)或腫瘤直徑>3 cm的T1期高級別癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(Transurethral resection of bladder tumor，TURBT)后病理組織標(biāo)本伴有淋巴血管浸潤或特殊類型尿路上皮癌[6]。T1期膀胱癌患者均為中、高危尿路上皮癌患者，其臨床研究和臨床治療成為熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

1 手術(shù)治療

1.1 TURBT

TURBT是治療T1期膀胱腫瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，同時也是NMIBC的重要診斷方法，TURBT的切除標(biāo)準(zhǔn)是將腫瘤及其周圍膀胱粘膜完整切除，將腫瘤基底部切除至完全顯露膀胱肌層組織。手術(shù)主要目的是完整切除腫瘤，并且對腫瘤的分期、分級等病理結(jié)果給予診斷[7-8]。依據(jù)NCCN、EAU和CUA等國內(nèi)外治療指南，對于NMIBC首選推薦行TURBT。相較于Ta、Tis期患者，T1期浸潤深度更深，其切除難度更大，且手術(shù)效果與手術(shù)器械、術(shù)者操作有很大關(guān)系，基于以上原因，T1期腫瘤復(fù)發(fā)率更高，更為難治。TURBT并發(fā)癥的發(fā)生率為5%～20%，包括術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)中并發(fā)癥有腹膜外膀胱穿孔、腹膜內(nèi)膀胱穿孔、膀胱內(nèi)氣體爆炸、膀胱粘膜損傷、輸尿管口損傷、尿道損傷(假道生成)、閉孔神經(jīng)反射；術(shù)后并發(fā)癥有急性尿潴留、出血、感染、尿瘺、膀胱瘺、尿道狹窄、電切綜合征、電解質(zhì)紊亂等[9]。相較于Ta、Tis期患者，T1期腫瘤切除范圍更大，部分腫瘤甚至可切除至膀胱外膜、周圍脂肪組織，因而其術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率更高。單純的TURBT術(shù)后不采取輔助治療，其復(fù)發(fā)率較高，有報道可達(dá)80%，且復(fù)發(fā)的患者中有50%進(jìn)展為浸潤性膀胱癌[10]。術(shù)后輔助行卡介苗或化療藥物膀胱灌注，可顯著減少腫瘤復(fù)發(fā)與進(jìn)展，但仍有較高的復(fù)發(fā)率。針對單發(fā)、較窄基底的T1期膀胱腫瘤，在確保腫瘤完整切除的基礎(chǔ)上，也可以使用經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊電切術(shù)(En-Bloc)等手術(shù)方式。

1.2 鈥激光、銩激光、綠激光手術(shù)治療

鈥激光整塊切除膀胱腫瘤(Hol-ERBT)是通過非接觸式技術(shù)實(shí)現(xiàn)了完全的腫瘤切除。經(jīng)尿道鈥激光腫瘤切除術(shù)相對于TURBT，不僅手術(shù)時間短，且術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的比例低于傳統(tǒng)TURBT。與傳統(tǒng)TURBT相比，Hol-ERBT是更安全的膀胱腫瘤切除術(shù)式，它符合腫瘤優(yōu)化切除的腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，殘余腫瘤較少，逼尿肌取樣和標(biāo)本質(zhì)量好。但是針對Ta、T1期患者，由于Ta期腫瘤的局限性，更適合行Hol-ERBT，對T1期膀胱癌患者手術(shù)適應(yīng)癥的選擇相對嚴(yán)格，其對復(fù)雜腫瘤切除的療效需要在未來的研究中進(jìn)一步評估。而經(jīng)尿道銩激光、綠激光腫瘤切除術(shù)，不僅可以完整切除腫瘤，而且閉孔神經(jīng)反射并發(fā)癥發(fā)生率較傳統(tǒng)的TURBT低，并且在病理標(biāo)本的肌層發(fā)現(xiàn)能力方面較傳統(tǒng)TURBR術(shù)更具優(yōu)勢，更利于術(shù)后病理分期診斷。

