趙婷 王玉粦 張少軍 楊曉斌 陳宏浦 林福安

結(jié)締組織病（connective tissue disease，CTD）是一組多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，肺臟是CTD最易受累的器官之一，可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）、肺動脈高壓、胸膜炎等，其中ILD最為多見，進(jìn)展型ILD病情變化迅速，預(yù)后差，是引起CTD患者死亡的主要原因之一[1]。可并發(fā)ILD的CTD主要包括系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，對于不同CTD的患者，合并ILD的病情輕重及治療反應(yīng)存在較大異質(zhì)性，部分患者病情進(jìn)展迅速、治療反應(yīng)差，極易發(fā)生呼吸衰竭，但部分患者病情進(jìn)展緩慢，治療反應(yīng)較好[2]。對于風(fēng)濕免疫科醫(yī)師而言，如何從CTD-ILD紛繁復(fù)雜的臨床信息中找出可能發(fā)生預(yù)后不良的高危人群，對此類患者早期預(yù)警和識別，將促使臨床通過早期更合理的治療模式，爭取患者更好的預(yù)后和生活質(zhì)量。本研究通過構(gòu)建統(tǒng)計學(xué)模型，分析影響CTD-ILD患者疾病進(jìn)展的危險因素，旨在尋找簡便易行有效的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)性收集2020年1-12月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院風(fēng)濕免疫科并明確診斷CTD-ILD的患者，選取其中首次就診、既往無相關(guān)診療經(jīng)過的患者共91例。采用2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ACR/EULAR）關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)、2019年ACR/EULAR系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）分類標(biāo)準(zhǔn)、2013年ACR/EULAR聯(lián)合修訂的系統(tǒng)性硬化癥（SSc）分類標(biāo)準(zhǔn)、2016年ACR/EULAR制定的干燥綜合征（pSS）分類標(biāo)準(zhǔn)、2017年ACR/EULAR關(guān)于炎性肌?。↖IM）分類標(biāo)準(zhǔn)、1987年混合型結(jié)締組織?。∕CTD）美國Sharp標(biāo)準(zhǔn)、2017年ACR/EULAR關(guān)于ANCA相關(guān)血管炎（AAV）分類標(biāo)準(zhǔn)（草案）對患者進(jìn)行CTD診斷。在上述診斷基礎(chǔ)上，當(dāng)出現(xiàn)ILD相關(guān)的臨床癥狀和體征，如干咳、胸悶、活動后氣短、發(fā)紺、杵狀指、聽診聞及肺底爆裂音等，結(jié)合HRCT（網(wǎng)狀混濁、牽拉性支氣管擴(kuò)張和蜂窩狀交替）及肺功能（限制性通氣功能障礙和彌散功能減低）表現(xiàn)，可診斷為合并ILD。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、感染，妊娠婦女，職業(yè)、藥物、遺傳、環(huán)境因素引起的肺部病變，家族性特發(fā)性肺纖維化，肺動脈高壓，先天性心臟病，肺靜脈閉塞，慢性阻塞性肺疾病，左心衰竭?；颊吆炇鸶＝ㄡt(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院非干預(yù)性臨床研究同意書。本研究經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 方法

詳細(xì)記錄所有受試者的一般臨床資料，包括患者性別、年齡、病程、吸煙史、關(guān)節(jié)炎情況；收集初次發(fā)病時的實驗室數(shù)據(jù)包括血清鐵蛋白（SF）、血清白蛋白（ALB）、涎液化糖鏈抗原6（KL-6）、血沉（ESR）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、補(bǔ)體C3情況；記錄基線時肺功能指標(biāo)包括用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%pred）、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比（DLCO%pred）；高分辨CT（HRCT）由兩名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師閱片，根據(jù)HRCT間質(zhì)纖維化（網(wǎng)狀混濁、牽拉性支擴(kuò)和蜂窩狀變）范圍占肺總體積的百分比劃分為輕度ILD組（受累范圍＜10%）、中度ILD組（10%≤受累范圍＜30%）和重度ILD組（受累范圍≥30%）。

受試者于診斷確立時即由本科經(jīng)驗豐富的風(fēng)濕免疫?？漆t(yī)師給予相應(yīng)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療。前瞻性隨訪6個月，根據(jù)文獻(xiàn)[3]美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸學(xué)會關(guān)于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類指南，隨訪期間出現(xiàn)以下情形之一定義為進(jìn)展：（1）當(dāng)FVC預(yù)測量下降≥15%；（2）FVC預(yù)測量下降≥10%合 并 DLCO下降≥15%；（3）HRCT提 示新的肺部浸潤病灶并除外感染、心力衰竭或液體負(fù)荷過重。根據(jù)隨訪期間是否出現(xiàn)ILD進(jìn)展分為進(jìn)展組與非進(jìn)展組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

