賈 燕， 潘元明， 盛劍秋， 朱云清， 劉改芳， 郭曉峰， 范如英， 王 萍， 吳 婧， 張麗敏

1.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京 100700； 2.陜西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科； 3.河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科； 4.山西省人民醫(yī)院消化內(nèi)科

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種可在人胃黏膜定植，并與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤等疾病發(fā)生相關(guān)的革蘭氏陰性桿菌，也是經(jīng)世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的唯一與癌癥發(fā)生密切相關(guān)的細(xì)菌。根除H.pylori可促進(jìn)消化性潰瘍愈合，降低潰瘍復(fù)發(fā)率，緩解功能性消化不良，預(yù)防胃癌發(fā)生[1-3]。隨著抗生素耐藥及時(shí)間的變遷，H.pylori根除率逐漸降低，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》[1]推薦鉍劑四聯(lián)療法作為主要的經(jīng)驗(yàn)治療根除H.pylori方案。但鉍劑不宜長期服用，存在部分患者對(duì)鉍劑過敏，腎功能不全患者也不宜應(yīng)用，同時(shí)服用鉍劑后部分患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、皮炎、口中帶氨味、舌苔及糞便灰黑色等不適，加上鉍劑在國際上尚未得到普遍認(rèn)可，故在國際上無法推廣。本研究通過鋁碳酸鎂四聯(lián)與鉍劑四聯(lián)根除H.pylori的臨床非劣效隨機(jī)對(duì)照研究，希望能尋找一種根除率高、不良反應(yīng)少的H.pylori根除方案，為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)治療失敗或不適合鉍劑治療的患者(如鉍劑過敏或腎功能不全)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料由中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心牽頭，于2018年3月至2020年1月在全國多家三甲醫(yī)院開展門診鋁碳酸鎂四聯(lián)(鋁碳酸鎂、克拉霉素、雷貝拉唑鈉、阿莫西林)與鉍劑四聯(lián)(膠體果膠鉍、克拉霉素、雷貝拉唑鈉、阿莫西林)根除H.pylori的非劣效比較研究，采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照，研究對(duì)象為13C尿素呼氣試驗(yàn)陽性者。本研究得到中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫理授權(quán)編號(hào)：2018-29)。

完成入組400例，最終符合統(tǒng)計(jì)要求的患者357例(剔除因個(gè)人原因和未按要求服藥的14例及失訪的29例)，其中鋁碳酸鎂四聯(lián)組179例(50.1%)，鉍劑四聯(lián)組178例(49.9%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，男女不限；(2)13C尿素呼氣試驗(yàn)陽性者；(3)既往未接受過正規(guī)H.pylori根除治療；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前2周服用過抗生素、鉍劑、鋁碳酸鎂、H2RA、PPI及荊花胃康等；(2)妊娠或哺乳期婦女；(3)受試者同時(shí)存在其他影響本研究評(píng)價(jià)的嚴(yán)重疾病如嚴(yán)重的肝病、心臟病、腎臟病、惡性腫瘤、酒精中毒等，以及研究者認(rèn)為不適合納入者；(4)對(duì)本研究所用藥物過敏者；(5)在用研究藥物前3個(gè)月內(nèi)參加過其他藥物研究；(6)受試者不能正確主訴，如精神病、嚴(yán)重神經(jīng)官能癥等不能合作本試驗(yàn)者及研究者認(rèn)為不適合納入本研究的受試者。

治療藥物：鋁碳酸鎂咀嚼片：拜耳醫(yī)藥保健有限公司(規(guī)格：500 mg/片)；膠體果膠鉍膠囊：山西振東安特生物制藥有限公司(規(guī)格：100 mg/粒)；雷貝拉唑鈉腸溶片：衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司(規(guī)格：10 mg/片)；克拉霉素片：上海雅培制藥有限公司(規(guī)格：250 mg/片)；阿莫西林膠囊：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司(規(guī)格：500 mg/粒)。