1.3 二次電切

膀胱癌的復(fù)發(fā)率高，一直是困擾臨床的問題，主要原因是膀胱電切術(shù)后腫物殘留、腫瘤細(xì)胞定植等原因?qū)е聫?fù)發(fā)率增高。雖然可以通過術(shù)后即刻膀胱灌注、持續(xù)膀胱沖洗等治療手段減少膀胱內(nèi)腫瘤殘留，但是電切術(shù)后腫瘤殘余率仍可以達(dá)到30%以上。另外，受外科手術(shù)技術(shù)、病理組織采集及保存等因素影響，部分電切術(shù)后病理的分期、分級診斷會出現(xiàn)一定偏差[9，11-13]。因此，有學(xué)者建議對部分患者首次電切術(shù)后2～6周內(nèi)進(jìn)行二次電切手術(shù)，切除范圍包括原手術(shù)瘢痕及周圍1～2 cm正常膀胱粘膜組織及瘢痕基底部膀胱組織，雖然目前對于是否行二次電切仍有爭議，但是對于T1期膀胱癌患者，因其浸潤深度較深、術(shù)后復(fù)發(fā)率高，多數(shù)學(xué)者仍認(rèn)為二次電切可以降低T1期腫瘤的復(fù)發(fā)率，以及更準(zhǔn)確地確定其病理分期[13]。文獻(xiàn)報道[14]，對于T1期膀胱癌，二次電切可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率及腫瘤進(jìn)展率。目前，國內(nèi)學(xué)者對于二次電切手術(shù)指征仍有爭議，但普遍認(rèn)為T1期腫瘤、G3(高級別)腫瘤患者可以從手術(shù)中獲益。而對于首次電切效果不滿意或者術(shù)后病理標(biāo)本中沒有肌層組織的患者，為獲得準(zhǔn)確的病理分期，也可行二次電切手術(shù)。由于原位癌具有很強(qiáng)的侵襲性，其治療與T1、Ta期等其他NMIBC有很大區(qū)別。大多數(shù)二次電切推薦術(shù)后2～6周進(jìn)行，手術(shù)中對原腫瘤部位需要再次切除[14]。因此T1期高級別尿路上皮癌推薦行二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率均明顯降低，并且術(shù)后病理分期更準(zhǔn)確，而對于Ta期腫瘤患者，由于其良好的預(yù)后，不推薦常規(guī)行二次經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。

2 介入治療

TURBT是T1期非肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方案及肌層浸潤性膀胱癌的重要治療手段[15]。但是由于一些患者因身體等因素?zé)o法耐受手術(shù)治療，膀胱介入化療因其安全性高、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，可成為TURBT手術(shù)的術(shù)后輔助治療或替代手術(shù)治療[16]。經(jīng)髂內(nèi)動脈膀胱介入化療是一種區(qū)域化療方法，髂內(nèi)動脈灌注化療藥物可以使藥物更好地聚集于病變部位，增加靶病灶的血藥濃度，增強(qiáng)藥物的抗腫瘤作用，強(qiáng)化化療效果。相較于全身化療，因藥物在肝臟、腎臟等器官的血藥濃度較低，其肝腎毒性、血液學(xué)毒性、消化系統(tǒng)等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，而且化療所引發(fā)的不良反應(yīng)在經(jīng)過對癥治療后也能夠得到有效緩解[17]。而且，由于其不良事件發(fā)生率較低，在化療藥物選擇性上也更有優(yōu)勢。由于T1期膀胱癌浸潤深，因此可行膀胱介入化療、膀胱灌注聯(lián)合治療，因其協(xié)同抗腫瘤作用，可使藥物達(dá)到膀胱全層，從而有效降低腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。而Ta期膀胱癌病變僅侵及粘膜層，通過膀胱灌注化療或卡介苗灌注即可達(dá)到有效的抑瘤效果，因此Ta期膀胱癌患者從介入治療中獲益有限。

3 藥物治療

3.1 全身化療

目前吉西他濱+順鉑(Gemcitabine cis-platinum，GC)的化療方案主要為以鉑類為主的化療，首選推薦的藥物為順鉑。相較于順鉑，二代、三代鉑類藥物(如奈達(dá)鉑、卡鉑、洛鉑)存在不良反應(yīng)發(fā)生率低、患者耐受性好等特點(diǎn)。GC方案已被國內(nèi)外多個治療指南推薦為一線化療方案?；赥1期腫瘤侵及膀胱固有層，其內(nèi)有豐富血管及淋巴管，靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達(dá)膀胱壁組織，且作用時間更長，對腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展有更好的抑制作用[18]。尤其是針對反復(fù)發(fā)作、膀胱內(nèi)多處病灶或者病理提示為較高級別的高危分層膀胱癌患者，一線患者存在潛在的轉(zhuǎn)移風(fēng)險，部分患者的病理分級、分期存在被低估的風(fēng)險，更加提示高?；颊咝g(shù)后輔助全身化療的必要性[19]。國內(nèi)外已有多個臨床中心對T1期高級別尿路上皮癌進(jìn)行TURBT后應(yīng)用GC方案進(jìn)行輔助治療，并且取得了較好的治療效果。

3.2 新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)

NAC針對的是可手術(shù)切除的非轉(zhuǎn)移性cT2～T4aN0膀胱癌患者。NAC已經(jīng)成為肌層浸潤性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。但是對于T1期膀胱尿路上皮癌，其療效仍缺少充分的臨床研究，沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 灌注化療

