伍琳琳，李志鵬，曹世杰，康 寧

牡丹皮活性成分改善糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展

伍琳琳1, 2，李志鵬1, 2，曹世杰2，康 寧1*

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院，天津 301617 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué) 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

牡丹皮始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷史悠久，常作為佐藥應(yīng)用于腎陰虧虛導(dǎo)致的“消渴癥”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明牡丹皮活性成分丹皮酚、丹皮多糖、丹皮總苷等具有明顯降糖作用，其機(jī)制與緩解胰島素抵抗、抑制糖異生、保護(hù)胰島B細(xì)胞、促進(jìn)糖原合成、抗氧化等有關(guān)；牡丹皮活性成分在改善糖尿病并發(fā)癥如腎病、血管病變、心肌病和白內(nèi)障方面也發(fā)揮著重要作用，具有開發(fā)新藥價(jià)值。系統(tǒng)綜述了牡丹皮活性成分改善糖尿病及其并發(fā)癥的研究進(jìn)展，為牡丹皮活性成分的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考。

牡丹皮；丹皮酚；丹皮多糖；丹皮總苷；糖尿??；糖尿病并發(fā)癥

糖尿病是由胰島素分泌缺陷、靶組織對(duì)胰島素敏感性降低及遺傳等因素引起的以糖代謝紊亂為特征的一種內(nèi)分泌疾病[1]。2021年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)表明，20～79歲約5.37億人患有糖尿病，2045年這一數(shù)字將上升至7.84億，形勢(shì)嚴(yán)峻[2]。糖尿病可引起腎病、眼病、糖尿病足等多種并發(fā)癥[3]。臨床上常見的糖尿病治療方法為口服胰島素增敏劑、胰島素促泌劑、二肽基肽酶-4抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、α糖苷酶抑制劑類等藥物和注射胰島素[4]。中醫(yī)藥調(diào)控方式多樣，作用持久溫和，能依病辨證施治，在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面發(fā)揮著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

糖尿病古時(shí)稱為“消渴證”，許多治療消渴及由消渴引發(fā)的諸多病證的方劑中常配伍牡丹皮，牡丹皮具有開發(fā)成治療糖尿病及其并發(fā)癥新藥的潛力[5]。宋代錢乙《小兒藥證直訣》中記載的六味地黃方善治陰虛消渴，牡丹皮為其佐藥?！夺t(yī)方論》言：“丹皮辛寒，以清少陰之火，還以奉少陽之氣”；漢代張仲景《金匱要略》中記載運(yùn)用腎氣丸治療消渴，其方中牡丹皮祛瘀泄?jié)峤迪嗷?。中醫(yī)臨床上，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）的治療常以腎氣丸化裁處方[6-7]。牡丹皮是毛莨科植物牡丹Andr.的干燥根皮，味苦、辛，微寒，歸心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血、活血化瘀的作用[8]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮具有消炎、抗腫瘤、抗糖尿病[9]等作用。本文對(duì)牡丹皮活性成分對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥作用及其相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其進(jìn)一步的臨床應(yīng)用提供參考。

1 牡丹皮活性成分的降糖作用及相關(guān)機(jī)制

牡丹皮活性成分主要有酚類、單萜及其苷類、三萜類、黃酮類、鞣質(zhì)、類固醇等，其中丹皮酚含量較高，是牡丹皮的含量測(cè)定指標(biāo)（規(guī)定含量不得少于1.2%）[8]。近年來，牡丹皮活性成分的降糖研究主要集中在丹皮酚上，此外，牡丹皮提取物、多糖、三萜類、苷類成分也被證明在糖尿病模型中具有降糖作用。

1.1 丹皮酚的降糖作用及機(jī)制

丹皮酚作為牡丹皮中的主要活性成分，可改善2型糖尿病大鼠口服葡萄糖耐量，增加人皮膚成纖維Hs68細(xì)胞和小鼠脂肪3T3-L1細(xì)胞的葡萄糖攝取[10]；對(duì)2型糖尿病小鼠的空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、肝糖原有明顯改善作用；減少肝癌HepG2細(xì)胞胰島素抵抗模型的脂質(zhì)積累，增加蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）的磷酸化，增強(qiáng)葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）和低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）蛋白的表達(dá)[11]；緩解高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，減少胰腺間質(zhì)水腫和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象，參與受損胰島修復(fù)和重建，增強(qiáng)胰島B細(xì)胞的抵御傷害能力，通過過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）抑制c-Jun氨基末端激酶1（c-Jun kinase enzyme 1，JNK1）凋亡通路，增強(qiáng)胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的表達(dá)，啟動(dòng)胰島B細(xì)胞增殖分化路徑中胰腺十二指腸同源盒-1（pancreatic-duodenal homeobox-1，）的基因表達(dá)，促進(jìn)胰島B細(xì)胞的增殖分化[12]。

