劉莎 韋燕 原浩

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,通常診斷較晚,治療效果以及預(yù)后不佳,占全球惡性腫瘤相關(guān)死亡原因第三位。黃疸是HCC 晚期并發(fā)癥之一,常見(jiàn)原因有肝硬化或腫瘤細(xì)胞侵犯造成正常肝細(xì)胞的壞死、水腫等引起的肝細(xì)胞性黃疸；肝臟腫瘤侵及肝門(mén)區(qū),或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)壓迫膽管和膽管癌栓引起［1］。該類(lèi)型患者大部分失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì),治療上以姑息治療為主,目前常用解除梗阻方法有介入治療、手術(shù)切開(kāi)引流以及放療［2,3］。但是部分患者常常不能耐受或不愿接受介入治療及手術(shù)切開(kāi)引流的治療方法,而單純放療效果有限。甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的高度選擇性小分子靶向酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。多項(xiàng)研究表明甲磺酸阿帕替尼在晚期HCC 治療中療效良好［4-6］。本研究回顧性分析采用調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)聯(lián)合小劑量甲磺酸阿帕替尼治療20 例HCC 合并梗阻性黃疸患者的近期療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月～2022 年1 月本院20 例有完整臨床以及隨訪資料的HCC 合并梗阻性黃疸患者作為研究對(duì)象。所有患者根據(jù)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)結(jié)合臨床診斷明確。初診患者經(jīng)外科會(huì)診無(wú)根治性手術(shù)指征,不適宜或不愿行介入治療的梗阻患者。其中男19 例,女1 例；平均年齡(53.00±7.30)歲；18 例有乙肝病史；PS 評(píng)分1 分4 例,2 分11 例,3 分5 例；16 例患者有3 個(gè)及以上肝臟腫瘤；腫瘤直接侵犯,或肝門(mén)區(qū)壓迫15 例,膽管癌栓2 例,壓迫并膽管癌栓3 例；所有患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶在正?；蜉p度升高(≤2 倍正常高值)。見(jiàn)表1。

表1 20 例患者的一般資料［n(%),］

表1 20 例患者的一般資料［n(%),］

1.2 治療方法 入院時(shí)伴有肝功能輕度受損患者,放療的同時(shí)給予還原性谷胱甘肽和/或異甘草酸鎂等藥物降酶治療。所有患者均接受調(diào)強(qiáng)適型放療(intensitymodulated radiation therapy,IMRT),采用真空墊進(jìn)行體位固定,CT 模擬定位,掃描范圍為肝臟上緣上2 cm,下界為腎臟下緣。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)：結(jié)合CT 增強(qiáng)掃描、MRI、ERCP 檢查綜合評(píng)估,必須包括肝門(mén)區(qū)腫瘤、淋巴結(jié)以及膽管癌栓病灶；如肝臟腫瘤靠近肝門(mén)區(qū),經(jīng)評(píng)估剩余肝組織能代償,則包括該部分的肝腫瘤,否則GTV 只包括肝門(mén)區(qū)域。給予總量46～50 Gy/23～25 F,常規(guī)分割(2 Gy/次,5 次/周)。同期使用甲磺酸阿帕替尼250 mg,1次/d,28 d為1個(gè)周期,一直服用至腫瘤進(jìn)展或不可耐受。放療開(kāi)始前及放療結(jié)束時(shí),完善肝功能、膽紅素、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等資料,并行CT、MRI 評(píng)估腫瘤情況。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察患者的近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療療效果評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1 版(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST1.1),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)；客觀緩解率(objective response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。按世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)抗癌藥物毒副反應(yīng)的0～4 級(jí)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 20 例患者均按計(jì)劃完成放療聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼靶向治療。放療結(jié)束后評(píng)估腫瘤情況,結(jié)果顯示肝臟病灶CR 1 例(5.00%),PR 6 例(30.00%),SD 6 例(30.00%),PD 7 例(35.00%),ORR為35.00%,DCR 為65.00%。治療后,患者總膽紅素、直接膽紅素均較治療前明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。中位PFS 為4.5 個(gè)月［95%CI=(4.28,4.72)］。見(jiàn)圖1。

