李俏飛，聞新麗，王洋洋，馬芳

UC是炎癥性腸病常見類型，是一種慢性的、復發(fā)性的非特異性腸道疾病[1]，其病變多累及直腸和遠端結(jié)腸，可向近端擴展以至遍及整個結(jié)腸，臨床主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重、體重下降等。近年來，UC的發(fā)病率呈明顯升高趨勢，但我國對其具體發(fā)病特點和規(guī)律還不明確，加之臨床表現(xiàn)復雜、并發(fā)癥多、病程遷延反復，已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為現(xiàn)代難治疾病之一[2]。

氨基水楊酸類藥物是治療輕、中度UC的首選藥物，主要有美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪等。奧沙拉嗪是一種新型藥物，近年來許多臨床實驗肯定了奧沙拉嗪治療輕、中度UC的效果[3-5]，但其與傳統(tǒng)藥物柳氮磺吡啶之間的療效性和安全性充滿爭議。近10年有1篇關(guān)于這兩種藥物對比治療UC的Meta分析，但研究結(jié)論與后來許多相似研究的結(jié)論并不一致。2011年濮永杰等[6]的系統(tǒng)研究納入12篇RCTs，結(jié)果表明奧沙拉嗪在療效和安全性方面并不優(yōu)于柳氮磺吡啶；2014年宋冬梅[7]將柳氮磺吡啶、美沙拉嗪及奧沙拉嗪三種氨基水楊酸制劑進行比較，結(jié)果表明與美沙拉嗪、奧沙拉嗪相比，柳氮磺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎有效性更高，但不良反應發(fā)生率稍高。因此，為了系統(tǒng)驗證奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床療效及安全性，采用系統(tǒng)評價的方法進行綜合分析，以期為臨床治療本病選擇藥物提供依據(jù)。

1 研究方法

1.1 檢索策略

檢索文獻的數(shù)據(jù)庫包括Web of Science、PubMed、CNKI、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，并手工檢索《中國循證醫(yī)學雜志》，檢索時間截止至2022年1月。中文檢索詞包括：奧沙拉嗪、奧柳氮、柳氮磺吡啶、柳氮磺胺吡啶、潰瘍性結(jié)腸炎、潰結(jié)；英文檢索詞包括“ulcerous colonitis”、“olsalazine”、“sulphasalazine”、“non-specific ulcerative colitis”、“azodisalicylate”。檢索采用主題詞加自由詞的方式檢索，以CNKI為例，檢索式如下圖。

圖1 CNKI文獻檢索式

1.2 納入標準

1.2.1 納入文獻 各個數(shù)據(jù)庫自建庫以來關(guān)于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶對比治療UC的RCT文獻，無論是否采用盲法或分配隱藏，檢索文獻的語言類型限制為中文及英文。

1.2.2 納入研究對象 經(jīng)電子結(jié)腸鏡加病理檢查診斷為輕、中度UC的患者，診斷標準參照中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病協(xié)作組發(fā)布的《中國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見》[8]等國內(nèi)認可的UC臨床診斷標準，不限患者性別、年齡、國籍等。

1.2.3 干預措施 觀察組口服奧沙拉嗪膠囊治療，對照組口服柳氮磺吡啶治療。

1.2.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為臨床總有效率；次要結(jié)局指標包括①兩組患者主要癥狀(大便次數(shù)、大便性狀、體重)改變情況；②腸鏡下腸黏膜療效。具體評價標準：痊愈：病變部位消失或基本消失，無新的病變；顯效：病變部位縮小，黏膜及潰瘍項有顯著減輕甚則病變部位消失；有效：病變部分或完全減輕，黏膜及潰瘍輕度減輕；無效：無一項緩解或黏膜及潰瘍無緩解；③白細胞介素6(IL-6)水平；④不良反應發(fā)生率。

1.3 排除標準

①患者兼有IBS、CD等其他炎癥性腸病；②研究方法非RCT試驗，如動物實驗、細胞實驗、個人醫(yī)案、綜述等；③結(jié)局指標單一，未提供完整原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)存在嚴重質(zhì)量；④重復發(fā)表的文獻。

1.4 文獻提取及質(zhì)量評價

文獻提取的主要內(nèi)容包括題名、第一作者、發(fā)表年份、研究對象特征、治療方法、研究結(jié)果和結(jié)論。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的工具對納入的文獻進行偏倚風險評估，由兩名研究者獨立完成文獻提取和質(zhì)量評價并進行交叉核對，如意見不一致時，由第三位資深者討論解決。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量使用比值比(OR)，計量資料使用均數(shù)差(MD)作為治療效應，兩者均計算95%的可信區(qū)間(95%CI)，依據(jù)研究的異質(zhì)性檢驗結(jié)果來決定使用固定效應模型或隨機效應模型，如果P>0.05，I2<50%，提示無明顯異質(zhì)性，選用固定效應模型分析，否則選用隨機效應模型，并進行敏感性分析或Meta回歸分析，無法進行數(shù)據(jù)合并時放棄Meta分析，采用描述性分析，使用“倒漏斗圖”進行發(fā)表性偏倚的檢測，P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