1.2 方法

1.2.1 分組：采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件按照分段隨機(jī)的方法生成400例受試者的隨機(jī)分組碼。當(dāng)受試者符合入選標(biāo)準(zhǔn)，由研究者根據(jù)受試者入選順序發(fā)放相應(yīng)編號(hào)的藥物。研究分為鋁碳酸鎂四聯(lián)組(鋁碳酸鎂1 000 mg tid+雷貝拉唑鈉10 mg bid+阿莫西林1 000 mg bid+克拉霉素500 mg bid)和鉍劑四聯(lián)組(膠體果膠鉍300 mg bid+雷貝拉唑鈉10 mg bid+阿莫西林1 000 mg bid+克拉霉素500 mg bid)，療程均為10 d。

1.2.2 步驟：對(duì)自愿參加采集的患者，在H.pylori根除前后在同一部位病灶進(jìn)行統(tǒng)一成像采集，比較兩組治療前后胃黏膜的變化情況(型號(hào)：奧林巴斯電子胃鏡GIF-HQ290)。對(duì)可疑的H.pylori感染病灶進(jìn)行活檢定標(biāo)，根除后復(fù)查，在同一部位活檢，并迅速固定在電鏡液中，通過掃描電鏡對(duì)胃黏膜表面結(jié)構(gòu)進(jìn)行掃描電鏡捕獲(日立SU8020掃描電鏡，電壓3.0 kV)。

1.2.3H.pylori感染及根除診斷方法：7 d內(nèi)13C尿素呼氣試驗(yàn)陽性者判斷為H.pylori感染?；颊咄Ｋ幒笾辽?8 d再進(jìn)行13C尿素呼氣試驗(yàn)(深圳海得威公司試劑)，陰性者判斷為H.pylori根除成功。

1.2.4 主要觀察指標(biāo)：觀察兩組H.pylori根除率、治療后癥狀緩解情況及不良反應(yīng)發(fā)生率。癥狀及不良反應(yīng)評(píng)估：治療前、停藥后對(duì)患者進(jìn)行訪視并填寫病例報(bào)告表，詳細(xì)記錄患者治療前后癥狀變化、用藥情況、不良反應(yīng)(包括口苦、皮疹、味覺失調(diào)、厭食、惡心、腹瀉、舌苔發(fā)黑、大便灰黑色)等信息。

1.2.5 細(xì)胞透射電鏡：將GES1(永生化胃黏膜細(xì)胞系)和BGC823(胃癌細(xì)胞系)接種于細(xì)胞培養(yǎng)皿中，以H.pylori(MOIs濃度為50∶1)共培養(yǎng)胃相關(guān)細(xì)胞系，處理48 h，另外兩組用鋁碳酸鎂四聯(lián)和鉍劑四聯(lián)分別處理H.pylori感染的細(xì)胞系(含鋁碳酸鎂或鉍劑的有效藥物終濃度為0.1 mg/ml)，觀察藥物對(duì)細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)性作用。48 h后，將細(xì)胞固定在2.5%磷酸鹽緩沖液戊二醛(pH=7.4)和用4 ℃預(yù)冷的1%四氧化鋨固定后迅速嵌入環(huán)氧樹脂中，超薄切片用乙酸鈾酰和檸檬酸鉛染色。用電子顯微鏡拍照并記錄受影響的細(xì)胞結(jié)構(gòu)(JOEL. Co., Ltd，日本)。

1.2.6 鋁碳酸鎂的材料電鏡：將鋁碳酸鎂少量粉末載于400目銅網(wǎng)，擬透射電子顯微鏡拍照并記錄材料形貌(JOEL. Co., Ltd，日本)。另外將2 mg鋁碳酸鎂標(biāo)準(zhǔn)品分別置入1 ml pH為1.5、3.5、5三種不同酸濃度液體內(nèi)，模擬進(jìn)餐前、飽餐后和胃酸分泌不足的狀態(tài)下，鋁碳酸鎂的電鏡材料差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況兩組患者年齡、身高、體質(zhì)量、BMI、民族、吸煙、飲酒、合并用藥等分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

2.2H.pylori根除率比較鋁碳酸鎂四聯(lián)組的根除率為77.7%(139/179)，鉍劑四聯(lián)組的根除率為82.0%(146/178)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.06，P>0.05)。

2.3 影響H.pylori根除失敗的單因素分析考慮到臨床多因素可能對(duì)H.pylori根除產(chǎn)生影響，所以將入組患者性別、年齡、BMI分組、民族、吸煙、飲酒、地區(qū)分布等指標(biāo)對(duì)根除率進(jìn)行評(píng)價(jià)(見表2)。單因素分析發(fā)現(xiàn)，僅吸煙組H.pylori根除率顯著降低(OR=0.56，95%CI：0.31～0.99)，提示吸煙可能會(huì)降低H.pylori的根除率。