表2 20 例患者治療前后總膽紅素、直接膽紅素水平比較(,μmol/L)

表2 20 例患者治療前后總膽紅素、直接膽紅素水平比較(,μmol/L)

注：與治療前比較,aP＜0.05

2.2 不良反應(yīng) 治療期間出現(xiàn)最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓(65.00%)、惡心嘔吐(55.00%)、紅細(xì)胞減少(50.00%)、血小板減少(35.00%)、中性粒細(xì)胞減少(30.00%)、蛋白尿(30.00%)、手足綜合征(25.00%)及乏力(25.00%)。3 級(jí)不良反應(yīng)主要為高血壓,未出現(xiàn)4 級(jí)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)經(jīng)治療均可控制。見(jiàn)表3。

表3 20 例患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況［n(%)］

3 討論

HCC 在我國(guó)是常見(jiàn)的惡性腫瘤,梗阻性黃疸的出現(xiàn)提示預(yù)后不良,常見(jiàn)原因有肝細(xì)胞廣泛壞死引起的以間接膽紅素升高為主的肝細(xì)胞性黃疸,以及肝臟腫瘤侵及肝門(mén)區(qū),或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)壓迫膽管和膽管癌栓引起的以直接膽紅素升高為主的梗阻性黃疸［7］。該類(lèi)型患者預(yù)后被認(rèn)為比門(mén)靜脈癌栓差,可導(dǎo)致膽管炎、膽道出血等嚴(yán)重癥狀,并可導(dǎo)致肝衰竭,大部分失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì),以姑息治療為主,常用解除梗阻方法有介入治療、手術(shù)切開(kāi)引流、放療［8-10］。索拉非尼是晚期HCC 的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方法。Liang 第［11］的一項(xiàng)研究使用多模態(tài)分子成像技術(shù),包括生物發(fā)光成像(BLI)、生物發(fā)光斷層掃描(BLT)、熒光分子成像(FMI)、計(jì)算機(jī)斷層血管造影(CTA),在體外和體內(nèi)系統(tǒng)地研究和比較了阿帕替尼和索拉非尼在肝癌中的抗腫瘤和抗血管生成作用,并對(duì)兩種藥物的安全性和副作用進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),阿帕替尼在肝細(xì)胞癌中具有與索拉非尼相似的抗腫瘤和抗血管生成作用,且毒性較小。這些發(fā)現(xiàn)可能為阿帕替尼治療HCC 患者提供臨床證據(jù)。2020 年的ASCO 會(huì)議,公布了阿帕替尼二線治療晚期肝細(xì)胞癌患者的隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究［12］,并于2021 年5 月在Lancet Gastroenterol Hepatol 發(fā)表,這項(xiàng)研究將經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的一線治療失敗后的HCC 患者,按2∶1 比例隨機(jī)入組,共納入393 例患者(阿帕替尼組261 例,用藥劑量750 mg,q.d.；安慰劑組132 例)。阿帕替尼組和安慰劑組中位PFS 分別為4.5 個(gè)月和1.9 個(gè)月；中位總生存期(OS)分別為8.7 個(gè)月和6.8 個(gè)月。與安慰劑相比,阿帕替尼顯著延長(zhǎng)中位OS 及PFS。臨床上,對(duì)于晚期不可手術(shù)的HCC,多采用聯(lián)合治療,對(duì)于接受阿帕替尼聯(lián)合TACE治療的患者,有學(xué)者推薦口服劑量為500 mg,然而,部分患者,特別是老年患者以及肝功能欠佳患者,可能不能耐受這種劑量,有的患者不能連續(xù)服藥,有的甚至不得不提前終止治療。目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)小劑量阿帕替尼在聯(lián)合治療惡性腫瘤方面在保證療效的前提下,有更好的耐受性［13,14］。Xu 等［15］的研究顯示,阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療晚期HCC 患者,推薦阿帕替尼用量為250 mg,不良反應(yīng)主要為可控的轉(zhuǎn)氨酶升高和高血壓。本研究回顧性收集的患者一般狀況欠佳,PS評(píng)分主要以2～3 分為主,同時(shí)伴有高膽紅素血癥,因此經(jīng)過(guò)綜合考慮,在聯(lián)合放療的過(guò)程中,采取阿帕替尼250 mg 的小劑量,在局部放射放療解除梗阻的情況下,保證全身治療,同時(shí)盡可能降低嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),獲得了比較理想的效果。結(jié)果顯示ORR 為35.00%,DCR 為65.00%,中位PFS 為4.5 個(gè)月,該結(jié)果與相關(guān)研究相仿(ORR 為32.6%,DCR 為80.65%)［5,6］。血清總膽紅素和直接膽紅素水平是黃疸程度的最直接體現(xiàn),能夠一定程度反映膽道梗阻的情況,誤差較小且易于測(cè)量,不會(huì)對(duì)患者造成額外的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),因此將其作為評(píng)估梗阻緩解的指標(biāo)進(jìn)行定量分析。結(jié)果顯示,治療后,患者總膽紅素、直接膽紅素均較治療前明顯下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示聯(lián)合治療有助于緩解梗阻,顯著降低血清膽紅素。

