范婷泳 袁麗

(1.四川大學華西護理學院/四川大學華西醫(yī)院老年醫(yī)學中心干部醫(yī)療科，四川 成都 610041；2.四川大學華西醫(yī)院內分泌代謝科，四川 成都 610041)

靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)，包括深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞癥，是血液在靜脈內異常凝結形成血栓引起的靜脈回流障礙性疾病。VTE被認為是一種慢性、多因素，且具有高發(fā)病率與復發(fā)率的疾病[1-2]。在停止抗凝治療后第一年VTE復發(fā)率為11%，5年累積復發(fā)率為25%[3-4]。同時，VTE高復發(fā)率與高病死率顯著相關，老年患者VTE復發(fā)的病死率為20.5%[5]，而惡性腫瘤合并VTE復發(fā)患者1年內病死率為64.5%[6]。

目前，國內外針對VTE復發(fā)危險因素的研究尚未得到足夠重視。研究[7-8]表明超重和肥胖是初發(fā)及復發(fā)VTE的危險因素。肥胖者的低水平炎癥狀態(tài)，可能會引起血液凝固性增高而導致VTE[9]。然而，既往研究結論尚存在不一致，多項前瞻性隊列研究結果顯示，肥胖與復發(fā)性VTE無顯著關聯(lián)[10-12]?；诖?，本研究旨在通過meta分析明確超重、一般性肥胖和中心性肥胖與VTE復發(fā)的關系，進而為制定科學的篩查和預防策略，降低復發(fā)性VTE發(fā)病率，改善患者預后提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本文系統(tǒng)檢索了PubMed、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，以及手動檢索了納入研究的參考文獻，檢索日期截至2021年8月。中文檢索詞為“超重”“肥胖”“中心性肥胖”“靜脈血栓栓塞”“肺動脈栓塞”“深靜脈血栓形成”。英文關鍵詞為“venous thromboembolism” OR “deep vein thrombosis” OR “pulmonary embolism” and “overweight” OR “obesity” OR “abdominal obesity” OR “body mass index” and “recurrence” OR “recurrent”。

1.2 文獻篩選

納入標準：(1)研究類型為觀察性研究，包括前瞻性、回顧性的橫斷面研究，病例對照研究以及隊列研究；(2)研究結局指標為復發(fā)性VTE；(3)調整資料完整，提供超重、一般性肥胖以及中心性肥胖與復發(fā)性VTE的關聯(lián)(OR/RR/HR及95%CI)。本次meta分析納入研究中，超重和一般性肥胖均采用體重指數(shù)(body mass index，BMI)為判定標準，根據(jù)世界衛(wèi)生組織診斷標準分為過輕(BMI<18.5 kg/m2)、正常(18.5≤BMI<25.0 kg/m2)、超重(25.0≤BMI<30.0 kg/m2)和肥胖(BMI≥30.0 kg/m2)。中心性肥胖均采用腰圍為判定標準，其中男性≥102 cm，女性≥88 cm時診斷為中心性肥胖。

排除標準：(1)非觀察性研究；(2)研究超重、一般性肥胖以及中心性肥胖與首次發(fā)生VTE的關聯(lián)；(3)資料不完整，無相關的暴露變量和結局指標。文獻篩選由兩名研究人員按照統(tǒng)一的納入和排除標準對文獻題目和摘要進行初篩，符合條件的文獻再通過全文閱讀進一步篩選，如遇疑問或意見不一致與第三名研究人員協(xié)商處理。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質量評估

由兩名研究人員獨立地對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取和質量評估。提取數(shù)據(jù)主要包括文章作者、研究時間、國家、年齡、樣本量、研究設計、暴露因素和混雜因素調整情況。研究質量評估采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)，該量表涉及三個主要質量參數(shù)(研究對象選擇、組間可比性、暴露/結局評估)。每項研究的得分為0～9分，研究得分≥7分被認為是高質量研究，<7分為低質量研究。