表2 影響H.pylori根除率的單因素分析Tab 2 Single factor analysis of H.pylori eradication rate

因素例數(shù)根除成功例數(shù)H.pylori根除率/%χ2值P值性別 男17814279.80.98>0.05 女17914379.9年齡 >35歲12910077.50.67>0.05 ≤35歲22818581.1BMI <18.5 kg/m2272177.84.81>0.05 ≥18.5 kg/m2且<24.0 kg/m216412978.7 ≥24.0 kg/m2且<28.0 kg/m213511484.4 ≥28.0 kg/m2312167.7民族0.45>0.05 漢族34227279.5 其他151386.7地區(qū)分布0.47>0.05 北京16513078.8 陜西1068782.1 河北866879.1吸煙 否27922982.14.00<0.05 是785671.8飲酒 否24319881.51.38>0.05 是1148776.3

2.4 兩組不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)H.pylori感染可能對(duì)上消化道造成損傷，出現(xiàn)疼痛、胃燒灼感、反酸、惡心嘔吐、噯氣、腹脹、口有異味、口干口苦、納差等癥狀。兩組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例數(shù)(%)]Tab 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups [n(%)]

續(xù)表3

2.5 用藥過程中兩組不良反應(yīng)比較不良反應(yīng)發(fā)生率(不良反應(yīng)人數(shù)/受試人數(shù))：鋁碳酸鎂四聯(lián)組為10.6%(19/179)，鉍劑四聯(lián)組為27.0%(48/178)；入組患者中部分存在基礎(chǔ)疾病合并用藥，排除基礎(chǔ)疾病合并藥物所致不良反應(yīng)外，單純因鋁碳酸鎂四聯(lián)藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)率為4.5%(8/179)，單純因鉍劑四聯(lián)藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)率為21.3%(38/178)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

表4 用藥過程中兩組不良反應(yīng)比較(區(qū)分含合并基礎(chǔ)用藥或

2.6 兩組藥物治療前后胃鏡下變化通過電子胃鏡比較兩組藥物治療前后胃黏膜的變化(每組入組20例)，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染患者中胃黏膜有點(diǎn)灶狀或片狀出血，經(jīng)H.pylori根除治療后，胃黏膜得到不同程度的改善。通過Fisher精確檢驗(yàn)比較，發(fā)現(xiàn)鋁碳酸鎂四聯(lián)組胃鏡下同一位置的胃黏膜改善率為90.0%(18/20)，鉍劑四聯(lián)組的改善率為80.0%(16/20)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.661，χ2=0.196，見圖1)。

注：H.pylori感染導(dǎo)致胃黏膜充血、水腫，經(jīng)根除H.pylori后胃黏膜恢復(fù)正常。

我們對(duì)鋁碳酸鎂四聯(lián)或鉍劑四聯(lián)治療前后H.pylori感染患者進(jìn)行同一病灶處的胃黏膜活檢和掃描電鏡比較，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染初期存在紅細(xì)胞滲出，胃腺管開口受阻且不均一，可能與H.pylori引起的胃黏膜充血水腫滲出有關(guān)。通過根除H.pylori后復(fù)查比較，胃腺管開口較為均一，其中鋁碳酸鎂四聯(lián)組的胃黏膜結(jié)構(gòu)較鉍劑四聯(lián)組完整均一(見圖2)，通過對(duì)胃鏡下改善的胃黏膜組織進(jìn)行掃描電鏡比較，經(jīng)Fisher精確檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鋁碳酸鎂四聯(lián)組的胃腺體結(jié)構(gòu)完整性(94.4%，17/18)優(yōu)于鉍劑四聯(lián)組(62.5%，10/16)(χ2=3.514，P=0.035)。

注：H.pylori感染后胃黏膜紅細(xì)胞滲出，腺管開口不均一。經(jīng)鋁碳酸鎂四聯(lián)或鉍劑四聯(lián)治療可恢復(fù)腺管開口及黏膜結(jié)構(gòu)的完整性，鋁碳酸鎂四聯(lián)組恢復(fù)情況優(yōu)于鉍劑四聯(lián)組。

