齊冉 杜桂平 劉旭婷 高勝男 劉國強(qiáng)

關(guān)鍵詞帕博利珠單抗;晚期食管癌;轉(zhuǎn)移性食管癌;一線治療;藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);成本-效用分析

食管癌是全球第七大常見癌癥，其病死率在所有癌癥中排名第6 位[1]。2019 年，全球有53.0 萬例新發(fā)食管癌病例和49.8 萬例食管癌死亡病例，其中以東亞國家的發(fā)病率最高[2]。據(jù)統(tǒng)計，我國2017 年新診斷和死亡的食管癌病例分別為23.5 萬和21.3 萬例，幾乎占當(dāng)年全球病例的50%[3]。臨床最常見的食管癌組織學(xué)亞型是食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），且晚期ESCC 患者的總體預(yù)后較差，5 年生存率僅為15%～25%[4]。傳統(tǒng)化療方案中，僅有氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類化療被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National ComprehensiveCancer Network，NCCN）推薦作為晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌人類表皮生長因子受體2（human epidermal growthfactor receptor-2，HER2）陰性腺癌的一線治療方案，但其不良事件（如疲勞、惡心、中性粒細(xì)胞減少和貧血等）的發(fā)生率較高[5-7]。

腫瘤的治療一直以來受到多方的關(guān)注。近年來，免疫療法為腫瘤的治療提供了新的選擇[8]。帕博利珠單抗是一種抗程序性死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）的人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體。近期，一項高質(zhì)量的全球多中心、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究（KEYNOTE-590 研究）評估了帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案（氟尿嘧啶+順鉑）對比單純化療方案（氟尿嘧啶+順鉑）一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的療效與安全性。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案可顯著延長晚期ESCC、程序性死亡蛋白配體1 綜合陽性得分（programmed death ligand-1 combined positivescore，PD-L1 CPS）≥10 分和意向治療（intention-to-treat，ITT）患者人群的中位總生存期（overall survival，OS）：3類患者人群中，采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案患者的中位OS分別為12.6、13.5、12.4 個月，采用單純化療方案患者的中位OS分別為9.8、9.4、9.8 個月;在安全性方面，兩種治療方案3 級及以上治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著差異[9]。由此可見，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌具有良好的療效和安全性，該方案也是《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）食管癌診療指南（2021）》晚期食管癌一線治療的Ⅰ級推薦方案[10]。研究顯示，2020-2024 年我國食管癌的發(fā)病率及傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）率呈上升趨勢，未來我國食管癌的疾病負(fù)擔(dān)將進(jìn)一步加重[11]。目前，帕博利珠單抗價格仍較昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療食管癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)較少，因此開展帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價迫在眉睫?；诖?，本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，評價了帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療方案一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的經(jīng)濟(jì)性，以期為相關(guān)決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標(biāo)人群

為提供精準(zhǔn)決策依據(jù)，本研究基于3 個食管癌患者亞組（ESCC、PD-L1 CPS≥10 分和ITT）開展了經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，且目標(biāo)人群所患食管癌與帕博利珠單抗在我國獲批的適應(yīng)證保持一致。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥18 歲、既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療、經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)證實為局部晚期不可切除轉(zhuǎn)移性食管腺癌或ESCC或Siewert1 型胃食管交界處腺癌。排除局部晚期食管癌可切除或可能通過放療治愈的局部晚期食管癌，既往接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療，隨機(jī)分組前28 d 內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)、開放活檢或重大創(chuàng)傷，合并有需全身治療的活動性自身免疫性疾病患者[9]。

1.2 治療方案

所有患者于每個周期的第1～5 天靜脈滴注氟尿嘧啶800 mg/m2，第1 天靜脈滴注順鉑80 mg/m2，每3 周為1個周期，每個周期結(jié)束即進(jìn)入下一周期治療，直至患者進(jìn)入疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）狀態(tài)或出現(xiàn)不可耐受的毒性。采用帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案的患者在此基礎(chǔ)上，于每個周期的第1 天靜脈滴注帕博利珠單抗200 mg?；熕幬镒疃嗍褂? 個周期，帕博利珠單抗最多使用35個周期。

藥物使用至最大期限后，患者采用最佳支持治療維持。根據(jù)KEYNOTE-590 研究披露的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療和單純化療兩組患者接受二線治療的比例分別為43.5%和47.8%，接受二線治療的藥物（使用比例）分別為順鉑（8.6%）、多西他賽（9.7%）、氟尿嘧啶（11.4%）、紫杉醇（23.2%）、納武利尤單抗（3.2%）、帕博利珠單抗（1.1%）和信迪利單抗（0.5%）[9]。未接受二線治療的患者，本研究假設(shè)其接受了最佳支持治療。

