梁榮紹 李思華 陳穎芬 林小珍

目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病機制尚未完全明確，多認(rèn)為與遺傳因素、雌激素水平作用、環(huán)境因素等多種因素相互作用有關(guān)，它是一種全身免疫性疾病，主要特征是多種自身抗體形成，不斷產(chǎn)生免疫復(fù)合物，主要累及患者皮膚黏膜、腎臟等系統(tǒng)，甚至對肺、心臟等器官也會造成影響，使多臟器發(fā)生炎癥損傷，以育齡女性為多見[1]。隨著醫(yī)學(xué)醫(yī)療技術(shù)的進步，SLE患者的預(yù)后有了明顯改善，但其病死率仍比普通人群高出3倍左右[2]，其原因在于：SLE患者在早期往往未獲得有效診治，然后由于長期使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物治療，隨著療程的推移，這些藥物造成的器官損傷會逐漸累積[3]。SLE治療指南推薦：針對緩解期SLE患者的目標(biāo)是在保證可控制疾病活動前提下，將激素維持治療劑量減至所需的最小劑量范圍內(nèi)，甚至指出對于臨床靜止期的SLE患者可考慮進行激素完全撤停[4]。但目前針對緩解期SLE患者長期維持激素治療的安全性及完全撤停激素的可行性的相關(guān)研究仍很少，長期維持激素治療對HPA軸抑制的研究報道結(jié)論也未達(dá)成一致。故本研究考察長期低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療對緩解期SLE患者的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析肇慶市高要區(qū)中醫(yī)院2017年1月-2019年9月70例緩解期SLE患者的臨床資料，按照當(dāng)前口服醋酸潑尼松片維持劑量，分為觀察組A（40例）和觀察組B（30例），并選擇30例同期體檢健康人群作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照文獻[5]《系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南》，觀察組均符合緩解期SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）SLEDAI評分均≤4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重臟器功能損害；（2）合并原發(fā)性或繼發(fā)性腎損傷；（3）合并嚴(yán)重感染；（4）合并惡性腫瘤；（5）本次試驗藥物禁忌證或過敏。觀察組A中，男16例，女24例；年齡25～60歲，平均（42.25±2.03）歲；病程4～9個月，平均（6.86±1.12）個月。觀察組B中，男12例，女18例；年齡26～60歲，平均（42.34±2.04）歲；病程4～9個月，平均（6.95±1.10）個月。對照組中，男11例，女19例；年齡25～60歲，平均（42.31±2.02）歲。三組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組A、B均接受過注射用潑尼松片琥珀酸鈉（重慶華邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143136，規(guī)格：40 mg/支）靜脈滴注沖擊治療，用量100～120 mg/d，沖擊3 d，待病情穩(wěn)定后，采取0.5～1.0 mg/（kg·d）進行逐漸減量，觀察組A口服醋酸潑尼松片（佛山手心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021207，規(guī)格：5 mg/片）維持劑量為5 mg/d，觀察組B口服醋酸潑尼松片維持劑量為10 mg/d，兩組均長期治療，所有患者均需定期復(fù)查，隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）疾病相關(guān)指標(biāo)：①SLE病情活動度，采用SLEDAI-2000積分表對觀察組A、B維持劑量治療前及治療6個月SLE病情活動度進行評估，包括基本無活動（0～4分），輕度活動（5～9分），中度活動（10～14分），重度活動（≥15分）[6]。②相關(guān)抗體，比較兩組觀察組A、B維持劑量治療前及治療6個月相關(guān)抗體水平，以放射免疫分析法測定血清抗雙鏈DNA抗體（抗ds-DNA抗體）水平，以免疫比濁法測定補體C3水平。（2）HPA軸功能指標(biāo)：比較觀察組A、B維持劑量治療前，治療6、12、24個月血清中皮質(zhì)醇（COR）、血清促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平，采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國西門子，IMMLITE 2000型）以化學(xué)發(fā)光免疫法監(jiān)測血清中COR、ACTH水平，成年人正常參考范圍：COR為138～690 nmol/L，ACTH為6～56.7 pg/ml。（3）比較觀察組A、B維持劑量治療前和對照組疾病相關(guān)指標(biāo)及HPA軸功能指標(biāo)。（4）分析HPA軸功能指標(biāo)與療程的相關(guān)性。（5）不良反應(yīng)：比較觀察組A、B隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生率，包括骨質(zhì)疏松、胃腸道癥狀、血糖升高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，符合正態(tài)分布計量資料以（±s）表示，兩組間行t檢驗，三組間行F檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，采用線性回歸分析HPA軸功能指標(biāo)與療程的相關(guān)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組疾病相關(guān)指標(biāo)和HPA軸功能指標(biāo)比較