調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合小劑量阿帕替尼治療的安全性及耐受性良好,出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是惡心嘔吐。惡心嘔吐癥狀考慮主要與十二指腸受到射線累及照射有關(guān)。血液系統(tǒng)的毒性,除藥物毒性及放療不良反應(yīng)外,可能與患者營(yíng)養(yǎng)不良以及脾功能亢進(jìn)有關(guān)。治療過(guò)程中高血壓發(fā)生率為65.00%,而達(dá)到3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為20.00%,這與甲磺酸阿帕替尼藥物不良反應(yīng)有關(guān),這些患者經(jīng)過(guò)降壓治療均可控制。但由于樣本量較少,相對(duì)較高的高血壓發(fā)生率是否與聯(lián)合放療相關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。

另外,本研究中GTV 結(jié)合CT 增強(qiáng)掃描、MRI,ERCP 檢查綜合評(píng)估。放療范圍包括肝門(mén)區(qū)腫瘤、淋巴結(jié)以及膽管癌栓病灶；如肝臟腫瘤靠近肝門(mén)區(qū),若經(jīng)評(píng)估考慮剩余肝組織能代償,則包括該部分的肝腫瘤,否則GTV 只包括肝門(mén)區(qū)域,以保障患者肝臟照射在可耐受范圍之內(nèi)。為了盡量避免存在肝硬化基礎(chǔ)疾病的患者在治療期間發(fā)生急性肝衰竭,選擇的患者轉(zhuǎn)氨酶必須在正?；蜉p度升高(≤2 倍正常高值)水平。

本研究存在一些不足,主要為樣本量較小,且為回顧性研究,放療區(qū)域主要集中在肝門(mén)區(qū)域,對(duì)遠(yuǎn)隔的肝臟腫瘤照射不足,并且可能對(duì)二程放療造成一定的影響。由于研究為回顧性分析,患者在放療結(jié)束后行CT及MRI 進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的時(shí)間存在差異,因此在臨床療效各方面的分析有一定局限性。如能進(jìn)行前瞻性研究,增加樣本量,篩選可能獲益人群,將能為臨床提供更好的參考。

目前關(guān)于甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合治療的研究很多,包括聯(lián)合化療、放療、介入治療、免疫治療等,許多研究證實(shí)了其獲益［16］,如何根據(jù)患者的病情進(jìn)行個(gè)體化治療需要更多的研究及系統(tǒng)的總結(jié)及指導(dǎo)。本研究亦為晚期肝癌,特別是體力評(píng)分較差,梗阻性黃疸明顯但肝功能尚可患者的治療提供了一種選擇。

綜上所述,調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合小劑量甲磺酸阿帕替尼治療HCC 梗阻性黃疸患者,有助于解除膽道梗阻,降低血清膽紅素,對(duì)肝臟原發(fā)灶有較好的客觀療效,安全性良好。