1.2 其他降糖成分的作用及機(jī)制

據(jù)報(bào)道，牡丹皮水提取能顯著降低2型糖尿病小鼠的血糖、TC、丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量，升高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，具有調(diào)節(jié)血脂代謝和抗氧化的作用[13]；而有研究稱丹皮多糖組分為抗糖尿病的主要成分，可降低2型糖尿病小鼠的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase，G6PC）和羥甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA）還原酶活性，增加GCK在小鼠肝臟中的表達(dá)，改善糖耐量，緩解胰島素抵抗[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丹皮多糖-2b可通過促進(jìn)糖原合成、改善胰島素抵抗、提高肝細(xì)胞低親和力胰島素受體（insulin receptor，InsR）數(shù)目和拮抗腎上腺素來降低血糖[15-17]；研究表明牡丹皮三萜類化合物可顯著提高由高糖誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗模型中AMP依賴的蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK］、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）和糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）的磷酸化表達(dá)，促進(jìn)葡萄糖攝取和糖原合成，可能在提高胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用[18-19]；另有報(bào)道，牡丹皮苷類成分丹皮總苷可促進(jìn)化學(xué)性肝損傷小鼠的肝臟糖原合成[20-21]。

牡丹皮活性成分/有效部位的降糖作用及其相關(guān)機(jī)制見表1。

2 牡丹皮活性成分對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用及相關(guān)機(jī)制

糖尿病可誘發(fā)多種并發(fā)癥，如腎病、血管病變、心肌病、白內(nèi)障等。糖尿病并發(fā)癥大多病程長(zhǎng)，難治愈，致殘致死率高，給患者及家屬帶來身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。牡丹皮活性成分不僅可以發(fā)揮降糖作用，還對(duì)糖尿病并發(fā)癥具有改善作用。

2.1 DN

DN是糖尿病微血管病變導(dǎo)致的腎小球硬化，病理特征為腎小球系膜增殖、基底膜增厚，最終導(dǎo)致腎小球硬化[22]。DN影響25%～30%的糖尿病患者，是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一[23]。

表1 牡丹皮活性成分/有效部位的降糖作用及其相關(guān)機(jī)制

Table 1 Hypoglycemic effects of active components or parts from Moutan Cortex and their related mechanism

活性成分/有效部位劑量/(mg·kg?1)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜋C(jī)制和指標(biāo)變化文獻(xiàn) 丹皮酚200、400新生STZ糖尿病大鼠模型↓：腸道葡萄糖吸收10 150、300高脂飼料加50 mg·kg?1·d?1STZ誘導(dǎo)的6周齡雄性C57/BL6小鼠糖尿病模型↑：LDLR、GCK、p-Akt11 10、20、40、250 μmol·L?10.25 mmol·L?1棕櫚酸誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞胰島素抵抗模型↑：LDLR、GCK、p-Akt、p-GSK3β；與Akt通路有關(guān)11 100、200、400高脂飼料聯(lián)合0.5% STZ以40 mg·kg?1誘導(dǎo)Wister大鼠2型糖尿病模型↑：TGF-β、CD4+/CD8+、PPARγ↓：TC、TG、HbA1c、IL-6、Ig、C3、C4、JNK1、PDX-1；與JNK1通路有關(guān)12 水提物9.36 g·kg?1150 mg·kg?1STZ誘導(dǎo)雄性昆明小鼠2型糖尿病模型↑：SOD↓：GLU、TC、TG、MDA13 甲醇提取物10 μmol·L?133 mmol·L?1葡萄糖誘導(dǎo)的人HepG2細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞胰島素抵抗模型↑：AMPK、葡萄糖攝取、糖原合成、GSK3β；與AMPK通路有關(guān)19 醇提物、水提物、氯仿提取物0.1～1.0 mg·mL?1腸刷狀緣膜囊泡BBMV、大鼠肝癌細(xì)胞系H4IIE、人皮膚成纖維細(xì)胞系Hs68和小鼠脂肪細(xì)胞3T3-L1細(xì)胞模型↑：外周組織葡萄糖吸收↓：腸道葡萄糖吸收10 丹皮多糖9.36 g·kg?1130 mg·kg?1 STZ誘導(dǎo)的SPF級(jí)昆明小鼠2型糖尿病模型↑：GCK↑：GLU、G6PC、HMG-CoA、TC、TG、MDA14 丹皮多糖-2b60 30 mg·kg?1 STZ加高熱量飼料喂養(yǎng)復(fù)制雄性Wistar大鼠2型糖尿病模型↑：InsR、胰島素敏感性指數(shù)↓：FBG、食、水?dāng)z量、TC、TG；與增加胰島素敏感性有關(guān)15 30、60、90 300 μg·kg?1腎上腺素ip復(fù)制昆明小鼠高血糖模型↓：FBG；與拮抗升血糖激素、提高肝糖原含量有關(guān)17 三萜類化合物1、2、5、10 μmol·L?133 mmol·L?1葡萄糖條件下的胰島素抵抗HepG2細(xì)胞模型↑：p-AMPK、p-GSK3β、p-ACC；與AMPK通路有關(guān)18 丹皮總苷50CCl4和D-氨基半乳糖誘導(dǎo)昆明小鼠化學(xué)性肝損傷↑：血清蛋白含量、糖原合成、GSH-Px、肝臟解毒能力↓：MDA、小鼠睡眠時(shí)間；與促進(jìn)肝糖原合成有關(guān)21