2.7 兩組癥狀好轉(zhuǎn)率比較通過比較癥狀好轉(zhuǎn)率評(píng)分(停藥后-初次癥狀評(píng)分)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表5)。鋁碳酸鎂四聯(lián)組癥狀好轉(zhuǎn)率為88.8%(159/179)，而鉍劑四聯(lián)組為84.8%(151/178)，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.25，P>0.05)。

表5 兩組最后癥狀好轉(zhuǎn)率差異值(停藥后-初次癥狀評(píng)分)的均數(shù)比較Tab 5 Comparison of the mean value of the difference in the final symptom improvement rate (after withdrawal-initial symptom score) between the two groups

2.8 兩組治療對(duì)胃細(xì)胞器線粒體的結(jié)構(gòu)影響永生化胃黏膜上皮細(xì)胞系GES1和胃癌細(xì)胞系BGC823感染H.pylori后，以鋁碳酸鎂四聯(lián)和鉍劑四聯(lián)處理發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染后的胃細(xì)胞系存在亞細(xì)胞器，尤其是線粒體結(jié)構(gòu)紊亂，經(jīng)鉍劑四聯(lián)或鋁碳酸鎂治療，亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)較為完整，其中鉍劑四聯(lián)組還存在線粒體部分結(jié)構(gòu)空泡，而鋁碳酸鎂則有較好地保護(hù)作用(見圖3)。

注：通過透射電鏡觀察，H.pylori感染的細(xì)胞系均呈現(xiàn)胃亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)(胃永生化上皮細(xì)胞系GES1和胃癌細(xì)胞系BGC823)紊亂，線粒體凋亡和空泡化多見。鉍劑四聯(lián)處理48 h后，可以看見細(xì)胞器結(jié)構(gòu)保存較為完整，但線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)存在腫脹和局部空泡化，鋁碳酸鎂四聯(lián)處理使細(xì)胞器結(jié)構(gòu)更為完整清晰(紅色箭頭指向線粒體)。

為了進(jìn)一步探討鋁碳酸鎂的具體給藥窗口和低胃酸的疾病狀態(tài)下依舊感染H.pylori的情況下，我們模擬進(jìn)餐前胃酸pH=1.5、飽食后胃酸pH=3.5、疾病時(shí)胃酸pH=5狀態(tài)下鋁碳酸鎂的超微結(jié)構(gòu)變化，通過透射電鏡觀察，正常胃酸pH=1.5狀態(tài)下呈現(xiàn)多層空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，但當(dāng)飽食pH=3.5后則出現(xiàn)不完整片狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)?shù)臀杆醦H=5狀態(tài)時(shí)，則呈現(xiàn)不規(guī)則、部分溶解狀電鏡結(jié)構(gòu)，和原始片狀結(jié)構(gòu)均存在明顯不同。建議在最佳胃酸狀態(tài)下或高胃酸狀態(tài)下，空腹服用鋁碳酸鎂效果較好，可能與空間網(wǎng)狀的物理結(jié)構(gòu)的黏膜保護(hù)和對(duì)H.pylori的包裹阻隔有關(guān)(見圖4)。

注：單純鋁碳酸鎂粉末在透射電鏡下呈現(xiàn)不規(guī)則片狀結(jié)構(gòu)，在模擬胃酸pH=1.5的前提下，呈現(xiàn)空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；在模擬飽餐后胃酸pH=3.5的條件下，鋁碳酸鎂呈現(xiàn)不完整的片狀結(jié)構(gòu)；在模擬疾病狀態(tài)下(低胃酸pH=5),鋁碳酸鎂存在部分溶解融化，呈不規(guī)則、空泡化狀態(tài)。