1.3 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)KEYNOTE-590 研究和相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)[9，12-15]，利用Excel 2019 軟件構(gòu)建三狀態(tài)分區(qū)生存模型。模型包括3 種互斥的健康狀態(tài)：疾病無進(jìn)展（progression-freesurvival，PFS）、PD 和死亡。模型結(jié)構(gòu)見圖1。假設(shè)每個治療方案組的初始患者隊列均處于PFS 狀態(tài)，根據(jù)KEYNOTE-590 研究中的治療方案，將模型循環(huán)周期設(shè)為3 周，模擬時限為患者終生，即模擬隊列中99%的患者死亡。在每個周期的模擬中，患者只能處于1 種健康狀態(tài)并接受相應(yīng)治療。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2020）》[12]，本研究成本和效用均采用5%的貼現(xiàn)率，意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值為1～3 倍我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product，GDP;下文若無特別指出，均指2021年的人均GDP），即80 976～242 928元[16]。

1.4 生存分析

模型模擬過程中，兩種方案的患者生存數(shù)據(jù)均取自KEYNOTE-590 研究的生存曲線（即Kaplan-Meier 曲線，后文簡稱“KM曲線”），并通過KM曲線的擬合外推得到：首先，使用Getdata Graph Digitizer V2.20 軟件從KEYNOTE-590 研究的KM曲線中取點，獲取每個循環(huán)周期節(jié)點的總生存率和無進(jìn)展生存率;其次，利用R語言4.0.0 軟件的相應(yīng)程序包重構(gòu)患者個體數(shù)據(jù)，對KM曲線進(jìn)行相應(yīng)參數(shù)分布（包括Exponential 分布、Gamma分布、Gompertz 分布、Weibull 分布、Log-logistic 分布、Log-normal 分布和Gen-gamma 分布）的擬合外推，并根據(jù)“赤池信息準(zhǔn)則（Akaike information criterion，AIC）值、貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayesian information criterion，BIC）值越小擬合越好”的原則來獲得最優(yōu)擬合分布的參數(shù)[17]。經(jīng)計算，本研究中3 個人群亞組的最優(yōu)擬合分布均為Log-logistic 分布，KM曲線擬合分布的AIC、BIC 值見表1，最優(yōu)擬合分布及參數(shù)見表2。

1.5 成本和效用數(shù)據(jù)

本研究基于我國衛(wèi)生體系角度，故僅考慮了直接醫(yī)療成本，包括帕博利珠單抗和化療方案的藥品成本、最佳支持治療費(fèi)用、疾病管理成本、隨訪檢測成本和嚴(yán)重不良反應(yīng)處理成本。其中，帕博利珠單抗的價格來源于藥智網(wǎng)（https：//www.yaozh.com/）2022 年21 個省份藥品掛網(wǎng)與中標(biāo)價格的中位值，為17 918.00 元/100 mg，因此每個周期帕博利珠單抗的成本為35 836.00 元。為提高患者的藥品可負(fù)擔(dān)性，一項名為“生命之鑰——腫瘤免疫治療患者援助項目”提供了帕博利珠單抗慈善贈藥方案，即患者自費(fèi)使用2 個療程的帕博利珠單抗后，可獲得2 個療程的贈藥;患者繼續(xù)自費(fèi)2 個療程后，即可接受持續(xù)的帕博利珠單抗贈藥，直至患者進(jìn)入PD 狀態(tài)或用藥滿35 個周期。因此，本研究將贈藥后患者實際支付費(fèi)用作為治療方案成本進(jìn)行計算?；熕幬锍杀揪鶃碜运幹蔷W(wǎng)2022 年各省份藥品中標(biāo)價格的中位值。在上述治療藥物使用至最大期限后，患者若未接受二線治療則采用最佳支持治療。我國男性和女性人均身高和體質(zhì)量來自《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020 年）》[18]，我國人群體表面積通過許文生氏公式計算得到[19]。本研究中，總?cè)巳旱娜司砀吆腕w質(zhì)量經(jīng)男女比例校正后分別為164 cm 和64.44 kg，以此來計算治療藥物的所需劑量。