1.4 統(tǒng)計分析

采用Stata 12.0軟件對納入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。采用加權合并OR及其相應的95%CI為效應統(tǒng)計量[13]。研究間異質性采用Q和I2檢驗，P<0.05，I2>50%認為研究間存在顯著異質性，采用隨機效應模型進行分析；若P≥0.05，I2≤50%采用固定效應模型進行分析。研究發(fā)表偏倚采用漏斗圖和Begg檢驗進行評估，若P>0.05，且漏斗圖中散點位于軸線兩側對稱分布認為結果不存在發(fā)表偏倚。敏感性分析采用逐篇文章剔除法評估結果的穩(wěn)定性。此外，根據(jù)年齡、性別、研究人群、樣本量、質量評分、研究設計以及混雜因素調整進行亞組分析。P<0.05認為結果有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本文通過數(shù)據(jù)庫共檢索到中英文文獻2 853篇，并檢索到納入文章的參考文獻526篇，剔除重復文獻689篇后，剩余2 690篇。通過閱讀題目和摘要，剔除不符合納入、排除標準文獻2 563篇，剩余127篇文獻進入全文評估階段；通過進一步閱讀全文后，進一步排除非觀察性研究56篇，缺少相關結果研究12篇，缺少暴露變量研究38篇，以及非復發(fā)性VTE文獻7篇。研究最終納入14篇文獻[2，7-8，10-12，14-21]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況

本次meta分析納入的14篇文獻中，9項研究在歐洲國家開展，3項在美洲國家開展，1項在亞洲國家開展，1項在大洋洲國家開展，所有樣本均來自于醫(yī)院。各項研究納入人群的平均年齡為29.6～75.0歲。納入文獻中9篇為前瞻性研究，5篇為回顧性研究。此外，3篇文獻采用了單因素模型進行分析，11項研究調整了潛在的混雜因素。納入研究質量評分為5～9分。納入文獻基本特征及質量評估見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

2.3 meta分析結果

4篇文獻報告了超重與復發(fā)性VTE的關系，meta分析結果顯示，與正常體重相比，超重與復發(fā)性VTE無顯著關聯(lián)(OR=1.11，95%CI0.96～1.28，P=0.154)，各研究間不存在統(tǒng)計學異質性(I2=50.2%，P=0.110)，采用固定效應模型進行分析(圖2)。11篇文獻報告了一般性肥胖與復發(fā)性VTE的關系，結果顯示一般性肥胖與復發(fā)性VTE呈顯著正相關(OR=1.49，95%CI1.24～1.79，P<0.001)，各研究間存在統(tǒng)計學異質性(I2=94.2%，P<0.001)，采用隨機效應模型進行分析(圖3)。此外，3篇文獻報告了中心性肥胖與復發(fā)性VTE的關系，結果顯示中心性肥胖與復發(fā)性VTE無顯著關聯(lián)(OR=1.26，95%CI0.86～1.86，P=0.238)，各研究間不存在統(tǒng)計學異質性(I2=0.0%，P=0.439)，采用固定效應模型進行分析(圖4)。

圖2 超重與復發(fā)性VTE風險的森林圖

圖3 一般性肥胖與復發(fā)性VTE風險的森林圖

圖4 中心性肥胖與復發(fā)性VTE風險的森林圖

2.4 亞組分析

根據(jù)納入研究基本特征，對一般性肥胖與復發(fā)性VTE的關系進行了亞組分析。結果顯示，一般性肥胖與復發(fā)性VTE風險在不同年齡、研究人群、樣本量和研究設計亞組分析中均呈顯著正相關。其中，對9篇前瞻性研究結果匯總分析發(fā)現(xiàn)，一般性肥胖個體VTE復發(fā)風險增加了44%(OR=1.44，95%CI1.02～2.04，P<0.001)。此外，在高質量研究與混雜因素調整亞組，一般性肥胖與復發(fā)性VTE具有顯著關聯(lián)。相比之下，低質量研究與非混雜因素調整亞組，一般性肥胖與復發(fā)性VTE風險無顯著關聯(lián)。亞組分析結果見表2。

表2 亞組分析結果

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚

本研究采用敏感性分析評估納入文章對總體結果的影響。通過采用逐篇文章依次剔除，并重新計算總體關聯(lián)結果，未發(fā)現(xiàn)單項研究對總體結果造成顯著影響，結果穩(wěn)定可信。此外，通過觀察漏斗圖散點分布的對稱性以及Begg檢驗結果顯示，均未觀察到顯著發(fā)表偏倚(超重：P=0.818；一般性肥胖：P=0.610；中心性肥胖：P=0.903)。發(fā)表偏倚漏斗圖見圖5。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖注：A，超重；B，一般性肥胖；C，中心性肥胖。