3 討論

H.pylori是一種與慢性胃炎、消化性潰瘍及胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的外部致病因子[4-5]，1994年就被WHO列為Ⅰ類致癌原。已有研究證實(shí)H.pylori感染對(duì)胃黏膜疾病甚至胃癌的致病作用明確[6-8]。全球H.pylori感染率超過50%[3]，我國感染率為41.35%～72.30%[9]，因此，優(yōu)化H.pylori根除治療方案、提高H.pylori根除率、減輕H.pylori根除治療藥物的不良反應(yīng)是目前亟待解決的臨床問題。含鉍劑的四聯(lián)療法是Maastricht Ⅴ最新共識(shí)意見所推薦的H.pylori根除治療方案[3]，我國也推薦將含鉍劑四聯(lián)療法作為根除H.pylori的一線療法[1]。但鉍劑不宜長期服用，有些患者可能對(duì)鉍劑過敏，腎功能不全患者也不宜使用，而且在有些國家和地區(qū)鉍劑還被禁止應(yīng)用于臨床。我們在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鉍劑四聯(lián)組干預(yù)胃細(xì)胞系，可出現(xiàn)線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)的部分腫脹與空泡化，可能與鉍劑在細(xì)胞器的富集和潛在的毒副作用有關(guān)，這與臨床相關(guān)鉍劑的不良反應(yīng)密切相關(guān)，即臨床上PPI會(huì)抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，從而增加了鉍劑的吸收，容易引起鉍中毒，表現(xiàn)為肝、腎、腦、皮膚及胃腸道的不良反應(yīng)，其中消化道癥狀表現(xiàn)為腹瀉、便秘、口中帶有氨味和黑色絨毛狀舌苔。因此，聯(lián)合用藥需要謹(jǐn)慎。此外，膠體果膠鉍是氫氧化鉍和枸櫞酸的絡(luò)合鹽，這種大分子在水溶液或堿性溶液中呈膠體狀態(tài)，在酸性環(huán)境下(pH<5)失去穩(wěn)定性。所以在鉍劑的服用時(shí)間窗上，存在果膠鉍在酸性環(huán)境下穩(wěn)定性和膠體結(jié)構(gòu)消失，可能對(duì)胃黏膜的覆蓋性保護(hù)作用存在不足。同時(shí)鉍劑對(duì)于哺乳期婦女，阿司匹林、水楊酸鹽過敏者及肝腎功能不全者存在一定的禁忌，同時(shí)鉍劑與四環(huán)素、丙磺舒、甲氨蝶呤、華法林等藥物存在相互作用，且與牛奶不能同服。所以鉍劑在使用上存在諸多局限性，因此，鋁碳酸鎂在這方面具有一定的可選擇性。

鋁碳酸鎂作為國際公認(rèn)的胃黏膜保護(hù)劑和抑酸藥，具有安全有效的應(yīng)用前景。以往研究[10]認(rèn)為，鋁碳酸鎂對(duì)H.pylori有一定的體外抑制作用，可減弱H.pylori對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的吸附作用，保護(hù)細(xì)胞免受H.pylori損傷。我們在細(xì)胞水平研究發(fā)現(xiàn)，鋁碳酸鎂四聯(lián)組較鉍劑四聯(lián)組能夠更加有效地保護(hù)胃亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，尤其是線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，這與丁士剛團(tuán)隊(duì)報(bào)道鋁碳酸鎂對(duì)胃黏膜細(xì)胞的保護(hù)作用相一致[11]，以及其參與修復(fù)吲哚美辛誘導(dǎo)的大鼠急性胃炎模型存在一定的關(guān)聯(lián)度[12]，即線粒體等亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定對(duì)于胃黏膜的細(xì)胞存活和再生起到至關(guān)重要的影響。同時(shí)我們也發(fā)現(xiàn)，在評(píng)估鋁碳酸鎂給藥時(shí)間方面，在進(jìn)餐前、飽食后或存在低胃酸疾病下，進(jìn)餐前鋁碳酸鎂在胃酸分泌(pH=1.5，準(zhǔn)備進(jìn)食胃酸就開始分泌)的前提下,可以快速分布胃黏膜表面，并呈現(xiàn)出空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，有利于阻隔胃酸對(duì)自身黏膜組織的消化和對(duì)抑制H.pylori的定植與包裹。我們也發(fā)現(xiàn)，若在飽食后(餐后1 h)，胃酸pH值升高可能達(dá)到3.5，可能使鋁碳酸鎂的結(jié)構(gòu)不能有效發(fā)揮保護(hù)作用與阻隔效應(yīng)。若機(jī)體存在低胃酸狀態(tài)(胃酸少，pH為3.5～7)，如慢性萎縮性胃炎、胃癌、惡性貧血、胃擴(kuò)張甲狀腺功能異常等疾病，鋁碳酸鎂對(duì)H.pylori的根除不能形成有效的物理阻隔。臨床試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加用鋁碳酸鎂可提高H.pylori根除率[13-14]，我們前期在部隊(duì)官兵中H.pylori臨床干預(yù)研究[14]發(fā)現(xiàn)，含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案與含鉍劑四聯(lián)方案根除H.pylori的療效相當(dāng)，且均高于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，而含鋁碳酸鎂四聯(lián)方案組不良反應(yīng)發(fā)生率最低?；谇捌谘芯繉?duì)象為特殊群體存在一定局限性(均為年輕男性官兵，依從性好、耐藥率低)，前期研究結(jié)果是否適用于普通人群尚需進(jìn)一步研究，加上國內(nèi)外尚無相關(guān)臨床數(shù)據(jù)支持，為此，我們從臨床療效及安全性等方面進(jìn)行多中心臨床研究，為指導(dǎo)臨床根除H.pylori用藥組合提供新的理論依據(jù)和應(yīng)用價(jià)值。