觀察組A、B維持劑量治療前抗ds-DNA抗體水平均顯著高于對照組，補體C3、COR、ACTH水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 三組疾病相關(guān)指標(biāo)和HPA軸功能指標(biāo)比較（±s）

表1 三組疾病相關(guān)指標(biāo)和HPA軸功能指標(biāo)比較（±s）

*與對照組比較，P＜0.05。觀察組A的抗ds-DNA抗體、補體C3、COR、ACTH水平與對照組比較，t=21.688、7.539、7.237、2.813，P=0.000、0.000、0.000、0.020；觀察組B的抗ds-DNA抗體、補體C3、COR、ACTH水平與對照組比較，t=26.010、6.594、6.945、2.773，P=0.000、0.000、0.000、0.022。

組別 抗ds-DNA抗體（AU/ml） 補體C3（g/L） COR（nmol/L） ACTH（pg/ml）觀察組A（n=40） 23.78±5.20* 0.89±0.12* 189.10±70.49* 27.33±5.49*觀察組B（n=30） 23.39±4.19* 0.90±0.13* 190.13±71.63* 27.35±5.50*對照組（n=30） 5.51±1.16 1.13±0.14 371.60±123.90 36.45±17.13

2.2 兩組疾病相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組A、B治療前和治療6個月SLEDAI評分、抗ds-DNA抗體、補體C3水平組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組疾病相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組疾病相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

治療前 治療6個月 t值 P值 治療前 治療6個月 t值 P值 治療前 治療6個月 t值 P值觀察組 A（n=40） 2.78±0.96 2.75±1.03 0.135 0.896 23.78±5.20 21.82±6.21 1.530 0.160 0.89±0.12 0.85±0.11 1.554 0.155觀察組 B（n=30） 2.79±0.87 2.73±0.84 0.314 0.761 23.39±4.19 21.31±8.14 1.437 0.185 0.90±0.13 0.86±0.12 1.238 0.247 t值 0.928 0.095 0.369 0.315 0.329 0.357 P值 0.378 0.926 0.721 0.760 0.750 0.729組別 SLEDAI（分） 抗ds-DNA抗體（AU/ml） 補體C3（g/L）

2.3 兩組COR水平比較

觀察組A、B治療前COR水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與治療前相比，觀察組A治療6、12、24個月COR水平明顯提高，觀察組B治療6、12個月COR水平均明顯提高，且觀察組A治療24個月COR水平高于觀察組B（P＜0.05），見表3。

表3 兩組COR水平比較[nmol/L，（±s）]

表3 兩組COR水平比較[nmol/L，（±s）]

注：觀察組A治療6、12、24個月與治療前比較，t=5.011、4.705、4.192，P=0.000、0.001、0.002；觀察組B治療6、12、24個月與治療前比較，t=3.694、2.373、0.793，P=0.001、0.021、0.431。

組別 治療前 治療6個月 治療12個月 治療24個月觀察組A（n=40） 189.10±70.49 286.95±101.41 267.23±77.84 250.61±60.36觀察組 B（n=30） 190.13±71.63 268.31±91.14 232.63±67.04 203.34±56.49 t值 0.060 0.807 1.993 3.364 P值 0.953 0.440 0.077 0.008

