封立魁，王瑞官，杜國盛

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染是實體器官移植(solid organ transplantation, SOT)術(shù)后一種嚴重的機會性感染，中位發(fā)病率2.37%，死亡率高達10%。SOT患者MTB感染后其癥狀不典型，診斷和治療面臨諸多挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析44例肝移植術(shù)后結(jié)核病患者的臨床資料，總結(jié)該類患者的臨床特點，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009-04至2021-04我院收治的44例肝移植術(shù)后MTB感染患者臨床資料，包括人口學(xué)資料、臨床表現(xiàn)、感染部位、影像學(xué)資料、病原學(xué)檢查(痰、支氣管肺泡灌洗液、穿刺組織涂片/培養(yǎng)或分子生物學(xué)檢測)、組織病理檢查(經(jīng)纖維支氣管鏡、穿刺或切除組織)、PPD試驗、血結(jié)核抗體、血γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays,IGRA)、CRP、紅細胞沉降率(ESR)、CA125、中性粒細胞百分比(NEU%)，術(shù)后至結(jié)核病發(fā)病時間、出現(xiàn)癥狀到確診結(jié)核病的時間、誤診情況、治療方法、住院時間及預(yù)后。

1.2 結(jié)核病診斷標準 肺結(jié)核診斷根據(jù)WS288-2017肺結(jié)核診斷標準，結(jié)核性胸膜炎歸屬于肺結(jié)核。播散性結(jié)核(disseminated tuberculosis，DTB)指累及2個或2個以上器官或系統(tǒng)，肺外結(jié)核指結(jié)核病變發(fā)生在肺以外的器官和部位，如淋巴結(jié)(除外胸內(nèi)淋巴結(jié))、骨、關(guān)節(jié)、泌尿生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 44例中，男34例，女10例，年齡37～74歲，平均(53.95±9.15)歲，其中7例既往有結(jié)核病史，17例合并糖尿病。臨床表現(xiàn)依次為發(fā)熱23例(52.3%)，咳嗽22例(50%)，咳痰16例(36.4%)，咯血、盜汗各3例(6.8%)，4例(9.1%)無任何癥狀，因常規(guī)復(fù)查胸部CT發(fā)現(xiàn)。肝移植術(shù)后罹患結(jié)核病的中位發(fā)病時間為24(10，59)個月，其中31.8%(14/44)的患者于術(shù)后一年內(nèi)發(fā)病(圖1)。7例既往有結(jié)核病史的患者中4例(57.1%)在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病。患者出現(xiàn)癥狀到確診的中位時間是4(2，8)周。

2.2 結(jié)核病類型 臨床診斷病例14例(肺結(jié)核13例，椎體結(jié)核1例)，確診病例30例(肺結(jié)核26例，其中1例合并頸椎結(jié)核，椎體結(jié)核5例)。合并2種或以上類型結(jié)核12例(27.3%)，肺外結(jié)核11例(25%)，播散性結(jié)核7例(15.9%)。44例患者共發(fā)生結(jié)核感染類型57例次，肺結(jié)核占79%(45/57)，其中繼發(fā)性肺結(jié)核30例，結(jié)核性胸膜炎7例，血性播散性肺結(jié)核和氣管/支氣管結(jié)核各4例；肺外結(jié)核21%(12/57)，其中椎體結(jié)核6例，泌尿系結(jié)核2例，移植肝結(jié)核、頸淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、胸壁結(jié)核各1例。

2.3 實驗室檢查 痰涂片找抗酸桿菌(Acid-Fast Bacillus，AFB) 陽性率39.5%(15/38)，痰或支氣管灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)結(jié)核菌培養(yǎng)陽性率26.3%(5/19)，結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗陽性率47.4%(9/19)，血結(jié)核抗體陽性率75%(30/40)，血IGRA陽性率67.7%(21/31)。血結(jié)核抗體的陽性率高于PPD試驗(=4.39，=0.04)。另外，有73.8%(31/42)患者ESR加快，84.6%(33/39)患者CRP升高，56.8%(21/37)患者CA125升高。WBC無1例升高，而61.4%(27/44)患者中性粒細胞百分比升高。

