和夢珂 郭繼紅 李 霞 孫 健 葛 洋*

(1.北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心腫瘤綜合治療科，北京100122；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院腫瘤科，北京 100020)

多原發(fā)癌(multiple primary cancer，MPC)是指同一患者患兩個(gè)及以上、無相關(guān)性的惡性腫瘤，診斷標(biāo)準(zhǔn)多參考1932年Warren等[1]的論述，國內(nèi)的發(fā)生率約為0.46%～4.1%[2]。惡性腫瘤的發(fā)生與免疫監(jiān)察功能紊亂密切相關(guān)，免疫逃逸是腫瘤細(xì)胞的十大特征之一[3]，而多原發(fā)癌更與機(jī)體免疫功能異常、免疫逃逸關(guān)系密切[4]。雙原發(fā)癌是最常見的多原發(fā)癌[5]，其中間隔時(shí)間少于6個(gè)月的稱為同時(shí)性雙原發(fā)癌(synchronous carcinoma，SC)，超過6個(gè)月的稱為異時(shí)性雙原發(fā)癌(metachronous carcinoma，MC)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已成為癌癥治療領(lǐng)域最有前景的方法之一[6]，其中程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)通路在抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)通路上發(fā)揮重要作用[7]。

1 病例資料

李某，男性，出生于1954年1月。2019年6月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰中帶血，未予診療。2019-09-28行胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)示：左肺門占位，2019-11-05于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography-CT,PET-CT)檢查示：左肺門不規(guī)則軟組織密度團(tuán)片影及右肺上葉后段近縱隔旁結(jié)節(jié)影，均伴代謝增高，考慮惡性病變可能性大；左鎖骨下縱隔及雙肺門多發(fā)異常腫大淋巴結(jié)影，均伴代謝增高，不排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；右側(cè)股骨近端及右側(cè)第6后肋局部骨密度增高，伴代謝增高，不除外骨轉(zhuǎn)移。2019-11-13行無痛支氣管鏡取病理示：(4R)肺腺癌，ROS-1(-)、BML4-ALK融合基因(-)、EGFR(-)，KRAS基因突變檢測結(jié)果示：2號外顯子C.34G>T(p.G12C)突變，BRAF基因突變檢測結(jié)果示：BRAF基因15號外顯子c.1799T>A(p.V600E)未檢測到突變。2019年11月患者行腸鏡檢查提示直腸癌？，2020-01-02行腹腔鏡下直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示：(直腸)中分化腺癌pT3N0，可見脈管癌栓及神經(jīng)侵犯，免疫組織化學(xué)檢查示：-7：MSH6(+)，MSH2(+)，PMS2(+)，MLH1(+)。2020-04-07復(fù)查胸部CT示：肺門區(qū)占位明顯增大，詳見圖1。2020-04-13、2020-05-09、2020-06-13、2020-07-08行替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑治療共4周期，出現(xiàn)Ⅱ度骨髓抑制白細(xì)胞減少、Ⅰ度消化道不良反應(yīng)惡心伴納差。2020-06-08,2周期替雷利珠單抗聯(lián)合培美曲塞、順鉑后復(fù)查胸部CT提示：肺門占位明顯縮小。2020-07-25評估胸部CT提示肺門原發(fā)灶穩(wěn)定，右下肺新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，詳見圖2，未行穿刺無法評估肺來源抑或直腸來源。2020-07-31開始調(diào)整治療方案為替雷利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療12周期，2020-09-24,2周期替雷利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗后復(fù)查胸部CT：右下肺占位明顯縮小，2021-05-06復(fù)查腸鏡未見新發(fā)或腫瘤復(fù)發(fā)?；颊咭蜃≡壕歪t(yī)困難，自行延長治療間歇期至35～42 d，治療期間患者僅出現(xiàn)G1免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)，包括全身散在的皮疹、瘙癢，無水皰、脫屑、苔蘚化，不影響日常生活，皮膚感光敏感，耐受性良好。2021-08-25復(fù)查胸腹盆腔CT提示病情平穩(wěn)，末次隨訪時(shí)間2021-10-03，患者生活質(zhì)量良好。腫瘤診斷治療史簡述見圖3。

圖1 原發(fā)病灶變化情況

圖2 轉(zhuǎn)移灶變化情況

圖3 腫瘤診斷治療史

2 討論

隨著大家對體檢的重視及腫瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)步，多原發(fā)癌的檢出率逐年升高[8]。衰老引起的體細(xì)胞突變累積及DNA損傷、免疫功能缺陷是引起多原發(fā)癌的重要因素，尤其是同時(shí)性多原發(fā)癌可能攜帶相同基因突變、來源于相同的癌前病變[9]，“區(qū)域性癌變”理論更是常被用來解釋MPC的發(fā)生原因，抑癌基因的種系突變被認(rèn)為是MPC的潛在驅(qū)動因素[10]。