按照上述檢索策略查找文獻，共檢索到相關(guān)文獻438篇，CNKI 82篇，VIP94篇，萬方78篇，CBM 72篇，Embase 36篇，Pubmed 76篇，手工檢索《中國循證醫(yī)學雜志》0篇，在使用Endnote排除重復文獻，并閱讀題目、摘要、全文后排除407篇文獻，最終納入31篇[7，9-38]符合納入標準的隨機對照文獻，除2篇為英文文獻，剩余29篇均為中文文獻。具體文獻檢索流程見圖2。

圖2 文獻檢索流程圖

2.2 文獻一般特征

共納入2 713例患者，觀察組1 410例，對照組1 303例，所納入文獻觀察組均口服奧沙拉嗪膠囊，對照組均口服柳氮磺吡啶。31篇文獻中中有30項研究[7，9-37]以臨床總有效率作為評價指標，27項研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報道了不良反應，主要不良反應有腹張、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、頭痛、皮膚過敏、白細胞減少等，3項研究[24，37-38]報道了治療后復發(fā)率，2項研究[18，23]報道了炎癥因子治療前后IL-6水平，2項研究[13，16]報道了主要癥狀改變情況，2項研究[27，34]報道了腸鏡下腸黏膜療效，1項研究[36]報道了內(nèi)鏡下黏膜病變范圍。納入文獻特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

2.3 納入文獻質(zhì)量學評價

采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的工具對納入的研究進行偏倚風險評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納入31項的研究均提到了隨機分組[7，9-38]，其中只有2項研究[16,20]采用隨機數(shù)字表法，1項研究[37]采用計算機法，2項研究[36-37]使用雙盲對照試驗，其余研究均未說明具體隨機方法，1項[16]報道退出、失訪病例，無依從性、意向性分析報道，所有研究均未提及分配隱藏、控制實施偏倚和測量偏倚的方法，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)基本完整，不存在選擇性報道，所有研究均進行了組間基線比較且基線相似度良好，未發(fā)現(xiàn)其他偏倚可能。納入研究的質(zhì)量評價見圖3。

圖3 納入文獻質(zhì)量評價圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率 納入研究中有30項[7，9-37]研究使用總有效率作為療效指標，各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P=0.01，I2=42%)，提示無明顯異質(zhì)性，故使用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示，合并效應量[OR=1.84, 95%CI(1.52，2.24),P<0.0001]，合并效應量檢驗Z=6.16，表明觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖4 兩組治療后臨床總有效率的森林圖

2.4.2 腸鏡下腸黏膜療效 2項[27，34]研究報道了腸鏡下腸黏膜療效，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P=0.04，I2=77%)，提示研究間存在異質(zhì)性，故使用隨機效應模型進行分析。結(jié)果顯示，合并效應量[OR=3.5,95%CI(0.56,21.95),P=0.18]，合并效應量檢驗Z=1.34，表明觀察組與對照組腸鏡下腸黏膜療效無統(tǒng)計學意義，見圖5。

圖5 兩組治療后腸黏膜療效的森林圖

2.4.3 炎癥因子IL-6水平 2項[18，23]研究報道了治療前后炎性因子IL-6水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P<0.0001，I2=98%)，提示研究存在異質(zhì)性，故使用隨機效應模型分析。結(jié)果顯示，合并效應量[WMD=-17.20, 95%CI(-34.70,0.03),P=0.05]，合并效應量檢驗Z=1.93，表明觀察組與對照組在降低炎癥因子方面無顯著差異性，見圖6。

圖6 兩組治療后炎癥因子IL-6水平的森林圖

2.4.4 主要癥狀改善情況 2項[13,16]研究報道了治療后UC主要癥狀，包括大便次數(shù)、大便性狀、平均體重，使用二分類變量對大便次數(shù)改善情況和大便成形情況進行Meta分析，結(jié)果顯示各組間具有同質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，故使用固定效應模型分析，結(jié)果顯示，合并效應量[OR=6.050, 95%CI(2.26,16.15),P=0.0003]，合并效應量檢驗Z=7.88；使用連續(xù)型變量對平均增長體重分析后[WMD=0.11, 95%CI(0.08,0.14),P<0.0001]，聯(lián)合以上兩類結(jié)果，表明觀察組患者改善主要癥狀明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖7。

圖7 兩組治療UC后主要癥狀(大便次數(shù)、大便性狀、平均增長體重)的森林圖

2.4.5 安全性分析 納入的27項研究[7，9-12，14-27，29-36,38]報道了不良反應情況，郭紅節(jié)[16]研究未出現(xiàn)具體不良反應，故對26項[7，9-12，14-15，17-27，29-36,38]文獻進行Meta分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P=0.92，I2=0%)，提示不存在異質(zhì)性，使用固定效應模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，合并效應量[OR=0.28, 95%CI(-0.21,0.37),P<0.00001]，合并效應量檢驗Z=8.96，表明觀察組的安全性明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，見圖8。