通過SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料如果服從正態(tài)分布，用（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；若不服從正態(tài)分布，描述用中位數(shù)、四分位數(shù)間距，兩組比較用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料數(shù)據(jù)以例數(shù)和百分比表示，組間比較應(yīng)用字2檢驗。危險因素分析采用Logistic回歸分析，通過ROC曲線分析確定最優(yōu)cut-off值。所有統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)均設(shè)定P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

納入91例受試者中，診斷為SLE患者有10例，pSS患者14例，IIM患者30例，RA患者10例，SSc患者10例，MCTD患者4例，重疊綜合征患者11例，AAV患者2例。共有27例在隨訪期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展，劃分為進(jìn)展組；64例病情穩(wěn)定、不符合進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，劃分為非進(jìn)展組。進(jìn)展組與非進(jìn)展組性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)炎情況對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但進(jìn)展組中有吸煙史人群的比例顯著高于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 臨床指標(biāo)比較

進(jìn)展組與非進(jìn)展組對比，基線的實驗室指標(biāo)KL-6、ALB、ESR、hs-CRP、IgG、 補(bǔ) 體 C3差 異 無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但進(jìn)展組血清鐵蛋白水平顯著高于非進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肺功能方面，非進(jìn)展組FVC%、DLCO%高于進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)展組基線CT受累范圍高于非進(jìn)展組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者的臨床指標(biāo)比較

表2（續(xù)）

2.3 CTD-ILD患者危險因素分析

采用二分類Logistic回歸分析，以CTD-ILD患者是否發(fā)生病情進(jìn)展為因變量，結(jié)合單因素分析中兩組有統(tǒng)計學(xué)差異的因素，包括吸煙史、血清鐵蛋白、FVC%、DLCO%、CT受累范圍為自變量，分析影響患者病情進(jìn)展的危險因素。結(jié)果顯示：血清鐵蛋白升高（OR=1.002，95%CI：1.000，1.003，P=0.004）是CTD-ILD患者發(fā)生疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，見表3。

表3 CTD-ILD患者發(fā)生疾病進(jìn)展的Logistic分析

2.4 血清鐵蛋白的敏感度與特異度

高血清鐵蛋白水平提示CTD-ILD患者易發(fā)生疾病進(jìn)展，其最佳臨界值為303.25 ng/ml，敏感度與特異度分別為81.5%、54.7%，曲線下面積為0.747，見圖1。

圖1 血清鐵蛋白預(yù)測結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病進(jìn)展的工作特性曲線

3 討論

ILD是結(jié)締組織病常見并發(fā)癥，其病理學(xué)改變?yōu)榉闻荨⒎伍g質(zhì)及支氣管周圍組織的不同程度的炎癥反應(yīng)及纖維組織增生，最終導(dǎo)致有效肺通氣單位的減少甚至呼吸功能衰竭，嚴(yán)重影響患者生存期。肺活檢行病理診斷是ILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于ILD疾病的特殊性，肺活檢存在術(shù)后感染及誘發(fā)病情急性加重的風(fēng)險，因此肺活檢的必要性及獲益始終存在爭議。HRCT檢查結(jié)果與肺活檢的組織病理學(xué)改變基本一致，利用HRCT診斷ILD的敏感性和特異性均可達(dá)90%[4]，同時HRCT也是監(jiān)測疾病和療效預(yù)測的主要手段[5]。HRCT顯示病變范圍越大、實變影越多提示病情越重，在一項皮肌炎患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)肺靜脈以下區(qū)域受累合并抗黑色素瘤分化相關(guān)基因（MDA5）或抗氨?；鵷RNA合成酶抗體（ARS）陽性是出現(xiàn)快速進(jìn)展型間質(zhì)性肺病的獨(dú)立危險因素[6]。本研究結(jié)果顯示在基線時進(jìn)展組以HRCT病灶范圍＞30%居多，非進(jìn)展組HRCT病灶范圍≤30%更多見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但基線HRCT模式未能成為有效預(yù)測ILD急性加重因素之一，可能與各隊列間存在的入組偏倚及隨訪時間不同有關(guān)。肺功能檢查作為一種無創(chuàng)性檢查，在CTD-ILD患者主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，也是評估ILD嚴(yán)重程度的重要手段。本研究中兩組患者在基線時FVC%pred、DLCO%pred具有顯著差別，進(jìn)一步行回歸分析發(fā)現(xiàn)，肺功能參數(shù)尚不能作為提示是否發(fā)生ILD進(jìn)展的預(yù)測指標(biāo)?？紤]這與本研究所納入的受試者肺功能平均水平處于輕-中度受限接近正常范圍有關(guān)，尚未能有效預(yù)測ILD進(jìn)展，這與一項關(guān)于輕度SSc-ILD的隊列研究一致[7]。長期吸煙者易出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化改變[8]。如本研究所示，進(jìn)展組吸煙人群相比非進(jìn)展組顯著增多，但吸煙史未提示與ILD進(jìn)展相關(guān)的預(yù)測價值。