3 討論

VTE是繼缺血性心臟病和腦卒中后的第三大心血管疾病，先前由于其發(fā)病隱匿，且具有高致殘率及病死率，進而引起了醫(yī)學上廣泛關注。現(xiàn)階段，由于臨床診療措施的改進，VTE篩查率顯著提高，但基于VTE本身的病理特點，其疾病復發(fā)率仍較高[22]。有效識別與預防暫時性(手術、藥物等)和持續(xù)性(患者個體差異、慢性共病、生活方式等)風險因素對減少VTE復發(fā)，改善疾病預后具有至關重要的作用。

本研究meta分析結果顯示，一般性肥胖與復發(fā)性VTE呈顯著正相關。通過對9篇前瞻性研究進行匯總，結果表明，與正常體重VTE患者相比，一般性肥胖患者VTE復發(fā)的風險增加44%。與本研究結果一致，先前流行病學研究表明，肥胖個體(BMI≥30 kg/m2)首次發(fā)生VTE的風險增加2～3倍[23]。目前，肥胖與靜脈血栓形成相關的機制尚不完全清楚。肥胖者血液黏稠度增大，容易引起血凝塊形成，導致靜脈瘀滯，發(fā)展為血栓前期[8]。肥胖與凝血系統(tǒng)纖維蛋白溶解活性受損和血漿凝血因子濃度升高顯著相關[24]。此外，脂肪組織可能通過直接產(chǎn)生纖溶酶原激活物抑制劑-1等促凝蛋白而增強血液凝固作用，也可以通過影響肝臟合成凝血因子而導致體內高凝狀態(tài)[9，20]。國外一項大型回顧性研究[21]表明，高血壓、糖尿病以及高脂血癥等代謝綜合征組分均與復發(fā)性VTE顯著相關，而肥胖已被大量研究證實為上述疾病的危險因素。基于此，對于已經(jīng)患有VTE的肥胖個體，建議通過減輕體重、調整抗凝藥物治療方案，以預防VTE的復發(fā)。此外，本研究未發(fā)現(xiàn)超重與復發(fā)性VTE呈顯著正相關，主要原因在于超重是介于正常和肥胖間的身體狀態(tài)。肥胖相較超重而言，其體內的脂肪含量以及體重指數(shù)相對較高，易對人體健康產(chǎn)生更大的危害。

本研究共納入14篇文獻，且大多為高質量研究，敏感性分析穩(wěn)定，結果較為可靠。亞組分析結果顯示，在具有高質量、大樣本以及有混雜因素調整的亞組，一般性肥胖與復發(fā)性VTE均呈顯著正相關，進一步證實結果的可靠性。此外，亞組分析結果表明，一般性肥胖與復發(fā)性VTE關聯(lián)呈現(xiàn)出性別特異性，在女性患者中關聯(lián)有統(tǒng)計學意義。本發(fā)現(xiàn)與先前幾項前瞻性研究結果一致[18-19]。最近的一項研究[25]表明，身體脂肪量與女性體內凝血酶生成水平較高有關，而與男性無關。由于目前研究數(shù)量的限制，且性別特異性機制尚不明確，因此本項結果的解釋尚存在局限性。

此外，本研究還存在一定不足：(1)由于研究數(shù)量的限制，針對中心性肥胖與復發(fā)性VTE關系的meta分析僅納入3篇文獻，結果未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學意義，未來尚需要更多相關研究進一步探討。(2)一般性肥胖與復發(fā)性VTE關聯(lián)匯總結果異質性顯著。盡管對年齡、性別、研究人群、樣本量、質量評分、研究設計以及混雜因素調整進行了全面的亞組分析，但各亞組中異質性均顯著，因此研究未發(fā)現(xiàn)異質性來源，所以，該項結果采用了隨機效應模型進行分析。(3)本研究所納入關于探討超重、一般性和中心性肥胖對VTE復發(fā)影響的文獻均集中于國外，而先前國內文獻多側重于初發(fā)VTE的研究。鑒于研究對象種族以及適用環(huán)境的差異，在國內開展前瞻性、大樣本以及高質量的相關研究，對于構建適合中國人群的VTE復發(fā)風險評估體系具有重要意義。

4 小結

綜上所述，本研究顯示，一般性肥胖與復發(fā)性VTE呈顯著正相關，通過對前瞻性研究進行匯總分析，一般性肥胖患者VTE復發(fā)的風險增加了44%。因此，對于患有VTE的肥胖個體，建議通過減輕體重，有針對性地調整抗凝藥物治療方案，從而預防VTE的復發(fā)。此外，由于肥胖對VTE復發(fā)影響的文獻主要集中于國外，未來尚需要大樣本以及高質量的前瞻性研究，以進一步構建適合中國人群的VTE復發(fā)風險評估體系。