2.4 兩組ACTH水平比較

觀察組A、B治療前ACTH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），與治療前相比，觀察組A治療6、12、24個月ACTH水平明顯提高，觀察組B治療6個月ACTH水平明顯降低，治療12個月ACTH水平明顯升高（P＜0.05），且觀察組A治療6、24個月ACTH水平均高于觀察組B（P＜0.05），見表4。

表4 兩組ACTH水平比較[pg/ml，（±s）]

表4 兩組ACTH水平比較[pg/ml，（±s）]

注：觀察組A治療6、12、24個月與治療前比較，t=7.861、5.038、4.104，P=0.000、0.000、0.003；觀察組B治療6、12、24個月與治療前比較，t=4.189、2.100、0.741，P=0.001、0.040、0.462。

組別 治療前 治療6個月 治療12個月 治療24個月觀察組 A（n=40） 27.33±5.49 40.85±9.39 36.14±9.60 34.41±9.43觀察組B（n=30） 27.35±5.50 21.66±5.01 31.95±10.66 28.54±6.87 t值 0.015 11.005 1.698 3.013 P值 0.988 0.000 0.124 0.015

2.5 HPA軸功能指標(biāo)與療程的相關(guān)性

COR、ACTH與療程均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表5。

表5 HPA軸功能指標(biāo)與療程的相關(guān)性

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

隨訪期間，觀察組A發(fā)生骨質(zhì)疏松1例，胃腸道癥狀1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%；觀察組B發(fā)生骨質(zhì)疏松3例，胃腸道癥狀3例，血糖升高2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%，觀察組A不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于觀察組B（字2=4.92，P＜0.05）。

3 討論

臨床上對于SLE的治療，多以糖皮質(zhì)激素藥物治療為主，其中潑尼松片具有抗炎、退熱、非特異性抑制免疫等作用，可有效阻礙免疫性炎癥反應(yīng)和預(yù)防發(fā)生病理性免疫反應(yīng)[7-8]。針對活動期SLE嚴(yán)重患者，采用大劑量、短療程糖皮質(zhì)激素沖擊療法，可短時間抑制其體液免疫亢進，從而緩解其引起的免疫病理性損傷，減輕全身炎癥反應(yīng)[9]。

馬清等[10]研究指出，抗ds-DNA抗體和補體C3水平與SLE疾病活動性關(guān)系密切，SLE患者抗ds-DNA抗體效價隨著疾病的活動或緩解發(fā)生波動，在緩解期其水平明顯降低或轉(zhuǎn)陰，是SLE病情評估的特異性指標(biāo)。本研究顯示，觀察組A、B維持劑量治療前抗ds-DNA抗體水平均顯著高于對照組，補體C3顯著低于對照組（P＜0.05），但基本接近正常范圍，考慮也可能跟本研究緩解期SLE患者基本無疾病活動有關(guān)。

本研究對緩解期SLE患者按照當(dāng)前維持口服潑尼松片劑量分為觀察組A（維持量5 mg/d）和觀察組B（維持量10 mg/d），兩組治療6個月SLEDAI評分、抗ds-DNA抗體、補體C3水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示在糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊療法穩(wěn)定病情后，逐漸減量至維持治療劑量，可有效控制緩解期SLE的疾病活動，維持量5 mg/d和維持量10 mg/d均可維持良好的療效。但隨訪2年期間，觀察組A的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于觀察組B（P＜0.05），包括骨質(zhì)疏松、胃腸道癥狀、血糖影響，低劑量維持治療的優(yōu)點更為突出，安全性更好。