此外，目前許多血清標(biāo)志物已被研發(fā)用于檢測CTD-ILD，其中KL-6與ILD的發(fā)生具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，CTD-ILD患者血清KL-6水平較無ILD者明顯升高[9]，并且KL-6一定程度上能反映ILD患者疾病嚴(yán)重程度及提示預(yù)后不良[10]。分別有兩項研究表明，基線血清 KL-6濃度 ＞800 U/ml（HR 2.91，95%CI 1.04，8.10，P=0.022）和 ＞1 000 U/ml（OR 2.02，95%CI 1.2，3.41， P=0.008 3）是 ILD 急性加重的獨(dú)立預(yù)測因子[11-12]。然而，KL-6在CTD-ILD患者中的臨床意義還未完全闡明且存在一定爭議，有不少學(xué)者認(rèn)為KL-6尚難確立具體cut-off值以準(zhǔn)確反映ILD疾病嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后，動態(tài)監(jiān)測KL-6水平變化對臨床療效判定及疾病轉(zhuǎn)歸更具有指導(dǎo)意義[13]。本研究中進(jìn)展組基線時KL-6水平高于非進(jìn)展組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），未進(jìn)一步納入回歸分析。在其他血清學(xué)標(biāo)記物中，血清鐵蛋白表現(xiàn)出較好的疾病預(yù)測價值。有研究表明在多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）相關(guān)間質(zhì)性肺病患者中血清鐵蛋白水平升高與細(xì)胞因子IL-18、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α表達(dá)顯著相關(guān)[14]。Matsuda等[15]研究發(fā)現(xiàn)基線時血清鐵蛋白≥450 ng/ml的PM/DM患者隨訪24周生存率顯著低于血清鐵蛋白水平≤450 ng/ml患者。上海仁濟(jì)醫(yī)院團(tuán)隊報道HRCT評分、血清鐵蛋白水平與臨床無肌病皮肌炎合并急性間質(zhì)性肺病預(yù)后不良顯著相關(guān)，且血清鐵蛋白水平≥1 810 ng/ml（HR 1.001，95%CI 1.002，1.007，P=0.010）為 1年死亡的獨(dú)立危險因素[16]。隨訪6個月，經(jīng)托法替布治療的抗MDA5陽性皮肌炎患者生存率顯著高于傳統(tǒng)治療組、隨著病情好轉(zhuǎn)其血清鐵蛋白水平亦顯著下降[17]。本研究提示血清鐵蛋白≥303.25 ng/ml者易發(fā)生ILD進(jìn)展，但臨界值相比其他研究低，分析原因可能與目前國內(nèi)外關(guān)于血清鐵蛋白與ILD的研究多在具有疾病快速進(jìn)展特征的IIM尤其是抗MDA5陽性皮肌炎患者中開展，本研究對象為所有可能發(fā)生ILD的CTD群體，不同CTD病種之間具有不一致病理過程，部分CTD如SLE、pSS相關(guān)ILD進(jìn)展的速度較為緩慢，高于303.25 ng/ml的血清鐵蛋白水平可能是CTD-ILD患者出現(xiàn)肺部進(jìn)展的最低預(yù)測界值。

CTD-ILD病情評估需要多學(xué)科共同參與，治療方案的選擇個體化差異大[18]。部分輕度ILD患者在長病程中可持續(xù)保持病情穩(wěn)定，但部分ILD可發(fā)展為進(jìn)展性肺纖維化，出現(xiàn)肺功能嚴(yán)重受損，甚至危及生命[19]。對于早期僅有輕度ILD表現(xiàn)的CTD患者，目前并無明確有效的預(yù)測可能出現(xiàn)進(jìn)展型肺纖維化的指標(biāo)，此類患者在基線評估時可具備正常肺功能水平，在疾病早期可能未被受到重視。因此如何找到更簡便易行、易于為患者接受的預(yù)測CTDILD發(fā)病、評估病情活動及病情嚴(yán)重性的指標(biāo)對于臨床治療方案的選擇、改善預(yù)后具有重要的意義。本研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平可能作為預(yù)測CTD是否并發(fā)ILD進(jìn)展的血清標(biāo)志物。不同CTD臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度不一，尋找共同標(biāo)記物有助于指導(dǎo)臨床及判斷預(yù)后，但本研究納入病例數(shù)較少、隨訪時間較短，有待進(jìn)一步長時間大規(guī)模的隊列研究證實。