19例(43.2%)行非侵入檢查，確診率為36.8%(7/19)，以痰涂片為主。25例(56.8%)行侵入性檢查，確診率為92%(23/25)，侵入性檢查確診率明顯高于非侵入性檢查，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(=15.14，<0.01)。13例行電子支氣管鏡，其中12例符合結(jié)核，陰性1例，3例肺穿刺提示慢性肉芽腫干酪壞死及結(jié)核分枝桿菌DNA陽性。胸膜穿刺2例，1例肉芽腫性炎考慮結(jié)核，1例陰性。1例肝穿刺涂片抗酸桿菌陽性，1例淋巴結(jié)穿刺組織抗酸染色及結(jié)核分枝桿菌DNA陽性，1例輸尿管鏡檢查提示干酪樣壞死，3例椎體結(jié)核行病灶清除+植骨融合固定術(shù)，病理提示干酪樣壞死，抗酸染色陽性，1例胸壁包塊切除活檢符合結(jié)核。

2.4 影像學(xué)表現(xiàn) 6例椎體結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)為蟲蝕樣骨質(zhì)破壞伴椎旁軟組織腫脹或寒性膿腫形成，38例肺結(jié)核胸部影像學(xué)統(tǒng)計顯示左肺異常表現(xiàn)3例，右肺異常表現(xiàn)11例，雙肺部異常表現(xiàn)23例，1例影像學(xué)無異常。影像學(xué)表現(xiàn)為斑片18例(47.4%)，結(jié)節(jié)14例(36.8%)，空洞10例(26.3%)，條索9例(23.7%)，實變7例(18.4%)，粟粒樣4例(10.5%)。見圖2。

2.5 治療及預(yù)后 14例在結(jié)核確診前曾誤診為肺部細菌或真菌感染，誤診率31.8%。主要抗結(jié)核方案：異煙肼/對氨基水楊酸異煙肼+利福噴丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星。15例(34.1%)存在白細胞減少，11例(25%)發(fā)生藥物性肝損害，平均住院時間(17.59±9.50)天。1例合并肺真菌感染死亡，3例因重度肝損傷無法行抗結(jié)核治療，住院治療總有效率為90.9%(40/44)。

3 討 論

2018年我國新發(fā)結(jié)核病患者86.6萬，占全球結(jié)核病患者的9%，并且新發(fā)病例中耐多藥結(jié)核(MDR，指同時對異煙肼和利福平耐藥)占5.7%，約是全球平均水平的2倍。文獻[6，7]報道，年齡≥50歲、合并糖尿病、營養(yǎng)不良、高MELD評分、使用mTOR抑制劑及影像學(xué)有陳舊結(jié)核灶的移植患者都屬于罹患結(jié)核病的高危人群。本研究資料顯示，肝移植術(shù)后結(jié)核病患者的平均年齡為(53.95±9.15)歲，臨床癥狀隱匿，其中4例(9.1%)無任何癥狀。肝移植術(shù)后結(jié)核病以肺結(jié)核為主要類型，肺外結(jié)核及播散性結(jié)核分別占25%(11/44)和15.9%(7/44)，與文獻[8]報道相似。

痰培養(yǎng)檢測MTB是診斷肺結(jié)核的金標準，但陽性率較低，本研究顯示痰/支氣管灌洗液MTB培養(yǎng)陽性率僅26.3%(5/19)，多次痰涂片找抗酸桿菌的陽性率為39.5%(15/38)，而侵入性檢查的確診率為92%(23/25)，顯著高于非侵入性檢查(=15.14，<0.01)，表明痰涂片及侵入性檢查是確診的主要手段，與文獻[9]報道相符。PPD與卡介苗及非結(jié)核分枝桿菌存在交叉抗原，另外受我國卡介苗接種的影響導(dǎo)致PPD試驗的特異度減低，機體感染MTB后可產(chǎn)生特異性抗體，且不受卡介苗接種的影響，可通過多種抗原(38 KD、38 KD+16 KD)聯(lián)合檢測提高診斷的敏感度和特異度。本研究顯示PPD試驗陽性率為47.4%，血結(jié)核抗體陽性率為75%，后者陽性率顯著高于前者(=4.39，=0.04)，提示血結(jié)核抗體敏感性更高。IGRA受主觀影響較小，不受卡介苗接種和非結(jié)核分枝桿菌感染的影響，本研究顯示IGRA陽性率為67.7%，但與PPD試驗陽性率相比并無統(tǒng)計學(xué)差異。73.8%(31/42)的患者血沉加快，56.8%(21/37)的CA125升高。對于活動性肺結(jié)核，尤其是無法獲得病原學(xué)證據(jù)時，IGRA聯(lián)合CA125可顯著提高診斷的準確率和特異度。肝移植患者罹患肺結(jié)核后癥狀隱匿易導(dǎo)致診治延遲，本研究有4例無任何臨床表現(xiàn)，因常規(guī)復(fù)查胸部CT而發(fā)現(xiàn)，可見胸部CT是SOT術(shù)后肺結(jié)核診斷的重要手段，文獻[12，13]報道空洞及樹芽征(TIB)多提示MTB感染可能。