圖8 兩組治療后不良反應的森林圖

2.4.6 敏感性分析及漏斗圖分析 基于奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶治療UC的臨床總有效率，依次剔除每個研究后重新進行Meta分析，得出結(jié)果與未排除前比較無明顯差異，得到的OR都較為穩(wěn)定，說明研究結(jié)果穩(wěn)定性好，結(jié)果可靠。將納入的31項研究中臨床總有效率進行漏斗圖分析，結(jié)果提示各研究分布基本對稱，基本在區(qū)間范圍之內(nèi)，說明不存在明顯的發(fā)表偏倚，見圖9。

圖9 兩組治療后總有效率的漏斗圖

3 討論

本研究對納入31篇RCT文獻進行Meta分析，結(jié)果認為：①奧沙拉嗪在提高臨床總有效率方面較柳氮磺吡啶更好，提示奧沙拉嗪在治療UC時與傳統(tǒng)藥物柳氮磺吡啶比較有一定優(yōu)勢；②在改善UC患者主要臨床癥狀方面，奧沙拉嗪更能顯著改善UC患者大便次數(shù)、大便性狀、體重，但在腸黏膜療效方面差異無統(tǒng)計學意義；③在改善炎癥功能上，奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶結(jié)果相似，無明顯差異；④在安全性方面，柳氮磺吡啶的不良反應發(fā)生率高于奧沙拉嗪，提示奧沙拉嗪安全性更高，可能適合長期服用。

本系統(tǒng)評價主要存在以下局限性：①納入的研究樣本數(shù)量普遍較小[10-19,24-36]，文獻質(zhì)量普遍不高[9-36]，且有些研究的觀察組和對照組樣本量相差較大[20,26]，超出了隨機分配的范圍，可能存在測量偏倚及實施偏倚；②納入文獻多數(shù)僅提及隨機字樣，只有3項研究[16,20,37]描述了具體方法，其余28個研究均未提及具體隨機方法。有2項研究[36-37]使用雙盲對照試驗。1項[16]報道了病例的脫落情況，未進行意向性分析，可能帶來選擇性偏倚和隨訪偏倚。按照Cochrane推薦的評價工具的建議，只有2個RCT[36-37]產(chǎn)生偏倚的可能性較低，其余29個RCT質(zhì)量普遍較低，產(chǎn)生偏倚的可能性相對較高。③納入的研究多數(shù)為的中文文獻，只有2篇在國外進行，可能存在發(fā)表偏倚。④納入的研究無一例進行治療后的隨訪，且對治療后復發(fā)率的研究也較少，只有3項研究[24，37-38]報道了復發(fā)率，因此無法判斷奧沙拉嗪與柳氮磺吡啶在降低復發(fā)率、改善生活質(zhì)量方面是否存在差異。⑤納入研究基本都報道了使用兩種藥物發(fā)生的不良反應，有4篇文獻[7,9,12,14]出現(xiàn)嚴重不良反應，但只有8篇文獻[7,9，19-24]報道了出現(xiàn)不良反應后采取的具體措施，且考慮到納入的研究療程較短，故緩解期的安全性不明確。

本研究通過系統(tǒng)評價的方法驗證了奧沙拉嗪治療UC的療效性和安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶，但需要關(guān)注的是納入的RCTs雖然都是奧沙拉嗪對比柳氮磺吡啶的文獻，但各個研究間的樣本數(shù)量、治療療程、藥物的給藥劑量等都存在差異，多數(shù)研究未做隨訪及復發(fā)率研究，對于患者可能出現(xiàn)的嚴重不良反應未闡述具體處理方法，亦未進行跟蹤和報道，所以可能對最終結(jié)果造成偏倚。作為目前最常用的治療UC的藥物，氨基水楊酸類藥物主要作用于腸道黏膜，抑制促炎癥因子前列腺素和炎癥介質(zhì)白三烯的合成，從而發(fā)揮抗炎效果[39-40]。既往曾有研究對常見的三種藥物美沙拉嗪、奧沙拉嗪和柳氮磺吡啶的療效和安全進行了比較[6，41]，多數(shù)研究表明美沙拉嗪治療UC的療效和安全性均優(yōu)于柳氮磺吡啶，但柳氮磺吡啶和奧沙拉嗪之間的療效一直存在爭議[6-7]。需要慎重本次研究的結(jié)論。

本次研究發(fā)現(xiàn)口服奧沙拉嗪對比口服柳氮磺吡啶對UC患者具有更好的臨床療效和安全性，但由于納入研究在文獻質(zhì)量方法上還存在一些不足之處，可能影響到最終結(jié)果的真實性，因此奧沙拉嗪治療UC是否優(yōu)于柳氮磺吡啶需要在以后的研究中使用研究方案更嚴格的、多中心的、雙盲的、長期隨訪的高質(zhì)量研究試驗來進一步驗證。