徐曉宏，鄭芳芳，米 俠，張 策，張 馳，王軍升，朱愛(ài)民，周飛紅，謝曉慧 (1.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 宿遷 22800，2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇 宿遷 22800，.南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 宿遷 22800)

腹膜透析技術(shù)近年來(lái)取得了很大進(jìn)展，但終末期腎病(ESRD)患者血磷的控制仍面臨重大挑戰(zhàn)。在中國(guó)，透析患者中，達(dá)標(biāo)的血磷(3.5～5.5 mg/dl)控制率僅為40.1%[1]。高磷血癥在慢性腎臟病(CKD)患者中屬于比較常見(jiàn)的并發(fā)癥，尤其是ESRD患者，也是引起心血管不良反應(yīng)和死亡的極高危險(xiǎn)因素[2]，高磷血癥的危害不容忽視。有研究表明，血清中磷離子水平增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)提高(磷每升高1.0 mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加6%)[3]，而高磷血癥在CKD-MBD的發(fā)病機(jī)制和臨床治療中起著重要作用[4-5]。有效降低血清磷是降低腹膜透析患者發(fā)病率和死亡率、減少心血管并發(fā)癥的重要措施。探討碳酸司維拉姆聯(lián)合西那卡塞治療高磷血癥的療效，為臨床提高腹膜透析患者高磷血癥達(dá)標(biāo)率提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2018年4月～2021年4月在本院腎內(nèi)科住院治療的40例維持性腹膜透析患者，采用隨機(jī)對(duì)照表法，分為對(duì)照組(碳酸司維拉姆治療組)和觀察組(碳酸司維拉姆聯(lián)合西那卡塞治療組)。對(duì)照組男10例，女10例；年齡17～86歲，平均(60.0±8.9)歲；慢性腎小球腎炎10例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病2例。觀察組男9例，女11例；年齡19～85歲，平均(62±7.1)歲；慢性腎小球腎炎8例，糖尿病腎病9例，高血壓腎病3例。本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷為慢性腎臟病，在本院腹膜透析6個(gè)月以上；血磷>1.45 mmol/L；患者同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、藥物難以糾正的低鈣血癥、對(duì)碳酸司維拉姆或西那卡塞過(guò)敏、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

1.2研究計(jì)劃

1.2.1研究方法：所有受試者均接受廣州市百特醫(yī)療器械有限公司1.5%葡萄糖腹膜透析液，若患者病情需要可給予2.5%葡萄糖腹膜透析液，兩組均采用低磷飲食，800～1 000 mg/d，觀察組接受來(lái)自法國(guó)賽諾菲的碳酸司維拉姆治療，初始劑量為800 mg/次，3次/d，日本麒麟生產(chǎn)的西那卡塞，初始劑量為25 mg/d，兩周后根據(jù)血鈣和iPTH的變化，調(diào)整劑量為0～75 mg/d。對(duì)照組給予碳酸司維拉姆，常規(guī)劑量800 mg/次，3次/d，兩組均飯后服藥，療程12周，期間不使用其他磷結(jié)合劑。

1.2.2觀察指標(biāo)：兩組均于治療前及治療后12周采集血清，用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、B型腦利鈉肽(BNP)、鈣、磷、甲狀旁腺激素(iPTH)；應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)定治療前后左心室厚度(LVDd)和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

2 結(jié)果

2.1兩組血清Ca、P、iPTH水平比較：兩組治療前鈣、磷、iPTH、BNP、LVDd、LVEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后，兩組血磷、iPTH、BNP均較治療前下降，下降幅度提示觀察組明顯超過(guò)對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血鈣均高于治療前，觀察組高于對(duì)照組，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組LVDd較治療前有所減少，對(duì)照組治療前后無(wú)明顯變化，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組LVEF較治療前有所增加，對(duì)照組治療前后無(wú)明顯變化，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清Ca、P、iPTH水平比較

2.2兩組治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能比較：兩組治療12周后的BNP均低于治療前，而碳酸司維拉姆聯(lián)合西那卡塞治療組治療后BNP的下降比碳酸司維拉姆治療組更為明顯，將兩組進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后心臟結(jié)構(gòu)和功能比較

3 討論

iPTH通常被認(rèn)為是CKD-MBD的核心環(huán)節(jié)[6]，但最近的研究表明，高磷血癥是慢性腎臟疾病骨和礦物質(zhì)代謝異常的關(guān)鍵因素[7]。人體內(nèi)磷的主要吸收?qǐng)鏊谛∧c，排泄器官是腎臟。CKD患者腎臟排泄磷的能力降低，由此產(chǎn)生的高磷血癥將繼續(xù)導(dǎo)致體內(nèi)各種激素和體液因子失代償，可以使CKD-MBD病情發(fā)展，甲狀旁腺產(chǎn)生繼發(fā)性功能亢進(jìn)，血管鈣化惡化，心血管不良事件，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加和其他臨床不良反應(yīng)[7]。目前，對(duì)高磷血癥的治療，其主要措施就是3D原則：飲食治療、透析治療和磷離子結(jié)合藥物治療[8]。