根據(jù)KEYNOTE-590 研究，為簡化模型，本研究僅納入兩種方案發(fā)生率差異≥5%的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)[9]。其他相關(guān)成本來自文獻(xiàn)[13-15]。由于KEYNOTE-590研究并未報道患者各狀態(tài)的效用數(shù)據(jù)，因此本研究健康狀態(tài)效用值參考此前一項雷莫蘆單抗聯(lián)用紫杉醇二線治療晚期胃食管交界處腺癌患者的生命質(zhì)量研究，PFS狀態(tài)的效用值為0.741，PD 狀態(tài)的效用值為0.581[20-21]。由于腫瘤患者在化療時產(chǎn)生的不良反應(yīng)對其健康影響較大，因此本研究還考慮了嚴(yán)重不良反應(yīng)的負(fù)效用[13]。具體參數(shù)、范圍（若范圍未知時則采用均值±20%作為上下限）及分布見表3。

1.6 成本-效用分析

本研究從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，以質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）為效果指標(biāo)，通過計算增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）并與WTP閾值比較，進(jìn)行成本-效用分析。

1.7 敏感性分析

本研究分別進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析以檢驗?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)健性。單因素敏感性分析分別以參數(shù)的最大值和最小值作為上下限計算ICER，從而確定不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)變化時對ICER 的影響程度[22-23]，其分析結(jié)果以旋風(fēng)圖呈現(xiàn)。通過1 000 次二階蒙特卡洛模擬對各個參數(shù)的分布抽樣進(jìn)行概率敏感性分析，概率敏感性分析結(jié)果以增量成本-效果散點圖和成本-效果可接受曲線來表示。單因素敏感性分析和概率敏感性分析參數(shù)見表3。

2 結(jié)果

2.1 模型驗證結(jié)果

本研究通過視覺檢驗和將原始臨床試驗報道的中位OS 和中位PFS 與擬合后的結(jié)果進(jìn)行對比，判斷擬合后KM曲線的可靠性。結(jié)果顯示，模型擬合效果較好，3個人群亞組擬合前后的KM曲線和中位OS、PFS分別見圖2～圖4、表4。

2.2 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果見表5。由表5 可見，相較于單純化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于ESCC、PD-L1CPS≥10分和ITT 3個亞組患者可分別多獲得0.39、1.39、1.54 QALYs，同時治療成本也更高，3個亞組患者的ICER分別為950 528.42、107 845.39、315 754.56 元/QALY?？梢?，當(dāng)WTP閾值為3 倍我國人均GDP（242 928 元）時，相較于單純化療方案，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌在ESCC和ITT 人群中不具有經(jīng)濟(jì)性，但在PD-L1 CPS≥10分人群中具有經(jīng)濟(jì)性。

2.3 敏感性分析結(jié)果

2.3.1 單因素敏感性分析根據(jù)表3 中模型參數(shù)的上下限進(jìn)行單因素敏感性分析，結(jié)果如圖5～圖7 所示。對ESCC和ITT 亞組患者ICER影響較大的4 個因素分別均為貼現(xiàn)率、PFS 和PD 狀態(tài)的效用值以及帕博利珠單抗成本，而對PD-L1 CPS≥10 分亞組患者ICER 影響較大的4 個因素則為PD狀態(tài)效用值、帕博利珠單抗成本、納武利尤單抗成本和PFS 狀態(tài)效用值?？梢?，健康狀態(tài)效用值對3 個亞組患者ICER的影響均較大;此外，ICER對帕博利珠單抗成本也較為敏感。

2.3.2 概率敏感性分析ESCC亞組患者的概率敏感性分析結(jié)果見圖8、圖9。由圖8 可見，在ESCC 亞組患者中，1 000 次蒙特卡洛模擬的ICER 均落在3 倍我國人均GDP 以上區(qū)域，在WTP 閾值為3 倍我國人均GDP（242 928 元）時，單純化療方案相較于帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案更具經(jīng)濟(jì)性。由圖9 可見，當(dāng)WTP閾值為3倍我國人均GDP（242 928 元）時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為0;隨著WTP閾值的升高，該方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率隨之升高，當(dāng)WTP閾值為570 000元時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率才會超過50%。由此可見，基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

PD-L1 CPS≥10 分亞組患者的概率敏感性分析結(jié)果見圖10、圖11。由圖10 可見，在PD-L1 CPS≥10 分亞組患者中，1 000 次蒙特卡洛模擬的ICER 均落在3 倍我國人均GDP 以下區(qū)域，表明在WTP閾值為3 倍我國人均GDP（242 928 元）時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案較單純化療方案更具經(jīng)濟(jì)性。由圖11 可見，當(dāng)WTP閾值為1 倍我國人均GDP（80 976 元）時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為5%;當(dāng)WTP閾值升高到3 倍我國人均GDP（242 928 元）時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。由此可見，基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