病情常在緩解期和疾病活動期中交替進行是SLE的顯著特點，因此當(dāng)SLE處于緩解期，其治療目標(biāo)在于預(yù)防復(fù)發(fā)。在SLE治療中，激素具有顯著的抗炎和免疫抑制的效應(yīng)，也容易因體內(nèi)堆積在遠(yuǎn)期發(fā)生重大感染、骨質(zhì)疏松、類庫欣綜合征等不良反應(yīng)，雖然國內(nèi)外均有指南推薦：若SLE病情處于疾病活動度低或完全緩解可進行激素完全撤停，但目前對于撤停激素的臨床數(shù)據(jù)仍較少，針對臨床靜止期是否可撤停激素的問題各界一直存在爭議，對于如何停和何時停，仍缺乏確切的臨床數(shù)據(jù)指導(dǎo)[11]。目前臨床上仍普遍認(rèn)為SLE緩解期給予低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療可有效預(yù)防SLE復(fù)發(fā)，但對于其合理維持劑量和療程，是臨床上比較關(guān)注的課題，尤其是糖皮質(zhì)激素長期使用，對HPA軸的抑制作用，近年來越來越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。

研究指出，當(dāng)前糖皮質(zhì)激素使用劑量與血清COR與ACTH水平存在負(fù)相關(guān)性關(guān)系，糖皮質(zhì)激素劑量越大，對其水平抑制更明顯，且糖皮質(zhì)激素治療3周后可逐漸出現(xiàn)HPA軸抑制[12]。其中COR是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的內(nèi)源性激素，主要調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，而HPA軸為人體重要的內(nèi)分泌軸，通過糖皮質(zhì)激素受體對人體內(nèi)信號傳導(dǎo)過程進行調(diào)節(jié)而起作用，ACTH可促進COR合成和分泌，發(fā)揮出調(diào)節(jié)代謝的作用，對抗機體應(yīng)激反應(yīng)，而COR可負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，繼而影響HPA軸功能[13]。有研究指出，≤7.5 mg/d的糖皮質(zhì)激素長期使用，對ACTH水平并無明顯影響[14]。但即使使用低劑量糖皮質(zhì)激素維持治療，也可影響內(nèi)源性COR釋放，使腎上腺皮質(zhì)對外源性激素的負(fù)反饋抑制更為敏感。本研究顯示，SLE患者在接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法后，兩組ATP、COR水平均顯著低于對照組（P＜0.05），表明使用大劑量糖皮質(zhì)激素可對HPA軸造成明顯抑制；而緩解期SLE患者COR、ACTH與療程均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），提示在本研究隨訪2年內(nèi)，隨著較低劑量維持治療的療程遷延，糖皮質(zhì)激素累積，并不會造成COR、ACTH水平的明顯抑制。

本研究中，觀察組A的COR和ACTH水平和觀察組B的COR水平在維持劑量治療6個月時已經(jīng)從原來沖擊治療時的抑制狀態(tài)逆轉(zhuǎn)，有所回升，繼而逐漸下降，并且觀察組A治療6、12、24個月COR和ACTH水平仍高于治療前（P＜0.05），而觀察組B在治療24個月的COR基本降低至最初沖擊療法劑量導(dǎo)致的抑制狀態(tài)水平；同時觀察組B的ACTH水平在維持劑量治療6個月時處于抑制狀態(tài)，于治療12個月有所回升，繼而下降至最初沖擊療法劑量導(dǎo)致的抑制狀態(tài)水平；同時觀察組A治療24個月時COR和ATCH水平均高于觀察組B。提示糖皮質(zhì)激素維持劑量增加均可對COR和ATCH水平造成影響。

綜上所述，長期5 mg/d和10 mg/d糖皮質(zhì)激素維持治療的效果無明顯差異，5 mg/d劑量不良反應(yīng)更少，遠(yuǎn)期安全性更高。長期糖皮質(zhì)激素維持治療可影響緩解期SLE患者的HPA軸功能，HPA軸功能的抑制程度與當(dāng)前維持治療劑量有關(guān)，與激素維持療程無明顯相關(guān)。與5 mg/d糖皮質(zhì)激素維持治療劑量相比，長期10 mg/d糖皮質(zhì)激素維持治療可使COR、ACTH水平下降更明顯，抑制HPA軸功能，但仍需進一步研究探討證實。