人體內(nèi)的磷主要分布在全身的骨骼系統(tǒng)、所有牙齒以及細(xì)胞內(nèi)液當(dāng)中，血液中的磷只占人體總含量的不到1%，血液中的磷與其他部位的磷只能進(jìn)行非常緩慢的交換，因此，可以通過(guò)常規(guī)血液透析去除血液中磷的數(shù)量是有限的[9]。常規(guī)每次血液透析除磷(900±300)mg，每周3次，持續(xù)4 h，大約每周能夠清除磷(2 200±400)mg；接受連續(xù)性腹膜透析的患者，每天大約可以除去(330±300)mg的磷，如此計(jì)算，每周能夠除掉(2 300±200)mg的磷[10]。在最初的60～90 min透析中，磷的清除率很高，血液中的磷迅速減少，磷能夠緩慢的從細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外液(體液/血液)中，透析過(guò)程中僅帶走細(xì)胞外的磷而無(wú)法有效清除細(xì)胞內(nèi)的磷，透析治療之后，磷沿著濃度梯度再緩慢地從細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)移到體液和血液等細(xì)胞外液中，導(dǎo)致血液中的磷迅速恢復(fù)到透析前的水平，大部分患者仍處于高磷狀態(tài)，這是一個(gè)無(wú)法解決的問(wèn)題[11]。

碳酸司維拉姆，充當(dāng)三個(gè)角色：螯合劑、拮抗劑和解毒劑，不含金屬元素，不被人體吸收，能改善腹膜透析患者的高磷血癥，安全性好。聚合物中的氨基離子與腸道中的磷酸鹽結(jié)合可能會(huì)影響磷的吸收，但不會(huì)影響血液中的鈣濃度[12]。尿毒癥患者常伴有動(dòng)脈鈣化。傳統(tǒng)的補(bǔ)鈣治療會(huì)出現(xiàn)明顯的高鈣血癥，進(jìn)一步加重心血管鈣化的程度，碳酸司維拉姆不會(huì)引起高鈣血癥，可避免加重心血管疾病。對(duì)于血管及其他軟組織鈣化嚴(yán)重、高鈣血癥、高脂血癥的CKD患者，碳酸司維拉姆是降低血磷的首選，在降低血磷水平的同時(shí)可以防止心血管疾病的惡化[13]。碳酸司維拉姆聯(lián)合西那卡塞對(duì)CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有更顯著的糾正作用。其原因可能是西那卡塞直接作用于甲狀腺表面的鈣受體，促進(jìn)鈣離子的釋放和流動(dòng)，增加鈣離子，直接抑制甲狀腺激素的合成，改善甲狀旁腺功能和鈣磷平衡，但是，碳酸司維拉姆對(duì)血鈣水平?jīng)]有影響，只能通過(guò)與腸道中的磷酸鹽結(jié)合來(lái)減少血液中磷的吸收和血磷含量，因此，在這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，碳酸司維拉姆與西那卡塞結(jié)合可以更好調(diào)節(jié)降低鈣磷代謝平衡和體內(nèi)iPTH的增加[14]。

BNP前體主要從心室肌細(xì)胞中分離出來(lái)，可進(jìn)一步降解為生物活性BNP和非生物活性NT-Pro-BNP。研究表明，NT-Pro-BNP和BNP是預(yù)測(cè)無(wú)心血管疾病癥狀的CKD患者CVD和左室肥厚(LVH)的重要指標(biāo)[15]。臨床上對(duì)心臟射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)的一個(gè)非常重要指標(biāo)就是LVEF，在心力衰竭的診斷和治療中應(yīng)用較多。NT-Pro-BNP具有抗心力衰竭、利鈉、利尿和抗心肌纖維化作用，可能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)[16-17]。此外，NT pro-BNP的濃度不受外源性腦鈉肽的限制，新合成的BNP釋放水平可能反映腦鈉肽途徑的激活對(duì)腦和心臟的損傷，具有較高的特異性和敏感性[18]。

以往研究表明，MHD患者的高磷血癥與LVMI呈正相關(guān)，LVMI是LVH的危險(xiǎn)因素[19]。早期血磷干預(yù)可能減少左室心肌梗死(LVMI)和LVH的發(fā)生，鈣磷代謝紊亂是ESRD血液透析患者心律失常、心力衰竭和心源性猝死等的極高危因素[20-22]，而鈣磷代謝紊亂對(duì)ESRD腹膜透析患者心臟結(jié)構(gòu)影響的報(bào)道較少。ESRD患者LVH的發(fā)生發(fā)展的機(jī)理非某單一因素引起，除高血壓、貧血所致的容量負(fù)荷增加，還包括尿毒癥毒素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差、甲狀旁腺功能異常和機(jī)體的慢性炎性反應(yīng)等[23-25]。鈣磷代謝發(fā)生紊亂之后，可能導(dǎo)致患者左心室增生肥大，早期診斷和治療尿毒癥腹膜透析患者的鈣磷代謝及LVH，對(duì)預(yù)防心血管事件、改善心血管功能和生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。有效的降磷治療可在一定程度上改善腹膜透析患者的心臟結(jié)構(gòu)和功能。

長(zhǎng)期有效控制腹膜透析患者血磷濃度是防治CKD-MBD、改善心功能及預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。本研究只是一個(gè)單中心小樣本的研究，未來(lái)樣本規(guī)模還需進(jìn)一步擴(kuò)大，這將在長(zhǎng)期觀察中得到進(jìn)一步證實(shí)。