本組資料顯示，肝移植術(shù)后罹患結(jié)核病的中位發(fā)病時間為24個月，術(shù)后第一年是發(fā)病高峰(31.8%)，而既往有結(jié)核病史的患者57.1%(4/7)在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)病，提示肝移植術(shù)后早期隨訪應(yīng)注意排查結(jié)核感染。文獻[14]報道MTB感染后有超過90%的患者將發(fā)展為無癥狀的潛伏性結(jié)核感染(LTBI)，終生發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險為5%～10%，且多在感染后兩年內(nèi)發(fā)病。矽肺、慢性腎臟病、HIV感染、使用糖皮質(zhì)激素或TNF-α抑制劑、器官移植、糖尿病等都是LTBI的高危因素。本組有一例既往結(jié)核病史患者于術(shù)后2個月出現(xiàn)午后低熱，經(jīng)診斷性治療2周體溫恢復(fù)正常，繼續(xù)抗結(jié)核治療6個月復(fù)查胸部CT病灶吸收。文獻[16]報道供體傳播的結(jié)核中位發(fā)病時間是移植術(shù)后3個月，且以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，因此不除外供體傳播可能。經(jīng)筆者追訪同一供者的腎移植受者未見結(jié)核感染，最后考慮可能和該患者術(shù)后嚴重排斥反應(yīng)大量使用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白(rATG)導(dǎo)致LTBI再激活有關(guān)，因此建議對移植候選者常規(guī)篩查LTBI，對PPD試驗或IGRA陽性、結(jié)核病密切接觸史、影像學(xué)提示陳舊結(jié)核灶，以及接受潛伏感染供體的患者進行治療。

本研究顯示，14例(31.8%)患者曾誤診為肺部細菌或真菌感染，有2例因為誤診導(dǎo)致病情加重，1例死亡，1例經(jīng)氣管切開救治成功，提示對于反復(fù)肺部感染或常規(guī)抗感染治療無效的患者應(yīng)篩查結(jié)核，必要時行診斷性治療，以免延誤治療。本組病例主要采用的抗結(jié)核方案為異煙肼/對氨基水楊酸異煙肼+利福噴丁+乙胺丁醇+左氧氟沙星，療程長短取決于患者對抗結(jié)核治療的反應(yīng)。利福平屬于CYP3A4誘導(dǎo)劑，可降低鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)及西羅莫司的血藥濃度，但因其具有強大的滅菌活性，所以仍強烈推薦含利福霉素的方案。本研究采用利福噴丁代替利福平治療，未見對抗排異藥物濃度有明顯影響，抗結(jié)核治療期間亦無排斥反應(yīng)發(fā)生。11例(25%)患者出現(xiàn)藥物性肝損害，加用保肝藥物可繼續(xù)耐受抗結(jié)核治療。

本研究存在一定的局限性，一是為回顧性分析，樣本數(shù)較少且未設(shè)置對照組，無法進一步評價各項檢驗指標在肝移植術(shù)后結(jié)核病診斷中的價值。另外，由于臨床癥狀不明顯及實驗室檢查陽性率低等原因，存在延遲診斷的可能，即肝移植術(shù)后罹患結(jié)核病的時間可能更早。筆者僅對住院病歷進行分析，由于抗結(jié)核治療時間長，部分病例失訪，因此肝移植術(shù)后結(jié)核病的治愈率可能會更低?？傊?，肝移植術(shù)后結(jié)核病臨床表現(xiàn)不典型，多次痰涂片及侵入性檢查有助確診，對疑似病例及時進行診斷性治療，以便早發(fā)現(xiàn)早治療，進一步提高肝移植患者存活率。