“↑”表示上升，“↓”表示下降，下表同 STZ-鏈脲佐菌素 IL-6-白細(xì)胞介素-6 GLU-血糖 GSH-Px-谷胱甘肽過氧化物酶

“↑” means rising, “↓” means falling, same as below table STZ-streptozocin IL-6-interleukin-6 GLU-glucose GSH-Px-glutathione peroxidase

DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為：（1）腎纖維化促進(jìn)DN發(fā)生。腎纖維化是腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的積聚和系膜擴(kuò)張。纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）[24]和Ⅳ膠原蛋白是反映腎纖維化程度的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)阻斷轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）[25]下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的FN和Ⅳ膠原蛋白的表達(dá)，改善腎纖維化[26]；（2）晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）和氧化應(yīng)激影響DN發(fā)生。機(jī)體在持續(xù)高血糖狀態(tài)下形成AGEs，破壞體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)，促進(jìn)DN發(fā)生[27]；（3）炎癥在DN發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)炎癥發(fā)生，加重DN[28]；（4）血管和血小板功能異常也會(huì)促使DN發(fā)生。

據(jù)報(bào)道丹皮酚可顯著降低糖尿病狀態(tài)下腎小球系膜細(xì)胞中活性氧（reactive oxygen specie，ROS）水平以及細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）和FN的表達(dá)，通過抗氧化來改善腎小球系膜細(xì)胞的炎性纖維化[29-30]。另外，牡丹皮醇提物可通過抑制AGEs防治DN，其機(jī)制可能是通過與丙酮醛特異性或非特異性的結(jié)合或反應(yīng)干預(yù)對(duì)蛋白質(zhì)的交聯(lián)作用[31]；牡丹皮醇提物能顯著提高SOD、GSH-Px和過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性，顯著降低MDA、肌酐（creatinine，Cr）、尿蛋白的水平，下調(diào)腎組織TGF-β2表達(dá)，通過抗氧化來改善DN[32]；牡丹皮醇提物還可通過抑制DN大鼠RAGE的過度表達(dá)改善DN[33]。

研究表明牡丹皮萜苷組分可顯著降低DN大鼠尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、Cr和24 h尿磷水平，逆轉(zhuǎn)IL-6、人巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）和ICAM-1在體內(nèi)的過度表達(dá)[34]。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步佐證，該組分可改善AGEs誘導(dǎo)的HBZY-1大鼠腎小球細(xì)胞損傷，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)炎癥反應(yīng)，其保護(hù)腎組織的機(jī)制可能與抑制腎組織肌醇必需酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）和核因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）的磷酸化有關(guān)。

此外，牡丹皮多糖組分[35]和苷酚組分[36]均可顯著改善血Cr、血BUN、尿蛋白，拮抗TGF-β1的活性，下調(diào)ECM中FN和IV膠原蛋白的表達(dá)，對(duì)抗腎小球基底膜增厚，改善腎損傷。其中多糖組分還可改善炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，提高血清中抗氧化物酶活性。此外，丹皮多糖-2b[37]可降低DN大鼠腎質(zhì)量/體質(zhì)量比、尿微量白蛋白、α1-微球蛋白及血栓素B2（thromboxane A2，TXA2）、內(nèi)皮素水平，升高血漿6-酮前列腺素F1α水平，通過改善血管、血小板功能[38]和抑制氧化損傷[39]，減輕DN大鼠腎臟損害[40]。

2.2 糖尿病血管病變

長(zhǎng)期高血糖可引起血管病變，血管病變常導(dǎo)致糖尿病患者死亡和殘疾，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞是防止糖尿病血管并發(fā)癥的關(guān)鍵。導(dǎo)致糖尿病血管病變的原因有許多：（1）生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量血栓調(diào)節(jié)素、促血管舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素I2（prostaglandin I2，PGI2）[41]等，可維持局部纖溶；病理狀態(tài)下，內(nèi)皮素（endothelin，ET）[42]合成釋放增加，PGI2合成釋放減少，NO生物利用度降低[43]，內(nèi)皮功能被破壞，造成血管損傷；（2）長(zhǎng)期高血糖可致糖尿病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1、血管細(xì)胞黏附因子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）合成增加，損傷血管[44]；（3）糖尿病患者體內(nèi)AGEs增多，也會(huì)加重血管病變。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明丹皮酚對(duì)糖尿病大鼠的血清PGI2、血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）、ET、NO、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、ICAM-1、VCAM-1均有改善作用[45]；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丹皮酚可保護(hù)AGEs培養(yǎng)條件下的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，這可能與其抑制脂質(zhì)過氧化、清除超氧離子自由基及抑制醛糖還原酶活性有關(guān)[46-47]。