研究[11]顯示，70.87%第二原發(fā)癌發(fā)生在第一原發(fā)癌的2個(gè)月后。臨床研究顯示，涉及肺癌的MPC發(fā)生率為0.9%至26.3%[12]，消化道是多原發(fā)癌的好發(fā)部位，第二原發(fā)癌為消化道腫瘤者約占44%，其中結(jié)直腸更是最好發(fā)部位[13]，其中含肺癌的多原發(fā)癌患者中，合并消化道腫瘤者約占71%[14]。Song等[12]從SEER數(shù)據(jù)庫中提取5 253例涉及肺癌的MPC患者，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者為65歲以上的男性，且腺癌的發(fā)生頻率最高。

組織胚胎學(xué)中指出肺、氣管、呼吸道腺體、消化管大多來源于內(nèi)胚層，而呼吸道黏膜與腸道黏膜更是構(gòu)成了公共黏膜免疫系統(tǒng)[15]。p53、KRAS的基因突變與肺癌、腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。機(jī)體免疫系統(tǒng)可以識別自己，清除“異己”；對于癌變的細(xì)胞，機(jī)體通過免疫監(jiān)視、免疫編輯殺滅腫瘤細(xì)胞。當(dāng)免疫監(jiān)察功能異常時(shí)，可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，降低對腫瘤細(xì)胞的殺傷。王俊等[16]對于前列腺癌并發(fā)多原發(fā)癌的外周淋巴細(xì)胞亞群分布檢測發(fā)現(xiàn)，外周CD4+CD25+、CD3-CD(16+56)+亞群淋巴細(xì)胞的升高可能是其并發(fā)多原發(fā)癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，多原發(fā)癌臨床沒有統(tǒng)一有效的治療方法，也沒有明確的指南推薦，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[17-21]；其中，SC的生存期較短[22]、預(yù)后較差，因此對于多原發(fā)癌尋求更為有效的治療尤為迫切。PD-1/PD-L1抑制劑是目前應(yīng)用最廣泛的ICIs，可逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，恢復(fù)抗腫瘤免疫[23]。Yasuda等[24]提及1例76歲患有多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性胃癌、原發(fā)性肺癌的男性患者，使用納武利尤單抗后胃癌、肺癌分別被評估為疾病穩(wěn)定和部分緩解。

本例患者為肺癌、直腸癌同時(shí)性雙原發(fā)癌患者，初始治療時(shí)期即選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療模式；4周期免疫聯(lián)合化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)后肺原發(fā)病灶明顯縮小且穩(wěn)定，然出現(xiàn)新發(fā)周圍型肺轉(zhuǎn)移灶，患者及家屬拒絕有創(chuàng)傷性穿刺，因此無法明確肺轉(zhuǎn)移灶來源。4周期化療誘導(dǎo)免疫治療開始起效，恐多次化療損傷患者免疫功能，另外肺部病灶無抗血管生成治療禁忌證，且抗血管生成藥物貝伐珠單抗可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境提高免疫治療療效，因此，二線選擇PD-1聯(lián)合貝伐珠單抗。不添加化療的免疫聯(lián)合靶向治療方案，減少化療帶來的骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)，使患者的骨髓功能得以修復(fù)，提高患者的耐受性。

在使用PD-1/PD-L1過程中會出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，其中皮膚相關(guān)不良反應(yīng)是發(fā)生率最高的irAEs，皮膚irAEs多數(shù)較輕[25]，Berner等[26]研究發(fā)現(xiàn)，接受PD-1/PD-L1治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)皮膚irAEs預(yù)后相對較好，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本例患者即出現(xiàn)了輕度免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)。另外，患者因自身原因延長治療間歇期，治療效果較好且沒有出現(xiàn)嚴(yán)重irAEs。

研究[27]顯示，含胃癌的多原發(fā)癌不同腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)不存在相關(guān)性，PD-L1高表達(dá)是胃癌多原發(fā)癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床治療中發(fā)現(xiàn)，延長免疫治療間隔時(shí)間可能減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。對多原發(fā)癌患者進(jìn)行腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)、PD-L1、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)等相關(guān)標(biāo)志物檢測可進(jìn)一步評估免疫治療對于多原發(fā)癌的普適性，有待更進(jìn)一步的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。