目前，TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療是NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案。在TURBT完整切除腫瘤病灶的基礎(chǔ)上，輔助進(jìn)行膀胱灌注化療可以減滅膀胱內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞，且根據(jù)“土壤-種子”理論，膀胱灌注化療可以改變膀胱微環(huán)境，從“土壤”角度降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此，膀胱灌注治療是目前NMIBC患者術(shù)后的Ⅰ類推薦治療方案[20-21]。依據(jù)不同危險分層，使用即刻灌注、誘導(dǎo)灌注及維持灌注等方案。目前，有更多的證據(jù)證明術(shù)后即刻灌注的重要性，國內(nèi)學(xué)者越來越重視術(shù)后即刻灌注，在術(shù)后 24 h內(nèi)即刻給予膀胱灌注化療，故術(shù)后無灌注禁忌的情況下均應(yīng)在24 h內(nèi)進(jìn)行即刻灌注[22]。灌注藥物主要有化療藥物(絲裂霉素、吡柔比星、表柔比星、吉西他濱等)和免疫藥物(卡介苗)等。藥物濃度比藥物劑量更加重要。而Ta期與T1期NMIBC灌注方案有所不同，主要體現(xiàn)在灌注周期、灌注強(qiáng)度及藥物選擇等方面。由于T1期腫瘤存在高侵襲性、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，在患者無明確禁忌癥的情況下，國內(nèi)外學(xué)者普遍推薦使用卡介苗灌注?？ń槊绻嘧⒅委煱螂啄[瘤的確切作用機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為卡介苗對膀胱癌的治療作用是通過直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或誘導(dǎo)體內(nèi)非特異性免疫反應(yīng)，引起Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，從而間接發(fā)揮抗腫瘤作用[8，23-24]?？ń槊邕m用于高危NMIBC的治療，可以降低膀胱癌的復(fù)發(fā)率，并能減緩其進(jìn)展。一項(xiàng)表柔比星對比BCG膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌長期有效性研究結(jié)果顯示，隨機(jī)對照納入957例中高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌患者，按照1∶1∶1隨機(jī)分為表柔比星組、卡介苗組及卡介苗聯(lián)合異煙肼組，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于中高危NMIBC患者，電切術(shù)后給予卡介苗膀胱內(nèi)灌注治療較表柔比星更能顯著降低復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率[25]?？ń槊绨螂坠嘧⒅委煹牟涣挤磻?yīng)包括尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激征，發(fā)生率約為30%～50%，全身系統(tǒng)性反應(yīng)如高熱(體溫>39℃)、乏力等少見，發(fā)生率約為10%～20%，其他不良反應(yīng)如結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、附睪炎和肝炎等罕見。

對于高危復(fù)發(fā)的NMIBC患者，部分地區(qū)使用熱灌注治療[26]，即通過熱療設(shè)備對膀胱灌注液加熱，利用熱能對腫瘤的殺傷作用以及熱能與化療藥物的協(xié)同作用增強(qiáng)腫瘤對藥物的敏感性和通透性，以此來殺死腫瘤細(xì)胞[23]。

綜上所述，T1期高級別尿路上皮癌行TURBT術(shù)后，即刻灌注化療+維持灌注化療可以降低復(fù)發(fā)率和進(jìn)展風(fēng)險，灌注首選藥物為卡介苗，有條件的可使用熱灌注治療。

3.4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)

隨著ICIs在抗腫瘤領(lǐng)域的研究深入，對于高級別尿路上皮癌，ICIs的臨床研究為晚期膀胱癌的治療提供了參考。程序死亡蛋白1(Programmed death-1，PD-1)抑制劑帕博利珠單抗和抗程序性死亡蛋白配體1(Programmed death ligand-1，PD-L1)單抗隆抗體阿特珠單抗，已獲美國FDA批準(zhǔn)用于鉑類治療失敗的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。ICIs通過阻斷PD-1和PD-L1通路發(fā)揮抗腫瘤作用[27-28]。給晚期腫瘤治療帶來重大進(jìn)展。

尿路上皮癌的一線治療傳統(tǒng)是以鉑類化療為基礎(chǔ)，隨著免疫治療的突破，化療聯(lián)合免疫治療成為近年來許多一線治療臨床研究的方案。但是，隨著更多的臨床研究數(shù)據(jù)更新，對于T1期膀胱癌患者，ICIs會成為其治療的選擇之一。

3.5 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物是具有獨(dú)特作用機(jī)制的抗腫瘤藥物，近幾年來在尿路上皮癌領(lǐng)域突飛猛進(jìn)。EV是由靶向Nectin-4單克隆抗體和微管破壞劑MMAE組成的抗體偶聯(lián)藥物，2019年底基于其單臂注冊臨床研究EV201獲得美國FDA批準(zhǔn)上市用于鉑類與PD-1單抗免疫治療失敗后轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療。

4 小結(jié)與展望

在NMIBC患者中，T1期腫瘤患者較為難治，其預(yù)后情況受腫瘤分級、分期、大小、數(shù)目及治療方案等多方面影響，且機(jī)制復(fù)雜，可能需要多個指標(biāo)的綜合評估。由于固有層脈管豐富的解剖特征，相較于其他的NMIBC，TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注治療對于T1期膀胱癌的治療效果相對有限，而靜脈給藥化療后藥物能更廣泛、更深層到達(dá)膀胱壁組織、作用時間更長，對腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展有更好的抑制作用。全身化療和介入化療的使用可以聯(lián)合膀胱灌注化療起到協(xié)同抗腫瘤作用。隨著研究的進(jìn)展，ICI、抗體偶聯(lián)藥物等治療方式也有希望應(yīng)用于T1期膀胱尿路上皮癌，隨著臨床研究的開展，多種方法的聯(lián)合治療會為臨床醫(yī)生提供更多的選擇性，也會為患者帶來更好的生存獲益。