2.3 糖尿病性心肌病

糖尿病性心肌病是糖尿病患者發(fā)病和死亡的主要原因[48]，是糖尿病并發(fā)的特異性心肌病。其特征性病理損傷是心肌纖維化，在糖尿病性心肌病病理過程中，增生的膠原蛋白（collagen，CL）、層黏連蛋白（laminin，LN）可引起心肌細(xì)胞肥大和纖維細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)過度積聚導(dǎo)致心肌纖維化[49]。

研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可降低糖尿病性心肌病大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)水平，抑制糖尿病性心肌病大鼠心肌組織中I型膠原（collagen-I，Col-I）、Col-III的表達(dá)，降低心肌纖維化程度；降低糖尿病性心肌病大鼠血清中肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）和乳酸脫氮酶（lactate dehydrogenase，LDH）含量，降低心肌損傷程度；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚對(duì)糖尿病性心肌病大鼠心肌的保護(hù)作用可能是通過激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor- E2-related factor 2，Nrf2）、抗氧化反應(yīng)元件提高機(jī)體清除ROS的能力，減少AGEs、RAGE、氮氧化物（nitrogen oxides，NOX）實(shí)現(xiàn)的[50]。除此之外，丹皮多糖-2b能降低CL成分III型前膠原水平，一定程度上抑制LN水平，降低糖尿病大鼠LDH水平，糾正能量代謝紊亂，保護(hù)心肌[51]。

2.4 糖尿病性白內(nèi)障

糖尿病性白內(nèi)障是常見糖尿病并發(fā)癥之一。目前提出的發(fā)病機(jī)制有多醇途徑激活引起的滲透壓升高、晶狀體蛋白的非酶糖化和氧化應(yīng)激升高[52]等。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮多糖-2b能顯著降低大鼠血清及晶體中升高的MDA水平，升高SOD、GSH-Px、CAT水平，上調(diào)晶體Na+, K+-ATP酶活力，減輕晶體混濁程度，延緩糖尿病性白內(nèi)障的發(fā)展[53]。

牡丹皮活性成分/活性部位對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用及相關(guān)機(jī)制見表2。

表2 牡丹皮活性成分/活性部位對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用及相關(guān)機(jī)制

Table 2 Effects of active components or parts from Moutan Cortex on diabetic complications and their related mechanisms

糖尿病并發(fā)癥活性成分/有效部位劑量/(g·kg?1)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜋C(jī)制和指標(biāo)變化文獻(xiàn) DN丹皮酚5、10、20 mg·L?1高糖（30 mmol·L?1）刺激的腎小球系膜細(xì)胞體外模型↑：Nrf2、HO-1、SOD1↓：FN、ICAM-1、超氧化物、H2O2；與CKIP-1/Nrf2通路有關(guān)29 5、10、20 μg·mL?1高糖（30 mmol·L?1）刺激的腎小球系膜細(xì)胞體外模型↑：Nrf2、HO-1、SOD1、Sirt1↓：ROS、H2O2、FN、ICAM-130 150 mg·kg?1STZ誘導(dǎo)的雄性C57/BL6小鼠DN模型↑：SOD↓：FBG、KW/BW、BUN、Cr和24 h UP、系膜擴(kuò)張、基底膜增厚、腎小球黏連和膠原沉積、MDA、Nrf2、HO-1、SOD130 牡丹皮醇提物50、100、150、200、250 g·L?1BSA/MGO體系非酶糖基化反應(yīng)模型↓：AGEs；與丙酮醛結(jié)合或反應(yīng)干預(yù)對(duì)蛋白質(zhì)的交聯(lián)作用有關(guān)31 1.25、2.5、5高糖脂肪飲食聯(lián)合30 mg·kg?1STZ誘導(dǎo)雄性大鼠DN模型↑：體質(zhì)量、SOD、GSH-PX↓：腎質(zhì)量、FBG、SCr、PRO、TGF-β2、MDA；與抗氧化作用有關(guān)32 1×10?4、1.25×10?5、2×10?4、2.5×10?5、5×10?5 g·mL?1200 μg/m L的AGEs誘導(dǎo)HBZY-1系膜細(xì)胞損傷模型↑：CAT、GSH-PX、SOD↓：MDA、ROS32 1.25、2.5、5高糖高脂飲食聯(lián)合30 mg·kg?1 STZ誘導(dǎo)大鼠DN模型↓：IL-6、MCP-1、TGF-β1、ICAM-1、RAGE33 1.25×10?4、2×10?4、2.5×10?4、5×10?4 g·mL?1200 μg·mL?1糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)HBZY-1炎癥模型↓：IL-6、MCP-133 牡丹皮萜苷組分0.404、0.808高糖高脂飲食聯(lián)合300 mg·kg?1STZ誘導(dǎo)2月齡雄性SD大鼠DN模型↓：BUN、SCr、UP、IL-6、MCP-1、ICAM-1、p-IRE1α、p-NF-κB p65；與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)34 2.89×10?5、5.78×10?5g·mL?1200 μg/mL AGEs大鼠腎小球系膜細(xì)胞系HBZY-1模型↓：IRE134 0.404、0.808高糖高脂飼料聯(lián)合35 mg·kg?1的STZ誘導(dǎo)的雄性SD大鼠DN模型↓：BUN、Scr、PRO、TGF-β1、ECM、FN、IV-COL；與MARK通路有關(guān)36

