李雯芊譚 虹

（1、墨爾本大學(xué)，澳大利亞 墨爾本 3000；2、廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

依度沙班是一種口服直接Xa因子抑制劑。既往研究顯示，在中度至高度血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的房顫患者中，依度沙班預(yù)防中風(fēng)及其它血栓栓塞事件療效不劣于VitK拮抗劑（華法林），且在生物瓣置換術(shù)的患者中其療效可能優(yōu)于華法林，但此研究并沒有納入經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（Transcatheter aortic-valve replacement，TAVR）術(shù)后患者。近期發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的ENVISAGE-TAVI AF研究對(duì)比了依度沙班和VitK拮抗劑在TAVR術(shù)后患者中用于房顫抗凝治療的安全性和有效性（圖1）。

圖1

1 研究人群及方法

從2017年4月至2020年1月，研究者從14個(gè)國(guó)家的173個(gè)中心納入了1426位患者進(jìn)入試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)為因嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄實(shí)施TAVR術(shù)成功后伴有既往或新發(fā)房顫且發(fā)作時(shí)長(zhǎng)＞30秒的成年（≥18歲）患者。成功TAVR術(shù)被定義為任意獲準(zhǔn)的經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣生物瓣膜被正確放置于預(yù)期的解剖學(xué)位置，瓣膜表現(xiàn)符合預(yù)期且沒有未消除的圍手術(shù)期并發(fā)癥。符合條件的患者在TAVR術(shù)后12小時(shí)至7日內(nèi)，按1:1隨機(jī)分配至依度沙班組或VitK拮抗劑組（根據(jù)患者所在地藥物供應(yīng)不同，包括華法林，苯丙香豆素，醋硝香豆素及氟茚香豆素），并根據(jù)患者是否置入了需要抗血小板藥物的支架以及患者是否需要調(diào)整依度沙班劑量對(duì)隨機(jī)進(jìn)行分層。主要終點(diǎn)為凈不良臨床事件，其定義為由全因死亡、心肌梗死、缺血性中風(fēng)、系統(tǒng)性血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或ISTH定義下的嚴(yán)重出血組成的復(fù)合終點(diǎn)。主要安全性指標(biāo)為ISTH定義下的嚴(yán)重出血。次要終點(diǎn)包括GUSTO、TIMI以及BARC定義下的出血，及主要終點(diǎn)的組成部分。研究使用四段多層次比較法，依序測(cè)試了依度沙班對(duì)比VitK拮抗劑在主要終點(diǎn)及嚴(yán)重出血中的非劣效比較，以及在嚴(yán)重出血及主要終點(diǎn)指標(biāo)中的優(yōu)效性比較。累計(jì)無(wú)事件生存率采用Kaplan-Meier分析估算，并使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型對(duì)從隨機(jī)分配到首次出現(xiàn)研究終點(diǎn)指標(biāo)的時(shí)間。次要終點(diǎn)采用了相同的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，集中于依度沙班的優(yōu)效性測(cè)試，但未進(jìn)行多層次比較分析。

2 研究結(jié)果

納入研究的1426例患者中，713例被分入依度沙班組，剩余713例被分入VitK拮抗劑組（圖2）。意向治療分析中，依度沙班組中的170例患者及VitK拮抗劑組中的157例患者出現(xiàn)了凈不良臨床事件。此外，依度沙班組中的98例患者及VitK拮抗劑組中的68例患者出現(xiàn)了嚴(yán)重出血，導(dǎo)致研究結(jié)果無(wú)法在出血率上通過非劣效檢驗(yàn)，因此沒有進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)越性檢驗(yàn)。出血率上的差異主要來(lái)自胃腸道出血。盡管依度沙班組患者與VitK拮抗劑組患者的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）使用率相近（分別為71.7%和69.0%），但依度沙班組有更多患者出現(xiàn)了嚴(yán)重胃腸道出血（分別為56例v s27例）。此外，研究通過事先預(yù)定的探索性分析，對(duì)比了經(jīng)過與未經(jīng)依度沙班劑量調(diào)整的患者中依度沙班的療效（圖3、圖4）。

圖2 患者篩選、隨機(jī)與治療分配。VKA：VitK拮抗劑

圖3 主要結(jié)局指標(biāo)與其他結(jié)局指標(biāo)的Kaplan-Meier曲線（治療意向人群）

圖4 主要結(jié)局指標(biāo)及其組成部分的風(fēng)險(xiǎn)比（治療意向人群）

3 討論與展望

ENVISA-TAVI AF試驗(yàn)對(duì)比了依度沙班與VitK拮抗劑在成功TAVR術(shù)后管理房顫的有效性和安全性，并發(fā)現(xiàn)依度沙班在主要有效性終點(diǎn)上不劣于VitK拮抗劑，但在嚴(yán)重出血率上沒有通過非劣性檢驗(yàn)，而其主要原因在于依度沙班組中有更多患者出現(xiàn)了嚴(yán)重胃腸道出血。由于本研究采用了多層次設(shè)計(jì)，依度沙班未在嚴(yán)重出血上通過非劣性檢驗(yàn)，便使得優(yōu)效性檢驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行，但風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)值顯示，依度沙班不會(huì)在優(yōu)效性檢驗(yàn)中展示出優(yōu)越性。在同時(shí)接受了抗血小板藥物的患者中，依度沙班與VitK拮抗劑相比，是與更高的嚴(yán)重出血率相關(guān)。在出血上的差異可能受到了VitK拮抗劑組中更高的停藥率與INR未達(dá)到治療范圍的影響。

既往研究顯示，在非瓣膜病房顫患者中，非VitK拮抗劑口服抗凝藥的收益風(fēng)險(xiǎn)概況優(yōu)于VitK拮抗劑。然而，這些研究中的患者人群有數(shù)個(gè)不同于ENVISAGE-TAVI AF試驗(yàn)的特點(diǎn)，比如平均年齡較年輕、心力衰竭患病率較低、置入生物瓣膜患者數(shù)量較少，因此無(wú)法與后者進(jìn)行直接比較。

本研究采用了開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，因此有在終點(diǎn)指標(biāo)上出現(xiàn)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。門診隨訪流程因受到新型冠狀病毒疫情影響，可能導(dǎo)致對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和輕度至中度臨床事件的評(píng)估不夠充分。死亡與試驗(yàn)藥物停用可能是本試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，而研究者并未進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析。本試驗(yàn)的結(jié)果僅適用于中度手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、出現(xiàn)房顫、主動(dòng)脈瓣狹窄且出現(xiàn)癥狀的患者，可能不適用于輕度手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的年輕患者、主動(dòng)脈瓣狹窄未出現(xiàn)癥狀的患者、以及同時(shí)進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者。