ITT 亞組患者的概率敏感性分析結(jié)果見圖12、圖13。由圖12 可見，對該亞組患者進(jìn)行1 000 次蒙特卡洛模擬結(jié)果顯示，有44%的ICER 落在3 倍我國人均GDP（242 928 元）以下區(qū)域，說明以3 倍我國人均GDP 為WTP閾值時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為44%。由圖13 可見，當(dāng)WTP 閾值升至270 000時，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案具有經(jīng)濟(jì)性的概率為85%。由此可見，基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

帕博利珠單抗是一種抗PD-1 的人源化IgG4 單克隆抗體，能結(jié)合PD-1 并解除PD-1 對T細(xì)胞的抑制作用，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[24]。KEYNOTE-590 研究表明，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療的晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者獲益明顯，并且該研究中的亞洲人群占比超過52%[9]，因此《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）食管癌診療指南（2021）》將帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案列為一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的Ⅰ 級推薦。本研究基于KEYNOTE-590 研究，利用分區(qū)生存模型分析了帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，與單純化療方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案均可為ESCC、PD-L1 CPS≥10 分、ITT 亞組患者帶來更多的健康獲益，但成本也更高，ICER 分別為950 528.42、107 845.39、315 754.56 元/QALY，ESCC 和ITT 亞組患者的ICER 超過3 倍我國人均GDP（242 928元）。單因素敏感性分析結(jié)果表明，對ESCC和ITT 亞組患者ICER影響較大的4 個因素分別均為貼現(xiàn)率、PFS和PD 狀態(tài)的效用值以及帕博利珠單抗成本;而對PD-L1CPS≥10 分亞組患者ICER影響較大的4 個因素則是PD狀態(tài)效用值、帕博利珠單抗成本、納武利尤單抗成本和PFS 狀態(tài)效用值。可見，健康狀態(tài)效用值對3 個亞組人群的ICER 影響均較大，原因可能是原始臨床研究并未報道相應(yīng)的健康狀態(tài)效用值數(shù)據(jù)，本研究中的效用值數(shù)據(jù)來源于一項雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇治療胃食管交界處腺癌的健康偏好研究，兩項研究入組患者基線情況不同且人群樣本與我國情況也有所差異。概率敏感性分析結(jié)果表明基礎(chǔ)分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

石豐豪等[25]從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)評價了卡瑞利珠單抗方案對比化療方案二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC 的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗方案在比化療方案多獲得0.58 QALYs 的同時，需要多花費(fèi)成本35 125.33 元，ICER 為61 004.80 元/QALY，低于1 倍我國2020 年人均GDP（72 447 元），卡瑞利珠單抗方案具有經(jīng)濟(jì)性。胡夢雪等[26]利用KEYNOTE-181 研究數(shù)據(jù)從我國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，采用分區(qū)生存模型評價了帕博利珠單抗對比化療方案二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，相較于化療，帕博利珠單抗單藥治療在ESCC、PD-L1 CPS≥10 分和ITT 3 個亞組患者中均不具有經(jīng)濟(jì)性，與本研究結(jié)果并不一致。分析其原因如下：一方面，可能由于兩項研究治療方案有所差別，胡夢雪等[26]的方案為帕博利珠單抗單藥治療對比化療，而本研究為帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療方案;另一方面，本研究將實行贈藥政策后的藥品價格作為實際支付價格計算，而胡夢雪等[26]則是按照藥品原價進(jìn)行的計算;此外，胡夢雪等[26]的研究為二線治療，本研究為一線治療，兩項研究在疾病進(jìn)展后后線方案的設(shè)計和成本計算方面也存有差異。

本研究尚存在一定的局限性：首先，本研究通過參數(shù)分布擬合的方法來獲得患者的PFS 和OS 數(shù)據(jù)，外推雖可獲得KEYNOTE-590 研究隨訪期外的相關(guān)數(shù)據(jù)，但外推會增加模型的不確定性;其次，本研究在患者進(jìn)入PD 狀態(tài)后，使用的藥物僅為臨床研究中患者疾病進(jìn)展后的治療方案，在真實世界中可能會存在其他的治療方案，這會造成一定的偏倚;再次，國內(nèi)尚無晚期食管癌患者健康效用值偏好研究，本研究采用的效用值均來自文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致結(jié)果不夠準(zhǔn)確;最后，本研究將帕博利珠單抗的贈藥政策直接考慮在成本內(nèi)，這也會使得本研究的結(jié)果應(yīng)用更為局限。