續(xù)表2

糖尿病并發(fā)癥活性成分/有效部位劑量/(g·kg?1)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜋C(jī)制和指標(biāo)變化文獻(xiàn) DN丹皮多糖-2b30、60、120 mg·kg?1注射完全弗氏佐劑CFA和STZ復(fù)制雄性Wistar大鼠DN模型↑：6-K-PGF1α↓：腎質(zhì)量/體質(zhì)量比、尿MALB、α1-MG、血TXB2、ET；與改善微血管功能和抑制血小板聚集有關(guān)37 0.03、0.06、0.12注射完全弗氏佐劑CFA和STZ復(fù)制雄性Wistar大鼠DN模型↑：CPR↓：FBG、GHB、BUN、尿Cr；與促進(jìn)胰島分泌和增加糖利用度有關(guān)39 0.03、0.06、0.12注射完全弗氏佐劑CFA和STZ復(fù)制雄性Wistar大鼠DN模型↑：SOD↓：TG、TC、MDA；與抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)38 0.03、0.06、0.12注射完全弗氏佐劑CFA和STZ復(fù)制雄性Wistar大鼠DN模型↓：腎質(zhì)量/體質(zhì)量、GFR、尿MALB、α-MG、NAG40 糖尿病血管病變丹皮酚4.32、2.16、1.08 mg·kg?160 mg·kg?1 STZ誘導(dǎo)雄性SD大鼠糖尿病模型↓：PGI2、TXA2、ET、NO、CRP、ICAM-1、VCAM-145 0.01、0.00 01、0.000 01 mmol·L?1人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞AGEs損傷模型與抑制脂質(zhì)過氧化、清除超氧離子自由基及抑制醛糖還原酶活性有關(guān)46 糖尿病性心肌病丹皮酚30、60、120 mg·kg?1高糖高脂飼料聯(lián)合25 mg·kg?1的STZ誘導(dǎo)雄性SD大鼠糖尿病模型↑：Nrf2、SOD↓：FBG、GHb、AGEs、TC、TG、CK-MB、AST、LDH、Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、ROS、AGEs、RAGE、NF-κB p65、ROS；與抑制AGEs/RAGE/NOX有關(guān)50 丹皮多糖-2b30、60、120 mg·kg?160 mg·kg?1 STZ誘導(dǎo)雄性Wistar大鼠糖尿病模型↑：CK↓：LDH、PcⅢ51 糖尿病性白內(nèi)障丹皮多糖-2b30、60、120 mg·kg?130 mg·kg?1 STZ誘導(dǎo)雄性SD大鼠糖尿病模型與抗氧化作用有關(guān)53

BSA/MGO-牛血清白蛋白/丙酮醛 CFA-完全弗氏佐劑 HO-1-血紅素加氧酶1 CKIP-1-酪蛋白激酶2相互作用蛋白1 Sirt1-沉默信息調(diào)節(jié)因子1 SCr-血肌酐 PRO-尿蛋白 6-K-PGF1α-6-酮前列腺素F1α GHb-糖基血紅蛋白 GFR-腎小球?yàn)V過率 MALB-微量白蛋白尿 α-MG-α-微球蛋白 NAG--乙酰-β--葡萄糖苷酶 AST-谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 PcⅢ-Ⅲ型前膠原

BSA/MGO-bovine serum albumin/methylglyoxal CFA-complete freunds adjuvant HO-1-heme oxygenase 1 CKIP-1-casein kinase 2 interacting protein-1 Sirt1-silent information regulation1 SCr-serum creatinine PRO-urine Protein 6-K-PGF1α-6-Keto-prostaglandin F1α GHb-glycosylated hemoglobin GFR-glomerular filtration rate MALB-microalbuminuria α-MG-α-microglobulin NAG--acety beta--glycosidase enzymes AST-aspartate aminotransferase PcⅢ-procollagen Ⅲ