本研究共入組400例患者，最終符合統(tǒng)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的患者357例，其中鋁碳酸鎂四聯(lián)組179例，鉍劑四聯(lián)組178例。結(jié)果提示鋁碳酸鎂四聯(lián)組H.pylori根除率為77.7%，鉍劑四聯(lián)組為82.0%；鋁碳酸鎂四聯(lián)組臨床癥狀好轉(zhuǎn)率為88.8%，鉍劑四聯(lián)組為84.8%，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而影響H.pylori根除失敗的單因素或多因素分析發(fā)現(xiàn)，吸煙患者組根除率為71.8%，不吸煙患者組為82.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示吸煙可能會(huì)降低H.pylori根除率，與國際相關(guān)報(bào)道較為一致，吸煙與H.pylori的持續(xù)性感染和根除率低下密切相關(guān)，也與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[15-16]。但具體機(jī)制尚不明確，可能與煙中的尼古丁對(duì)胃黏膜損傷刺激有關(guān)。

不良反應(yīng)發(fā)生率方面，鋁碳酸鎂四聯(lián)組為10.6%(19/179)，鉍劑四聯(lián)組為27.0%(48/178)；單純因鋁碳酸鎂四聯(lián)藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)率為4.5%(8/179)，單純因鉍劑四聯(lián)藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)率為21.3%(38/178)，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果與前期部隊(duì)官兵研究結(jié)果一致[14]。在內(nèi)鏡研究方面，通過對(duì)比兩組藥物治療前后胃黏膜的結(jié)構(gòu)變化，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染患者中胃黏膜可見點(diǎn)灶狀或片狀出血，經(jīng)H.pylori根除治療后胃黏膜恢復(fù)到正常狀態(tài)。但通過透射電鏡比較，發(fā)現(xiàn)H.pylori感染初期存在紅細(xì)胞滲出，胃腺管開口受阻且不均一，通過鋁碳酸鎂四聯(lián)組處理后胃腺管開口均一，組織結(jié)構(gòu)完整，外觀呈現(xiàn)較鉍劑四聯(lián)組好；在亞細(xì)胞器水平上，鋁碳酸鎂四聯(lián)組的亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)完整，線粒體結(jié)構(gòu)清晰，而鉍劑四聯(lián)組依舊存在線粒體一定結(jié)構(gòu)的空泡化。以上提示鋁碳酸鎂四聯(lián)組從宏觀到微觀均對(duì)胃黏膜具有修復(fù)作用，其機(jī)制可能與根除H.pylori后胃黏膜充血、水腫等改善相關(guān)。此外在模擬鋁碳酸鎂的服藥時(shí)間，我們發(fā)現(xiàn)在接近胃酸的pH值前提下，該藥才能夠形成空間網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，更易實(shí)現(xiàn)胃黏膜的覆蓋和對(duì)H.pylori的空間阻隔。

綜上所述，鋁碳酸鎂四聯(lián)根除H.pylori療效與鉍劑四聯(lián)相當(dāng)，且不良反應(yīng)更低，安全性和對(duì)恢復(fù)胃黏膜的結(jié)構(gòu)完整性更為突出，為根除H.pylori感染提供了新的臨床選擇方案，特別是針對(duì)鉍劑不耐受或禁忌的患者提供了可替代方案。