3 結(jié)語及展望

牡丹皮作為傳統(tǒng)中藥，在“消渴癥”的治療上已經(jīng)得到長(zhǎng)久的重視。隨著中藥現(xiàn)代化的推進(jìn)，牡丹皮中許多活性成分已被證明可以通過多途徑發(fā)揮降糖作用，包括改善胰島素抵抗、抑制糖異生、保護(hù)胰島B細(xì)胞、促進(jìn)糖原合成和抗氧化等。但仍有不足：（1）牡丹皮活性成分的降糖研究主要集中在丹皮酚上，然而，其改善糖尿病的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制的研究不夠深入；（2）目前的研究只停留在動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)上，欠缺臨床研究，少有其體內(nèi)過程和安全性的報(bào)道，尚未系統(tǒng)闡述牡丹皮活性成分的量-效-毒關(guān)系和成藥性，難以對(duì)其進(jìn)行臨床推廣；（3）牡丹皮中其他成分的降糖研究較少，如黃酮類、鞣質(zhì)、類固醇等，未來可從其化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，與已發(fā)現(xiàn)有降糖作用的活性成分對(duì)比，探尋藥效關(guān)系，挖掘新的牡丹皮降糖活性成分；（4）應(yīng)考慮其生物利用度問題，將中藥藥劑學(xué)和化學(xué)修飾的方法與現(xiàn)有研究結(jié)合或許能為該問題的解決提供便利。

糖尿病作為代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不能忽視其并發(fā)癥的存在。牡丹皮活性成分可改善許多糖尿病并發(fā)癥，但目前以研究DN和血管病變?yōu)橹?，糖尿病引發(fā)的腦病和骨質(zhì)疏松的研究較少，糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病生殖功能障礙等更是牡丹皮活性成分的研究盲區(qū)。此外，牡丹皮在復(fù)方中的作用及機(jī)制同樣重要。中醫(yī)臨床上，牡丹皮多配伍成方使用，牡丹皮發(fā)揮其改善糖尿病及其并發(fā)癥作用的活性成分在復(fù)方中的含量及占比、藥理作用及機(jī)制等需結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論進(jìn)一步探討。

總之，牡丹皮的許多活性成分已被證明對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥有重要作用，有豐富的前期基礎(chǔ)和廣闊的研究前景，未來可借助生物信息學(xué)進(jìn)一步研究以豐富中藥治療糖尿病及其并發(fā)癥的理論基礎(chǔ)，助力新藥開發(fā)和臨床應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] Rachdaoui N. Insulin: the friend and the foe in the development of type 2 diabetes mellitus [J]., 2020, 21(5): 1770.

[2] International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas ninth edition 2021 [EB/OL]. [2021-02-18]. https://diabetesatlas org/.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版) [J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2021, 41(9): 757-784.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版) [J]. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志, 2021, 41(8): 668-695.

[5] 丁輝, 沙穎, 呼興華, 等. 國(guó)醫(yī)大師呂仁和辨治消渴病用藥規(guī)律探析 [J]. 陜西中醫(yī), 2021, 42(1): 99-102.

[6] 梁志堅(jiān). 糖尿病腎病中醫(yī)古籍文獻(xiàn)方藥規(guī)律挖掘研究 [D]. 廣州: 廣州中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

[7] 王貴南. 《金匱要略》消渴病證治研究 [D]. 南京: 南京中醫(yī)藥大學(xué), 2014.

[8] 中國(guó)藥典[S]. 一部. 2020: 179.

[9] Wang Z Q, He C N, Peng Y,. Origins, phytochemistry, pharmacology, analytical methods and safety of(Andrew): A systematic review [J]., 2017, 22(6): 946.

[10] Lau C H, Chan C M, Chan Y W,. Pharmacological investigations of the anti-diabetic effect ofand its active component paeonol [J]., 2007, 14(11): 778-784.

[11] Xu F T, Xiao H M, Liu R B,. Paeonol ameliorates glucose and lipid metabolism in experimental diabetes by activating Akt [J]., 2019, 10: 261.

[12] 歐葉濤. 牡丹皮有效成分丹皮酚的提取及其藥理作用的研究 [D]. 秦皇島: 燕山大學(xué), 2015.

[13] 殷莉, 樂智勇, 陳桂林, 等. 道地丹皮與非道地丹皮對(duì)2型糖尿病小鼠的作用研究 [J]. 數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志, 2012, 25(3): 292-295.

[14] 王松笛. 鳳丹皮降血糖的活性成分研究 [D]. 武漢: 湖北中醫(yī)藥大學(xué), 2012.

[15] Hong H, Wang Q M, Zhao Z P,. Studies on antidiabetic effects ofpolysaccharide-2b in type 2 diabetes mellitus rats [J]., 2003, 38(4): 255-259.

[16] 戴玲, 趙幟平, 沈業(yè)壽, 等. 丹皮多糖對(duì)α-葡萄糖苷酶作用的影響 [J]. 生物學(xué)雜志, 2006, 23(2): 23-24.

[17] 趙幟平, 何正祥, 劉祚軍, 等. 丹皮多糖-2b對(duì)腎上腺素模型小鼠降血糖作用研究 [J]. 生物學(xué)雜志, 2003, 20(5): 18-20.

[18] Ha D T, Tuan D T, Thu N B,. Palbinone and triterpenes from(, Paeoniaceae) stimulate glucose uptake and glycogen synthesis via activation of AMPK in insulin-resistant human HepG2 cells [J]., 2009, 19(19): 5556-5559.

[19] Ha D T, Trung T N, Hien T T,. Selected compounds derived fromstimulated glucose uptake and glycogen synthesis via AMPK activation in human HepG2 cells [J]., 2010, 131(2): 417-424.

[20] 翟春梅, 孟祥瑛, 付敬菊, 等. 牡丹皮的現(xiàn)代藥學(xué)研究進(jìn)展 [J]. 中醫(yī)藥信息, 2020, 37(1): 109-114.

[21] 梅俏, 魏偉, 許建明, 等. 丹皮總苷對(duì)化學(xué)性肝損傷保護(hù)作用機(jī)制 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 1999, 15(2): 84-86.

[22] Jia Q, Yang R, Liu X F,. Genistein attenuates renal fibrosis in streptozotocin-induced diabetic rats [J]., 2019, 19(1): 423-431.

[23] Sun Z Q, Ma Y L, Chen F,. miR-133b and miR-199b knockdown attenuate TGF-β1-induced epithelial to mesenchymal transition and renal fibrosis by targeting SIRT1 in diabetic nephropathy [J]., 2018, 837: 96-104.

[24] Wang J, Zhang Q B, Li S,. Low molecular weight fucoidan alleviates diabetic nephropathy by binding fibronectin and inhibiting ECM-receptor interaction in human renal mesangial cells [J]., 2020, 150: 304-314.

[25] 單美玲, 石麗君. 腎纖維化進(jìn)程中的關(guān)鍵信號(hào)通路研究進(jìn)展 [J]. 生命科學(xué), 2021, 33(9): 1177-1187.

[26] Hara T, Yoshida E, Fujiwara Y,. Transforming growth factor-β1 modulates the expression of syndecan-4 in cultured vascular endothelial cells in a biphasic manner [J]., 2017, 118(8): 2009-2017.

[27] Wathsara H P T, Weeratunge H D, Mubarak M N A,.antioxidant and antidiabetic potentials ofL. Alston [J]., 2020, 2020: 9529042.

[28] 戴國(guó)英, 呂興, 許惠琴, 等. 馬錢苷對(duì)糖基化終末產(chǎn)物致腎系膜細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)作用機(jī)制 [J]. 中草藥, 2016, 47(21): 3848-3853.

[29] 張蕾, 鄒葉子, 公文艷, 等. 丹皮酚激活CKIP-1對(duì)高糖誘導(dǎo)的腎小球系膜細(xì)胞纖維化的影響 [J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2018, 34(5): 645-650.

[30] Zhang L, Chen Z Q, Gong W Y,. Paeonol ameliorates diabetic renal fibrosis through promoting the activation of the Nrf2/ARE pathway via up-regulating Sirt1 [J]., 2018, 9: 512.

[31] 陳娟, 章麗, 張明華, 等. 牡丹皮體外抑制AGEs生成及活性成分篩選研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2016, 41(5): 891-897.

[32] Zhang M H, Feng L, Gu J F,. The attenuation ofon oxidative stress for renal injury in AGEs-induced mesangial cell dysfunction and streptozotocin-induced diabetic nephropathy rats [J]., 2014, 2014: 463815.

[33] Zhang M H, Feng L, Zhu M M,. The anti-inflammation effect ofon advanced glycation end products-induced rat mesangial cells dysfunction and high-glucose-fat diet and streptozotocin-induced diabetic nephropathy rats [J]., 2014, 151(1): 591-600.

[34] Chen J, Hou X F, Wang G,. Terpene glycoside component fromameliorates diabetic nephropathy by regulating endoplasmic reticulum stress-related inflammatory responses [J]., 2016, 193: 433-444.

[35] 張萌, 楊立誠(chéng), 陳娟, 等. 牡丹皮多糖組分對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟損傷的保護(hù)作用研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2022, 47(3): 713-720.

[36] 陳娟, 張明華, 章麗, 等. 牡丹皮苷/酚組分對(duì)糖尿病腎病大鼠腎損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2016, 41(11): 1990-1998.

[37] 俞浩, 沈業(yè)壽, 劉海鵬. 丹皮多糖-2b對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟保護(hù)作用及機(jī)制的研究 [J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2006, 13(3): 177-178.

[38] 俞浩, 沈業(yè)壽, 劉海鵬. 丹皮多糖-2b對(duì)糖尿病腎病大鼠血脂及過氧化損傷的影響 [J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2006, 13(3): 180-181.

[39] 俞浩, 沈業(yè)壽, 劉海鵬. 丹皮多糖-2b對(duì)糖尿病腎病大鼠血糖及腎功能的影響 [J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技, 2006, 13(3): 179-180.

[40] 俞浩, 劉海鵬. 丹皮多糖-2b對(duì)大鼠早期糖尿病腎病的影響 [J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2007, 13(2): 36-38.

[41] Yang S B, Zheng Y, Hou X H. Lipoxin A4 restores oxidative stress-induced vascular endothelial cell injury and thrombosis-related factor expression by its receptor-mediated activation of Nrf2-HO-1 axis [J]., 2019, 60: 146-153.

[42] Dhaun N, Webb D J. Endothelins in cardiovascular biology and therapeutics [J]., 2019, 16(8): 491-502.

[43] Mahdi A, K?vamees O, Checa A,. Arginase inhibition improves endothelial function in patients with type 2 diabetes mellitus despite intensive glucose-lowering therapy [J]., 2018, 284(4): 388-398.

[44] Ciobanu D M, Mircea P A, Bala C,. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) associates with 24-hour ambulatory blood pressure variability in type 2 diabetes and controls [J]., 2019, 116: 134-138.

[45] 閔存云, 劉和強(qiáng), 詹鋒, 等. 丹皮酚對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 [J]. 中藥材, 2009, 32(4): 564-567.

[46] 韓冰, 王堅(jiān), 朱荃. 丹皮酚等對(duì)AGEs抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響 [J]. 中醫(yī)藥學(xué)刊, 2002, 20(5): 681-687.

[47] 張旃, 李明昌. 丹皮酚的藥理作用及機(jī)制 [J]. 中醫(yī)藥信息, 2006, 23(2): 21-23.

[48] Wang Z Y, Zhu Y F, Zhang Y H,. Protective effects of AS-IV on diabetic cardiomyopathy by improving myocardial lipid metabolism in rat models of T2DM [J]., 2020, 127: 110081.

[49] Jin L Y, Zhang J Y, Deng Z H,. Mesenchymal stem cells ameliorate myocardial fibrosis in diabetic cardiomyopathy via the secretion of prostaglandin E2 [J]., 2020, 11(1): 122.

[50] 趙亞男. 丹皮酚對(duì)大鼠糖尿病心肌病的保護(hù)作用及其氧化應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究 [D]. 承德: 承德醫(yī)學(xué)院, 2019.

[51] 俞浩, 劉海鵬, 劉德義, 等. 丹皮多糖-2b對(duì)糖尿病大鼠心肌病變的保護(hù)作用 [J]. 中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 12(5): 389-391.

[52] Cvitkovic K, Sesar A, Sesar I,. Concentrations of selected cytokines and vascular endothelial growth factor in aqueous humor and serum of diabetic patients [J]., 2020, 35(2): 126-133.

[53] 趙根海, 沈業(yè)壽, 馬金寶, 等. 丹皮多糖-2b對(duì)大鼠糖尿病性白內(nèi)障防治作用研究 [J]. 中國(guó)中藥雜志, 2007, 32(19): 2036-2039.

Research progress on improving diabetes and its complications of active ingredients of

WU Lin-lin1, 2, LI Zhi-peng1, 2, CAO Shi-jie2, KANG Ning1

1. School of Integrative Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Mudanpi () was first published in. It has a long history and is often used as an adjuvant in the “diabetes disease” caused by kidneydeficiency. Modern pharmacological studies have shown that paeonol,polysaccharide and total glycosides ofhave obvious hypoglycemic effects, and its mechanism is related to alleviating insulin resistance, inhibiting gluconeogenesis, protecting islet B cells, promoting glycogen synthesis and antioxidation. The active ingredients ofalso play an important role in improving diabetic complications such as nephropathy, vascular disease, cardiomyopathies and cataract, which have the potential of developing new drugs. Research progress on improving diabetes and its complications of active ingredients ofwere systematically reviewed in this paper, in order to provide reference for further research and clinical application of active ingredients of.

; paeonol;polysaccharide; total glycosides of; diabetes; diabetes complications

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)13 - 4162 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.13.029

2022-02-18

國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（82030116）；國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（81430095）

伍琳琳（1996—），女，碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合抗糖尿病基礎(chǔ)研究。E-mail: wulinlin000214@163.com

康 寧（1972—），女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合抗腫瘤及抗代謝性疾病基礎(chǔ)研究。Tel: (022)59596539 E-mail: Kangndd@163.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]